TEPMETKO 225 mg comprimés pelliculés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPMETKO 225 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 225 mg de tepotinib (sous forme de chlorhydrate hydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé blanc-rose, ovale, biconvexe, mesurant environ 18 × 9 mm, portant l’inscription « M » en relief sur une face et aucune inscription sur l’autre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TEPMETKO est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une mutation qui entraine le saut de l’exon 14 au niveau du gène du facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Avant d’instaurer le traitