AUGTYRO 40, 160 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

AUGTYRO 40 mg, gélules

AUGTYRO 160 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

AUGTYRO 40 mg, gélules

Chaque gélule contient 40 mg de repotrectinib.

AUGTYRO 160 mg, gélules

Chaque gélule contient 160 mg de repotrectinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

AUGTYRO 40 mg, gélules

Gélule de taille 0 (21,7 mm de longueur), avec corps et coiffe blancs opaques, portant l’inscription « REP 40 » à l’encre bleue sur la coiffe.

AUGTYRO 160 mg, gélules

Gélule de taille 0 (21,7 mm de longueur), avec corps et coiffe bleus opaques, portant l’inscription « REP 160 » à l’encre blanche sur la coiffe.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

AUGTYRO en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchopulmonaire « non à petites cellules » (CBNPC) ROS1-positif avancé.

AUGTYRO en monothérapie est indiqué dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de tumeurs solides avancées exprimant une fusion du gène NTRK et

• qui ont déjà reçu un inhibiteur des récepteurs de la tropomyosine kinase (tropomyosin receptor kinase, NTRK) ou
• qui n’ont jamais reçu d’inhibiteur de NTRK et pour lesquels les options thérapeutiques ne ciblant pas la NTRK n’apportent qu’un bénéfice clinique limité, ou ont été épuisées (voir rubriques 4.4 et 5.1)

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par AUGTYRO doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Test ROS1

La sélection de patients pour un traitement par repotrectinib, en fonction du statut « ROS1-positif » du CBNPC doit être évaluée à l’aide d’un diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1 et 5.1).

Test NTRK

La sélection de patients pour un traitement par repotrectinib, en fonction du statut « NTRK-positif » des tumeurs solides doit être évaluée à l’aide d’un diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1).

Posologie

Cancer bronchopulmonaire « non à petites cellules » ROS1-positif

La dose recommandée chez l’adulte est de 160 mg de repotrectinib une fois par jour pendant 14 jours, puis de 160 mg de repotrectinib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK

La dose recommandée chez l’adulte et le patient pédiatrique âgé de 12 ans et plus est de 160 mg de repotrectinib une fois par jour pendant 14 jours, puis de 160 mg de repotrectinib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Oubli de dose

En cas d’oubli de dose ou si un patient vomit à tout moment après la prise d’une dose, les doses suivantes doivent être prises de la manière prescrite. Il est proscrit de prendre deux doses en même temps.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Les réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables sont indiquées dans le Tableau 1 :

Tableau 1 : Réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables

Les modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables spécifiques sont indiquées dans le Tableau 2 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables spécifiques

* Grades établis selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables version 4.0.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. AUGTYRO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois la LSN ou ASAT > LSN). AUGTYRO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN), et AUGTYRO ne doit donc pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée/sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AUGTYRO chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans atteints d’un CBNPC ROS1-positif n’ont pas été établies.

La sécurité et l’efficacité d’AUGTYRO chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de tumeurs solides NTRK-positives n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

AUGTYRO se prend par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières aux mêmes moments chaque jour. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées, et leur contenu ne doit pas être dissous.

AUGTYRO peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2), mais ne doit pas être pris avec du pamplemousse (jus ou fruit) ou des oranges amères (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité dans différents types de tumeurs

Le bénéfice d’AUGTYRO a été établi dans le cadre d’études à bras unique portant sur des patients adultes (N = 88) dont les tumeurs présentaient des fusions du gène NTRK. Dans un nombre restreint de types de tumeurs, les effets favorables d’AUGTYRO ont été démontrés d’après le taux de réponse globale et la durée de la réponse. L’effet peut s’avérer quantitativement différent en fonction du type de tumeur et des altérations génomiques concomitantes (voir rubrique 5.1).

Système nerveux central (SNC)

Un large spectre d’effets indésirables touchant le SNC a été signalé chez des patients recevant AUGTYRO, dont des sensations vertigineuses, une ataxie et des troubles cognitifs (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces risques associés à AUGTYRO, car ils sont susceptibles d’altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s’ils présentent des effets indésirables touchant le SNC (voir rubrique 4.7). Le traitement par AUGTYRO doit être suspendu, puis repris à la même dose ou à une dose réduite en cas d’amélioration, ou être arrêté définitivement selon la sévérité (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire

Il doit être recommandé aux patients de signaler les symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire, pouvant inclure un essoufflement, une toux, une respiration sifflante, une douleur ou une oppression thoracique et une hémoptysie. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout symptôme révélateur d’une PID/pneumopathie inflammatoire. Le traitement par AUGTYRO doit être interrompu en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire et être arrêté définitivement si une PID/pneumopathie inflammatoire est confirmée (voir rubrique 4.2).

Fractures osseuses

Des fractures osseuses ont été signalées chez des adultes et des patients pédiatriques traités par AUGTYRO dans le cadre d’études cliniques. Chez les adultes et les patients pédiatriques, certaines fractures sont survenues dans le cadre de chutes ou d’un autre traumatisme au niveau de la zone concernée. Des anomalies radiologiques pouvant indiquer une atteinte tumorale ont été signalées chez certains patients. Chez les adultes comme chez les patients pédiatriques, la plupart des fractures concernaient les membres inférieurs (p. ex. le péroné, le tibia ou le pied). Il convient d’évaluer sans délai les signes ou symptômes de fractures (p. ex. douleurs, altération de la mobilité, déformation) chez les patients.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité d’origine médicamenteuse a été signalée chez les patients sous AUGTYRO (voir rubrique 4.8). Les tests de la fonction hépatique, parmi lesquels les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine, doivent être surveillés si cliniquement indiqué.

Insuffisance hépatique

AUGTYRO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. AUGTYRO ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère en raison du risque potentiel de surexposition et du risque accru d’événements indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Contraception chez la femme et chez l’homme

AUGTYRO peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.3).

Avant de débuter un traitement par AUGTYRO, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse sous supervision médicale. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception au cours du traitement par AUGTYRO et pendant les 2 mois qui suivent l’administration de la dernière dose.

AUGTYRO peut réduire l’efficacité d’une contraception hormonale à action systémique, y compris celle des contraceptifs oraux (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs au cours du traitement par AUGTYRO et pendant les 4 mois qui suivent l’administration de la dernière dose (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Population pédiatrique

Les données de sécurité à long terme ne sont pas disponibles pour l’utilisation d’AUGTYRO chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus.

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante d’AUGTYRO et d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ou de la P-gp entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de repotrectinib (voir rubrique 4.5), ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables. Il convient d’éviter l’administration concomitante d’AUGTYRO et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou de la P-gp.

Au cours du traitement par AUGTYRO, la consommation de pamplemousse ou de produits contenant ce fruit doit être évitée.

Il convient d’éviter l’administration concomitante d’AUGTYRO et d’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A ou de la P-gp, car elle entraîne une diminution des concentrations de repotrectinib (voir rubrique 4.5), ce qui peut réduire l’efficacité d’AUGTYRO.

Excipients

AUGTYRO contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

D’après des données in vitro, le repotrectinib est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp.

Effets d’autres produits sur le repotrectinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A4 et des inhibiteurs de la P-gp sur le repotrectinib L’administration concomitante de doses orales multiples d’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp) et d’une dose unique de 80 mg de repotrectinib a entraîné une augmentation de l’ASC_0-inf du repotrectinib de 5,9 fois et une augmentation de la C_max de 1,7 fois. L’administration concomitante d’AUGTYRO avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-gp (incluant, mais sans s’y limiter, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, pamplemousse ou oranges amères) entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de repotrectinib et doit de ce fait être évitée (voir rubrique 4.4).

Effet des inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp sur le repotrectinib

L’administration concomitante de multiples doses orales de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp) et d’une dose unique de 160 mg de repotrectinib a entraîné une réduction de 92 % de l’ASC_0-inf et de 79 % de la C_max. L’administration concomitante d’AUGTYRO et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-gp (incluant, mais sans s’y limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir) donne lieu à une diminution des concentrations plasmatiques de repotrectinib et doit de ce fait être évitée (voir rubrique 4.4).

Effets du repotrectinib sur d’autres produits

Effet du repotrectinib sur les substrats du CYP3A4

Le repotrectinib est un inducteur modéré du CYP3A4. L’administration concomitante de 160 mg de repotrectinib une fois par jour pendant 14 jours suivie d’une administration deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une réduction de 69 % de l’ASC_0-inf et une réduction de 48 % de la C_max d’une dose unique de midazolam (un substrat du CYP3A4) administrée par voie orale. Il convient de faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante de substrats du CYP3A4 (incluant, mais sans s’y limiter, cisapride, ciclosporine, fentanyl, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, évérolimus, lovastatine et simvastatine) et de repotrectinib, en raison du risque d’échec thérapeutique.

Effet du repotrectinib sur les substrats du CYP2B6

Des études in vitro indiquent que le repotrectinib est un inducteur du CYP2B6. L’administration concomitante d’AUGTYRO et de substrats sensibles du CYP2B6 (incluant, mais sans s’y limiter, bupropion, éfavirenz) peut diminuer leur exposition.

Effet du repotrectinib sur les substrats des enzymes régulées par PXR

Des études in vitro indiquent que le repotrectinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur PXR (pregnane X receptor), notamment CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et UGT. Des données in vitro indiquent également que le repotrectinib inhibe le CYP2C8, le CYP2C9 et l’UGT1A1. L’effet net in vivo d’induction et d’inhibition, ou sa pertinence clinique, n’est pas connu. L’administration concomitante d’AUGTYRO et de substrats du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 (incluant, mais sans s’y limiter, répaglinide, warfarine, tolbutamide ou oméprazole) peut modifier leur exposition.

Effet du repotrectinib sur d’autres substrats de transporteurs

Des données in vitro indiquent que le repotrectinib inhibe la P-gp, la BCRP (breast cancer resistant protein), l’OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide), les MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein) et MATE2-K. L’administration concomitante d’AUGTYRO et de substrats sensibles de la P-gp (incluant, mais sans s’y limiter, dabigatran étexilate, digoxine, édoxaban ou fexofénadine), de la BCRP (incluant, mais sans s’y limiter, méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), d’OATP1B1 (incluant, mais sans s’y limiter, valsartan, statines) ou MATE1 ou MATE2-K (incluant, mais sans s’y limiter, metformine) peut augmenter leur exposition. La pertinence clinique de ce phénomène n’est pas connue.

Contraceptifs oraux

Le repotrectinib est un inducteur modéré du CYP3A4, susceptible de réduire l’exposition à la progestérone ou aux œstrogènes, ce qui pourrait diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique, y compris des contraceptifs oraux. De ce fait, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique de recourir à une méthode barrière (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et chez la femme

Avant de débuter un traitement par AUGTYRO, les patientes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse sous supervision médicale.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception au cours du traitement par AUGTYRO et pendant au moins les 2 mois qui suivent l’administration de la dernière dose. AUGTYRO peut réduire l’efficacité d’une contraception hormonale à action systémique, y compris celle des contraceptifs oraux. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer utilisant une contraception hormonale d’avoir recours à une méthode de contraception barrière supplémentaire (voir rubrique 4.5).

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs au cours du traitement et pendant les 4 mois qui suivent l’administration de la dernière dose d’AUGTYRO.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’AUGTYRO chez la femme enceinte. D’après des études effectuées chez l’animal et compte tenu de son mécanisme d’action, le repotrectinib pourrait nuire au fœtus en cas d’administration chez la femme enceinte. AUGTYRO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec AUGTYRO. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le repotrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec AUGTYRO et pendant les 10 jours qui suivent l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été effectuée avec le repotrectinib (voir rubrique 5.3). L’effet du repotrectinib sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AUGTYRO a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque potentiel d’effets sur le SNC et de troubles visuels associés à AUGTYRO, car ceux-ci peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s’ils présentent des effets indésirables touchant le SNC ou des troubles visuels (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les adultes étaient les sensations vertigineuses (65 %), la dysgueusie (57 %), la constipation (39 %), la paresthésie (39 %), l’anémie (38 %) et la dyspnée (31 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la pneumonie (6,2 %), la dyspnée (3,5 %), l’épanchement pleural (3,0 %), la fièvre (1,2 %), la faiblesse musculaire (1,1 %), l’anémie (1,1 %) et la pneumopathie inflammatoire (1,1 %). Des effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus chez 43 % des patients, les plus souvent signalés étant : anémie (8,8 %), dyspnée (6,7 %), pneumonie (5,7 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (3,4 %), poids augmenté (3,2 %), aspartate aminotransférase augmentée (2,7 %), épanchement pleural (2,3 %) et nombre de neutrophiles diminués (2,1 %). Le pourcentage de patients ayant arrêté définitivement le traitement en raison d’effets indésirables était de 6,2 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les Tableaux 3 et 4 résument respectivement les effets indésirables signalés chez les patients sous AUGTYRO dans le cadre de l’étude TRIDENT-1 menée chez des adultes (n = 565) et de l’étude CARE (n = 38) incluant des patients pédiatriques. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des effets indésirables toutes causes confondues identifiés chez les patients exposés à AUGTYRO pendant une durée médiane de 7,6 mois dans le cadre d’une étude clinique. Voir la rubrique 5.1 pour obtenir des informations sur l’étude clinique principale.

Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez des patients adultes ayant reçu un traitement par AUGTYRO

^a Hyperuricémie (hyperuricémie, acide urique sanguin augmenté)

^b Sensation vertigineuse (sensation vertigineuse, vertiges, sensation vertigineuse posturale, sensation vertigineuse à l’effort, vertige positionnel)

^c Ataxie (ataxie, troubles de la démarche, trouble de l’équilibre, ataxie cérébelleuse, coordination anormale, nystagmus) ^d Troubles cognitifs (atteinte de la mémoire, altération de l’attention, trouble cognitif, état confusionnel, délire, amnésie, hyperactivité avec déficit de l’attention, aphasie, altération de l’état de conscience, diminution du niveau de conscience, bradyphrénie, idées délirantes, dysgraphie, hallucinations, handicap intellectuel, troubles mentaux, modifications de l’état mental, décompensation neurologique)

^e Paresthésie (paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie, sensation de brûlure, anesthésie, fourmillements) ^f Neuropathie périphérique sensitive (névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, polyneuropathie)

^g Troubles du sommeil (somnolence, insomnie, hypersomnie, syndrome d’apnée du sommeil, troubles du sommeil, rêves anormaux, narcolepsie, syndrome des apnées obstructives du sommeil, ronflements)

^h Dysgueusie (dysgueusie, altération du goût, agueusie, trouble sensoriel, allodynie, hypogueusie, déficit sensoriel) ⁱ Troubles visuels (vision trouble, déficits visuels, sécheresse oculaire, photophobie, défaut du champ visuel, conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, œdème périorbitaire, asthénopie, cataracte, hématome oculaire, réaction de photosensibilité, baisse de l’acuité visuelle, corps flottants du vitré, blépharospasme, cataracte nucléaire, daltonisme, infection de l’œil, œdème de l’œil, gonflement oculaire, trouble des paupières, lésion de la paupière, prurit des paupières, glaucome, iridocyclite, myopie, cécité nocturne, zona ophtalmique, œdème orbitaire)

^j Pneumopathie (pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse)

^k Fractures osseuses (fracture du pied, fracture de côte, fracture pathologique, fracture acétabulaire, fracture de la cheville, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture rachidienne par compression, fracture du sternum, fracture du membre supérieur)

Tableau 4 : Effets indésirables survenus chez des patients pédiatriques âgés de ≤ 18 ans ayant reçu un traitement par AUGTYRO dans le cadre de l’étude CARE*

^a Hyperuricémie (hyperuricémie, acide urique sanguin augmenté)

^b Ataxie (troubles de la démarche, ataxie)

^c Troubles cognitifs (aphasie, état confusionnel, atteinte de la mémoire, trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité, diminution du niveau de conscience)

^d Troubles du sommeil (somnolence, insomnie, syndrome des apnées obstructives du sommeil) ^e Dysgueusie (dysgueusie, allodynie)

^f Neuropathie périphérique sensitive (neuropathie périphérique sensitive, neuropathie motrice périphérique) ^g Troubles visuels (vision trouble, douleur oculaire, hémi-anopsie homonyme, photophobie, déficits visuels) ^h Fractures osseuses (fracture de la cheville, fracture du pied, fracture de fatigue, fracture du péroné, fracture, fracture du tibia)

* Ces fréquences comprennent les données de deux patients adultes.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Sensation vertigineuse

Parmi les 565 patients adultes ayant reçu au moins une dose d’AUGTYRO dans le cadre de l’étude TRIDENT-1, des sensations vertigineuses (dont sensations vertigineuses, vertiges, sensations vertigineuses posturales, sensations vertigineuses à l’effort et vertiges positionnels) ont été signalées chez 65,5 % des patients (370/565). Des sensations vertigineuses de grade 3 ont été signalées chez 3,2 % des patients (18/565).

La durée médiane d’apparition était de 7 jours (intervalle : 1 jour à 2,1 ans). Une résolution est survenue chez 187 patients (50,5 %) avec un délai médian de résolution de 40,0 semaines (intervalle : 0,1 semaine à 323,6+ semaines). Une réduction de dose s’est avérée nécessaire chez 11,5 % des patients (65/565) ; par ailleurs, une interruption de la dose d’AUGTYRO s’est avérée nécessaire chez 10,3 % des patients (58/565) en raison de sensations vertigineuses.

Ataxie

Une ataxie (dont ataxie, troubles de la démarche, troubles de l’équilibre, ataxie cérébelleuse et coordination anormale) a été signalée chez 29,0 % des patients (164/565). Une ataxie de grade 3 a été signalée chez 0,5 % des patients (3/565). La durée médiane d’apparition était de 17 jours (intervalle : 1 jour à 3,1 ans). Une résolution est survenue chez 85 patients (51,8 %) avec un délai médian de résolution de 28,4 semaines (intervalle : 0,4+ semaine à 257,6+ semaines). Une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 7,6 % des patients (43/565), 5,0 % des patients (28/565) ont dû interrompre la dose et 0,2 % (1/565) ont dû arrêter le traitement par AUGTYRO en raison d’une ataxie.

Troubles cognitifs

Des troubles cognitifs ont été signalés chez 22,3 % des patients (126/565). Les troubles cognitifs signalés incluaient : atteinte de la mémoire (12,2 %), altération de l’attention (10,3 %), troubles cognitifs (6,2 %), état confusionnel (2,1 %), délire (1,2 %), amnésie (0,9 %), hyperactivité avec déficit de l’attention, aphasie (0,7 % chacun), diminution du niveau de conscience (0,5 %), altération de l’état de conscience, décompensation neurologique (0,4 % chacun), bradyphrénie, idées délirantes, dysgraphie, hallucinations, handicap intellectuel, troubles mentaux et modifications de l’état mental (0,2 % chacun). Des troubles cognitifs de grade 3 ont été signalés chez 1,2 % des patients (7/565). La durée médiane d’apparition des troubles cognitifs était de 37 jours (intervalle : 1 jour à 2,1 ans). Une résolution est survenue chez 56 patients (44,4 %) avec un délai médian de résolution de 69,3 semaines (intervalle : 0,1 semaine à 235,7+ semaines). Une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 1,9 % des patients (11/565), 1,6 % des patients (9/565) ont dû interrompre la dose et 0,9 % des patients (5/565) ont dû arrêter le traitement par AUGTYRO en raison d’effets indésirables d’ordre cognitif.

L’incidence des effets indésirables touchant le SNC signalés était similaire chez les patients avec ou sans métastases dans le SNC.

Fractures osseuses

Des fractures osseuses (dont fracture du pied, fracture de côte, fracture pathologique, fracture acétabulaire, fracture de la cheville, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture rachidienne par compression, fracture du sternum, fracture d’un membre supérieur) ont été signalées chez 3,5 % des patients (20/565). Des fractures osseuses de grade 3 ont été signalées chez 0,4 % des patients (2/565). La durée médiane d’apparition était de 5,6 mois (intervalle :10 jours à 2,5 ans). Une résolution est survenue chez 10 patients (50,0 %) avec un délai médian de résolution de 40 semaines (intervalle : 0,1 semaine à 220,9+ semaines). Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 0,7 % des patients (4/565). Un arrêt du traitement par AUGTYRO s’est avéré nécessaire chez 0,2 % des patients (1/565) en raison de fractures osseuses.

Des fractures osseuses (dont fracture de la cheville, fracture du pied, fracture, fracture de fatigue, fracture du tibia et fracture du péroné) ont été signalées chez 18,4 % des patients pédiatriques (7/38). Des fractures osseuses de grade 3 ont été signalées chez 5,3 % des patients pédiatriques (2/38). La durée médiane d’apparition était de 4,2 mois (intervalle : 25 jours à 16,9 mois). Une résolution est survenue chez 57,1 % des patients (4/7) avec un délai médian de résolution de 10 jours à 6,7 mois. Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 10,5 % des patients (4/38). Un arrêt du traitement par AUGTYRO s’est avéré nécessaire chez 2,6 % des patients pédiatriques (1/38) en raison de fractures osseuses.

PID/pneumopathie inflammatoire

Parmi les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, une PID/pneumopathie inflammatoire a été signalée chez 3,2 % des patients (18/565). Une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 a été signalée chez 0,9 % des patients (5/565). La durée médiane d’apparition était de 56 jours (18 jours à 11,7 mois). Une résolution est survenue chez 12 patients (66,7 %) avec un délai médian de résolution de 7,4 semaines (intervalle : 0,6 semaine à 67,7 semaines). Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 1,4 % des patients (8/565), une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 0,5 % des patients (3/565) et 0,9 % des patients (5/565) ont dû arrêter définitivement le traitement par AUGTYRO en raison d’une PID/pneumopathie inflammatoire.

Dyspnée

Parmi les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, une dyspnée est survenue chez 31,3 % des patients (177/565). Une dyspnée de grade 3 est survenue chez 5,1 % des patients (29/565). La durée médiane d’apparition de la dyspnée était de 43 jours (intervalle : 1 jour à 2,1 ans). Une résolution est survenue chez 75 patients (42,4 %) avec un délai médian de résolution de 35,6 semaines (intervalle : 0,1 semaine à 269,1+ semaines). Une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 1,6 % des patients (9/565), 6,5 % des patients (37/565) ont dû interrompre la dose et 1,1 % des patients (6/565) ont dû arrêter le traitement par AUGTYRO en raison d’une dyspnée.

Hépatotoxicité

Sur les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) est survenue chez 22,1 % des patients (125/565), une augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) est survenue chez 20,9 % des patients (118/565), une augmentation de grade 3 de l’ALAT ayant été observée chez 1,8 % des patients (10/565) et une augmentation de grade 3 de l’ASAT chez 2,5 % des patients (14/565). La durée médiane d’apparition était de 19 jours (intervalle : 1 jour à 2,9 ans). Une résolution est survenue chez 120 patients (78,9 %) avec un délai médian de résolution de 5 semaines (0,7 semaine à 92,0+ semaines). Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 3 % des patients (17/565) ; une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 1,2 % des patients (7/565).

Troubles visuels

Parmi les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, des modifications de la vue sont survenues chez 14,2 % des patients (80/565). Des troubles visuels de grade 3 ont été observés chez 0,5 % des patients (3/565). Les troubles visuels comprenaient une vision trouble (4,1 %), des déficits visuels (2,3 %) et une sécheresse oculaire (1,6 %). Une résolution est survenue chez 34 patients (42,5 %) avec un délai médian de résolution de 0,1 semaine à 226,9+ semaines. Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 1,2 % des patients (7/565), une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 0,2 % des patients (1/565) et 0,2 % des patients (1/565) ont dû arrêter définitivement le traitement par AUGTYRO en raison de troubles visuels.

Faiblesse musculaire

AUGTYRO peut entraîner une faiblesse musculaire avec ou sans élévation de la créatine phosphokinase (CPK). Parmi les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, une faiblesse musculaire est survenue chez 21,6 % des patients (122/565). Une faiblesse musculaire de grade 3 a été observée chez 1,9 % des patients (11/565). La durée médiane d’apparition de la faiblesse musculaire était de 39 jours (intervalle : 1 jour à 3,4 ans). Une résolution est survenue chez 49 patients (40,2 %) avec un délai médian de résolution de 86,6 semaines (de 0,3 semaine à 236,6+ semaines). Une interruption de la dose s’est avérée nécessaire chez 5,5 % des patients (31/565), une réduction de la dose s’est avérée nécessaire chez 4,8 % des patients (27/565) et 0,9 % des patients (5/565) ont dû arrêter définitivement le traitement par AUGTYRO en raison d’une faiblesse musculaire.

Population pédiatrique

La sécurité d’AUGTYRO a été évaluée chez 38 patients pédiatriques (dont 22 enfants âgés de < 12 ans, 14 enfants âgés de 12 à 17 ans et 2 patients âgés de ≥ 18 ans) atteints de tumeurs avancées ou métastatiques présentant des fusions des gènes ALK, ROS1 ou NTRK1-3 dans le cadre de l’étude CARE, une étude multicentrique de phase I/II, menée en ouvert, à bras unique et comportant plusieurs cohortes. Parmi les 14 patients âgés de 12 à 17 ans, 7 étaient positifs pour NTRK.

La fréquence et l’intensité des effets indésirables observés chez les patients pédiatriques étaient similaires à celles observées chez les adultes, hormis les fractures osseuses, qui ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients pédiatriques (18,4 %) que chez les adultes (3,5 %). Aucune différence évidente n’a été observée dans l’éventail des effets indésirables signalés chez les adultes et la population pédiatrique, aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n’ayant été observé. Les événements signalés dans la population adulte peuvent également être observés chez les enfants et les adolescents. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients pédiatriques étaient la constipation, la fatigue et les céphalées. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment observés chez les patients pédiatriques étaient l’augmentation du poids, la diarrhée et les fractures osseuses.

Patients âgés

Parmi les 565 patients ayant reçu un traitement par AUGTYRO, 25 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables était généralement similaire chez les patients âgés de < 65 ans et ceux âgés de ≥ 65 ans. La fréquence des effets indésirables était plus élevée chez les patients âgés de 65 à 75 ans (48 %) et âgés de ≥ 75 ans (63 %) que chez les patients âgés de 18 à 65 ans (37 %). Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de ≥ 65 ans étaient la pneumonie, la dyspnée et l’épanchement pleural. Le taux d’arrêt du traitement était plus élevé chez les patients âgés de 65 à 75 ans (16 %) et âgés de ≥ 75 ans (23 %) que chez les patients âgés de 18 à 65 ans (9 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec AUGTYRO est limitée. Les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures de soutien généralement appliquées et traiter les symptômes.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EX28

Mécanisme d’action

Le repotrectinib est un inhibiteur du proto-oncogène tyrosine-protéine kinase ROS1, des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK, tropomyosin receptor tyrosine kinases) TRKA, TRKB, TRKC et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK, anaplastic lymphoma kinase), avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,05 et 1,04 nM.

Les protéines de fusion contenant les domaines ROS1 ou TRK peuvent induire un potentiel tumorigène en hyperactivant les voies de signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée. Le repotrectinib a démontré une inhibition in vitro et in vivo des lignées de cellules humaines exprimant les oncogènes de fusion ciblés ROS1, TRKA, TRKB, TRKC et les mutations correspondantes (ROS1^G2032R, ROS1^D2033N, TRKA^G595R, TRKB^G639R, TRKC^G623R). Le repotrectinib se lie à l’intérieur de la limite de la poche de liaison à l’ATP et évite l’interférence stérique des mutations du front de solvant et de type « gatekeeper ».

Électrophysiologie cardiaque

L’analyse des données ECG de 334 patients inclus dans l’étude de phase 2 TRIDENT-1, ayant reçu AUGTYRO à la dose recommandée (état prandial inconnu), a démontré que la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90 % de la variation moyenne du QTcF par rapport à la valeur de référence (ΔQTcF) dépassait 10 millisecondes (ms) pour quelques estimations ponctuelles mais restait < 20 ms.

Les patients présentant un risque accru d’allongement du QTc n’ont pas été inclus dans l’étude TRIDENT-1.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du repotrectinib a été évaluée chez des patients adultes atteints de tumeurs solides porteuses de réarrangements de ROS1 ou NTRK1-3, dans le cadre d’une étude clinique multicentrique de phase I/II, en ouvert, à bras unique et à plusieurs cohortes (TRIDENT-1). Les patients ont reçu différentes doses de repotrectinib selon différents schémas posologiques (156 [91 %] ont reçu 160 mg de repotrectinib par voie orale une fois par jour pendant les 14 premiers jours de traitement, puis 160 mg par voie orale deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable).

Le critère d’efficacité principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par une revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) version 1.1 (v1.1). La durée de la réponse (DR), la survie sans progression (SSP) évaluée par BICR selon les critères RECIST v1.1 et la survie globale (SG) constituaient les critères d’évaluation secondaires. La réponse intracrânienne selon les critères RECIST v1.1 modifiés a été évaluée par BICR. Des évaluations tumorales par imagerie ont été effectuées au moins toutes les 8 semaines.

CBNPC ROS1-positif

L’efficacité du repotrectinib a été évaluée dans un sous-groupe de patients adultes atteints de CBNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique regroupés à partir de la phase I/II de l’étude TRIDENT-1. Les patients devaient avoir un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 et présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1 et avoir fait l’objet d’un suivi ≥ 8 mois depuis la première dose. La présence de fusions de ROS1 dans les échantillons tumoraux était identifiée de façon prospective dans des laboratoires locaux, à l’aide du séquençage de nouvelle génération (SNG), de la réaction en chaîne par polymérase (polymerase chain reaction, PCR) ou de tests d’hybridation in situ en fluorescence (fluorescence in situ hybridisation, FISH). Le statut de toutes les tumeurs identifiées comme ROS1-positives au moyen de tests FISH réalisés localement devait être confirmé par un test de SNG réalisé dans un laboratoire central et validé sur le plan analytique. Les fusions de ROS1 ont été identifiées par SNG dans 57 % des cas, par FISH dans 22 % des cas et par PCR dans 21 % des cas. La présence d’éventuelles lésions du SNC a été recherchée chez tous les patients à l’inclusion.

Parmi les 121 patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de ROS1, l’âge médian était de 57 ans (intervalle : 28 à 93), 23 % et 5 % des patients étaient respectivement âgés de 65 ans ou plus et de 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient des femmes (56 %), d’origine asiatique (60 %) ou de type caucasien (30 %) et n’avaient jamais fumé (63 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (38 %) et 1 (62 %). À l’inclusion, 92 % des patients présentaient une maladie métastatique ; 25 % présentaient des métastases du SNC selon le BICR ; 97 % étaient atteints d’un adénocarcinome ; 26 % avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine pour une maladie métastatique ou localement avancée.

Parmi les 107 patients ayant déjà reçu un ITK ROS1 (crizotinib : 77 %, entrectinib : 21 % et céritinib : 3 %) mais n’ayant jamais reçu de chimiothérapie à base de platine, l’âge médian était de 57 ans (intervalle : 33 à 81 ans), 29 % et 8 % de ces patients étaient respectivement âgés de 65 ou plus et de 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient des femmes (74 %), d’origine asiatique (42 %) ou de type caucasien (49 %), n’avaient jamais fumé (68 %) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (34 %) ou 1 (66 %) à l’inclusion. À l’inclusion, 98 % des patients présentaient une maladie métastatique, 40 % des métastases du SNC selon le BICR et 96 % un adénocarcinome.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1-positif selon l’évaluation du BICR

Les points de repère de la DR sont basés sur les estimations de Kaplan-Meier.

Le suivi durait au minimum 7 mois.

+ indique une réponse en cours.

NE : non estimé

Le délai médian avant la réponse était de 1,84 (intervalle : 1,5 ; 7,4) chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITK et de 1,84 (intervalle : 1,6 ; 22,1) mois chez les patients ayant reçu un traitement préalable par ITK.

Parmi les 121 patients n’ayant jamais reçu de traitement par ITK, 14 présentaient des métastases du SNC mesurables à l’inclusion selon l’évaluation du BICR (4 patients ont subi une intervention chirurgicale au niveau du SNC dans les 60 jours suivant la première administration du traitement à l’étude), et une réponse intracrânienne a été observée chez 12 patients (3 RC et 9 RP), pour atteindre un TRG intracrânien de 86 % (IC à 95 % : 57 ; 98). Parmi les 107 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK, n’ayant pas reçu de chimiothérapie à base de platine, 23 présentaient des métastases du SNC mesurables à l’inclusion selon l’évaluation du BICR (7 patients ont subi une intervention chirurgicale au niveau du SNC dans les 60 jours suivant la première administration du traitement à l’étude), et une réponse intracrânienne a été observée chez 10 patients (2 RC et 8 RP), pour atteindre un TRG intracrânien de 44 % (IC à 95 % : 23 ; 66).

Chez 35 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK ROS1 et présentant une mutation du front de solvant, le TRG était de 51,4 % (IC à 95 % : 34,0 ; 68,6).

Tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK

L’efficacité du repotrectinib a été évaluée dans une population de patients atteints de tumeurs solides localement avancées (non éligibles à une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement multimodal) ou métastatiques, positives pour la fusion du gène NTRK, regroupés à partir de la phase I/II. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG ≤ 1, présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1 et avoir fait l’objet d’un suivi ≥ 8 mois depuis la première dose. La présence de fusions du gène NTRK dans des échantillons tumoraux a été identifiée de manière prospective dans des laboratoires locaux, à l’aide du SNG, de la PCR ou de tests FISH. Le statut de toutes les tumeurs identifiées comme positives pour la fusion du gène NTRK 1-3 au moyen de tests FISH réalisés localement devait être confirmé par un test SNG réalisé dans un laboratoire central et validé sur le plan analytique. Les fusions de NTRK ont été identifiées par SNG dans 96 % des cas, par FISH dans 2,5 % des cas et par PCR dans 1,7 % des cas. La présence d’éventuelles lésions du SNC a été recherchée chez tous les patients à l’inclusion.

Parmi les 51 patients n’ayant jamais reçu de traitement par ITK dans la phase I/II, l’âge médian était de 61 ans (intervalle : 25 à 84), 41 % et 12 % des patients étaient respectivement âgés de 65 ans ou plus et de 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient des femmes (53 %), d’origine asiatique (51 %) ou de type caucasien (25 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (45 %) et 1 (55 %). À l’inclusion, 96 % des patients présentaient une maladie métastatique et 20 % présentaient des métastases du SNC selon le BICR.

Les tumeurs les plus fréquentes étaient le CBNPC (53 %), le cancer de la thyroïde (12 %), le cancer des glandes salivaires (10 %) et le sarcome des tissus mous (6 %).

Parmi les 69 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK dans la phase I/II, 17 % avaient reçu 2 traitements antérieurs par ITK, 52 % avaient reçu du larotrectinib et 46 % de l’entrectinib ; l’âge médian était de 56 ans (intervalle : 18 à 81), 36 % et 7 % des patients étant respectivement âgés de 65 ans ou plus et 75 ans ou plus. Les patients étaient des femmes (48 %), d’origine asiatique (30 %) ou de type caucasien (58 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (39 %) et 1 (61 %). À l’inclusion, 91 % des patients présentaient une maladie métastatique et 23 % présentaient des métastases du SNC selon le BICR. Les tumeurs les plus fréquentes étaient le CBNPC (25 %), le cancer des glandes salivaires (17 %), le sarcome des tissus mous (15 %) et le cancer de la thyroïde (10 %).

Le TRG et la DR ont été évalués par BICR et selon les critères RECIST v1.1. La réponse intracrânienne selon les critères RECIST v1.1 modifiés a été évaluée par BICR. Des évaluations tumorales par imagerie ont été effectuées au moins toutes les 8 semaines. La population d’efficacité principale comprenait 51 patients n’ayant jamais reçu de traitement par ITK et 69 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK. Les résultats d’efficacité avec un suivi de 8 mois minimum sont résumés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Efficacité globale évaluée par BICR chez des adultes atteints de tumeurs positives pour la fusion du gène NTRK

Les IC à 95 % sont basés sur la méthodologie de Kaplan-Meier à l’aide de la formule de Greenwood pour estimer la variance. Les points de repère de la DR sont basés sur les estimations de Kaplan-Meier.

Le suivi durait au minimum 8 mois.

+ indique une réponse en cours.

NE : non estimé

Le délai médian avant la réponse était de 1,8 (intervalle : 1,6 ; 7,3) mois chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement par ITK et de 1,9 (intervalle : 1,7 ; 3,7) mois chez les patients ayant reçu un traitement préalable par ITK.

Chez 30 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK ciblant NTRK et porteurs d’une mutation du front de solvant à l’inclusion, le TRG était de 53 % (IC à 95 % : 34,3 ; 71,7).

Le TRG et la DR par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK sont présentés dans le Tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK n’ayant jamais reçu de traitement par ITK

* Comprend le cancer de l’œsophage, le cancer de la prostate et le cancer de la tête et du cou. MS : maladie stable ; NA : non applicable ; PM : progression de la maladie ; RP : réponse partielle. + indique une réponse en cours.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK ayant reçu un traitement préalable par ITK

* Comprend le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du col de l’utérus, la tumeur stromale gastro-intestinale, le carcinome muco-épidermoïde et le cancer primitif inconnu.

MS : maladie stable ; NA : non applicable ; PM : progression de la maladie ; RP : réponse partielle. + indique une réponse en cours.

Les cancers positifs pour la fusion du gène NTRK étant rares, les études portaient sur des patients présentant différents types de tumeurs. Le nombre de patients atteints de certains types de tumeur étant limité, cela a conduit à des estimations incertaines du TRG par type de tumeur. Il est possible que le TRG dans la population totale ne reflète pas la réponse attendue pour un type de tumeur spécifique.

AUGTYRO a été évalué chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs métastatiques ou localement avancées présentant un réarrangement de NTRK dans le cadre de l’étude CARE, une étude multicentrique de phase I/II, menée en ouvert, à bras unique et comportant plusieurs cohortes. L’efficacité a été évaluée chez les patients ayant reçu AUGTYRO par voie orale, soit à raison de 160 mg une fois par jour, soit à raison de 160 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis de 160 mg deux fois par jour ou la dose équivalente chez l’adulte, jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Les patients devaient obtenir un score de Lansky (< 16 ans) ou de Karnofsky (≥ 16 ans) d’au moins 50 et présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou les critères d’évaluation de la réponse en neuro-oncologie (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Les patients présentant une tumeur primitive du SNC ou des métastases du SNC devaient être stables sur le plan neurologique et devaient recevoir une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant l’inclusion.

La présence de fusions des gènes NTRK1-3 dans des échantillons tumoraux a été identifiée de manière prospective dans des laboratoires locaux, à l’aide du SNG, de la PCR ou de tests FISH. Le statut de toutes les tumeurs identifiées comme positives pour la fusion du gène NTRK au moyen de tests FISH réalisés localement doit être confirmé de manière rétrospective par un test de SNG réalisé dans un laboratoire central et validé sur le plan analytique.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le TRG évalué par BICR selon les critères RECIST v1.1 ou RANO et les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la DR et la SSP évaluées par BICR selon les critères RECIST v1.1 ou RANO ainsi que la SG. Des évaluations tumorales par imagerie ont été effectuées au moins toutes les 8 semaines.

Treize patients pédiatriques positifs pour NTRK (intervalle d’âge : 1 an à 15 ans ; 5 étaient âgés de 12 à 17 ans) présentant une maladie mesurable à l’inclusion selon le BICR et ayant fait l’objet d’au moins un examen d’imagerie après l’inclusion, ont été évalués dans le cadre de l’étude CARE. Parmi eux, 5 n’avaient jamais reçu de traitement par ITK ciblant NTRK (3 tumeurs du SNC et 2 tumeurs solides) et 8 avaient reçu un traitement préalable par ITK anti-NTRK (3 tumeurs du SNC et 5 tumeurs solides).

Sur les 5 patients n’ayant jamais reçu de traitement par ITK, 1 réponse complète et 2 réponses partielles ont été observées. Parmi les 8 patients ayant reçu un traitement préalable par ITK, 2 réponses partielles ont été observées.

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec AUGTYRO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs solides avancées ou métastatiques positives pour la fusion du gène NTRK (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) du repotrectinib ont été définis chez des patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK, de CBNPC ROS1-positif et chez des sujets sains. Les augmentations de la concentration maximale (C_max) et de l’aire sous la courbe du temps 0 à l’infini (ASC_0-inf) du repotrectinib étaient à peu près proportionnelles à la dose (mais moins que linéaires), avec des pentes estimées de 0,78 et 0,70, respectivement, pour la plage de dose unique de 40 mg à 240 mg. La PK à l’état d’équilibre était dépendante du temps en raison de l’auto-induction du CYP3A4. La concentration moyenne (C_moy) à l’état d’équilibre pour le schéma posologique de 160 mg deux fois par jour est similaire à la C_moy après l’administration d’une dose unique de 160 mg.

La moyenne géométrique estimée (CV%) de la C_max du repotrectinib à l’état d’équilibre est de 572 ng/mL (38,3 %), la C_min est de 158 ng/mL (57,7 %) et la C_moy (ASC_{0-12 h} divisée par l’intervalle d’administration) est de 347 ng/mL (42,3 %) pour une dose de 160 mg deux fois par jour.

Absorption

Après l’administration par voie orale de doses uniques croissantes de repotrectinib allant de 40 mg à 240 mg, le repotrectinib a démontré une absorption rapide, la C_max étant observée environ 2 à 3 heures après l’administration de la dose à jeun. La moyenne géométrique (CV%) de la biodisponibilité absolue du repotrectinib est de 45,7 % (19,6 %).

Un repas hypercalorique riche en matières grasses (916 calories, 56 % de matières grasses) a entraîné une augmentation de l’ASC_0-inf de 56 % et une augmentation de la C_max de 149 % après l’administration d’une dose unique de 160 mg par voie orale (administrée sous forme de gélules de 40 mg). Lors d’une autre étude, un repas hypercalorique riche en matières grasses a entraîné une augmentation de l’ASC_0-inf de 42 % et une augmentation de la C_max de 110 % après l’administration d’une dose unique de 160 mg par voie orale (administrée sous forme de gélules de 160 mg). Des augmentations similaires (ASC_0-inf augmentée de 36 % et C_max de 124 %) ont été observées avec un repas faiblement calorique et pauvre en matières grasses.

La concentration maximale de repotrectinib a été atteinte environ 4 à 6 heures après l’administration par voie orale d’une dose unique de 40 mg à 160 mg après un repas (riche en matières grasses).

Distribution

La liaison du repotrectinib aux protéines plasmatiques humaines était de 95,4 % in vitro. Le rapport sang/plasma était de 0,56 in vitro. Chez les patients atteints d’un cancer, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution (V_z/F) était de 432 L (55,9 %) après l’administration par voie orale d’une dose unique de 160 mg.

Biotransformation

Le repotrectinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, entraînant la formation de métabolites hydroxylés, suivie d’une glucuroconjugaison secondaire. Aucun métabolite ne dépassait 10 % de la radioactivité circulante totale liée au médicament.

Élimination

L’élimination du repotrectinib est dépendante du temps en raison de l’auto-induction du CYP3A4.

Chez les patients atteints d’un cancer, la moyenne géométrique (CV%) de la clairance orale apparente (CL/F) était de 15,9 L/h (45,5 %) après l’administration par voie orale d’une dose unique de 160 mg de repotrectinib. D’après l’analyse PK de population (popPK), la demi-vie (t_1/2) terminale moyenne (ET) d’une dose unique a été estimée à 68,6 (29,6) heures et la t_1/2 terminale à l’état d’équilibre a été estimée à 44,5 (20,8) heures chez les patients atteints d’un cancer.

Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 160 mg de repotrectinib marqué au [¹⁴C], 4,84 % (0,56 % sous forme inchangée) de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 88,8 % (50,6 % sous forme inchangée) dans les selles.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

D’après l’analyse popPK, l’insuffisance rénale légère (DFGe selon l’équation CKD-EPI de 60 à 90 mL/min, n = 139) ou modérée (DFGe selon l’équation CKD-EPI de 30 à 60 mL/min, n = 27) n’a pas affecté pas la clairance du repotrectinib.Le repotrectinib n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe selon l’équation CKD-EPI < 30 mL/min).

Insuffisance hépatique

D’après l’analyse popPK, l’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois la LSN ou ASAT > LSN, n = 59) n’a pas affecté pas la clairance du repotrectinib. La pharmacocinétique du repotrectinib n’a pas été établie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN).

Effets de l’âge, du poids corporel, de l’origine ethnique et du sexe

D’après l’analyse PopPK, aucune différence cliniquement pertinente n’a été identifiée concernant la pharmacocinétique du repotrectinib chez l’adulte en fonction du sexe, de l’âge (18 à 93 ans), du poids corporel (39,5 kg à 169 kg) ou de l’origine ethnique (asiatique et caucasienne).

Patients pédiatriques

Des données pharmacocinétiques de patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus (n = 13, âge 13 à 15 ans, poids corporel 46,4 kg à 76,7 kg) étaient disponibles. D’après les simulations de popPK, l’exposition systémique chez les adolescents âgés de 12 ans et plus est similaire à celle observée chez les adultes lorsque la même dose est administrée, à savoir 160 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis 160 mg deux fois par jour.

Études in vitro

Enzymes CYP : le repotrectinib entraîne l’induction du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP2C9 ainsi que l’inhibition du CYP3A4/5 (tractus gastro-intestinal), du CYP2C8 et du CYP2C9.

Autres voies métaboliques : le repotrectinib entraîne l’inhibition de l’enzyme UGT1A1.

Systèmes de transporteurs : le repotrectinib entraîne l’inhibition de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1, de MATE1 et de MATE2-K. Le repotrectinib est un substrat de la P-gp et un substrat potentiel de MATE2-K et de la BCRP.

5.3 Données de sécurité préclinique

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité se rapportant au repotrectinib n’a été menée.

Génotoxicité

Le repotrectinib s’est révélé non mutagène dans un test d’Ames (test de mutation inverse bactérienne) in vitro.

Le repotrectinib a entraîné la formation de micronoyaux par le biais d’un mécanisme aneugène dans des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro ainsi que dans la moelle osseuse de rats in vivo, à des doses nominales > 100 mg/kg. L’exposition des animaux à la dose sans effet observé (DSEO) pour l’aneugénicité correspondait à environ 3,4 fois l’exposition humaine à la dose clinique recommandée (basée sur l’ASC).

Toxicité pour la reproduction

Dans une étude préliminaire sur le développement embryofœtal chez le rat, des effets tératogènes et embryofœtaux (malformations fœtales externes telles qu’une malrotation des membres postérieurs, diminution du poids fœtal) ainsi que des effets chez la mère (formation de croûtes et d’abrasions cutanées dans les régions cervicale et thoracique, augmentation du poids corporel) ont été observés chez les rates gravides à des niveaux d’exposition équivalant à moins de 2 fois l’exposition chez l’Homme à la dose clinique recommandée.

Aucune étude de fertilité dédiée n’a été menée avec le repotrectinib. Aucun effet n’a été observé sur les organes reproducteurs masculins et féminins lors d’études de toxicologie générale menée chez le rat et le singe, quel que soit le niveau de dose évalué. Ces doses correspondaient à des expositions chez le rat allant jusqu’à 2 à 2,6 fois l’exposition humaine, pour les mâles et les femelles respectivement, et à des expositions inférieures à l’exposition humaine chez le singe à la dose clinique recommandée.

Études de toxicité à doses répétées

Après l’administration quotidienne par voie orale de doses répétées de repotrectinib pendant un maximum de 3 mois, les principales toxicités observées chez le rat à des niveaux d’exposition < 3 fois l’exposition chez l’Homme étaient l’apparition de croûtes ou d’ulcérations cutanées, des effets sur le SNC (à savoir ataxie, tremblements), une diminution des paramètres érythrocytaires et une hypocellularité de la moelle osseuse.

Les principales toxicités observées chez le singe à des marges d’exposition inférieures à l’exposition clinique étaient : des vomissements, des selles aqueuses, une inflammation subaigüe/chronique minime et/ou une hyperplasie minime à légère des glandes muqueuses du gros intestin, ainsi qu’une diminution des paramètres érythrocytaires. Les ulcérations cutanées ont été considérées comme étant consécutives à l’inhibition des NTRK se traduisant par une perte de sensation et des lésions corporelles.

Études de toxicité chez le jeune rat

Globalement, de jeunes rats ont reçu des doses et ont été évalués pendant un maximum de 58 jours (à compter du jour postnatal [JPN] 12 jusqu’au JPN 70) lors d’études de toxicité à doses répétées. Une mortalité liée au SNC a été observée du JPN 13 au JPN 15 (ce qui correspond à peu près au stade de nourrisson) à des niveaux d’exposition ≥ 1,5 fois l’exposition chez l’adolescent humain. Une diminution des effets sur la croissance (diminution du poids corporel, de la consommation de nourriture et de la longueur du fémur) a été observée à des niveaux d’exposition ≥ 0,1 fois l’exposition chez l’adolescent humain.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu d’une gélule

Cellulose microcristalline

Laurylsulfate de sodium

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (uniquement pour les gélules de 160 mg)

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Bleu brillant (E133 – uniquement pour les gélules de 160 mg)

Encre d’imprimerie (gélule de 40 mg)

Gomme laque (E904)

Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)

Encre d’imprimerie (gélule de 160 mg)

Gomme laque (E904)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

AUGTYRO 40 mg, gélules

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis de bouchons en polypropylène (PP) à filetage continu et à sécurité enfant en deux parties.

Chaque flacon contient 60 gélules et est conditionné dans une boîte en carton. Chaque flacon contient 120 gélules et est conditionné dans une boîte en carton.

Chaque carton contient un flacon.

AUGTYRO 160 mg, gélules

Plaquette transparente en PVC/polychlorotrifluoroéthylène avec opercule en feuille d’aluminium.

Boîtes de 20 ou 60 gélules, avec 10 gélules par plaquette.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Augtyro 40 mg, gélules

EU/1/24/1883/001 (60 gélules)

EU/1/24/1883/002 (120 gélules)

Augtyro 160 mg, gélules

EU/1/24/1883/003 (20 gélules)

EU/1/24/1883/004 (60 gélules)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu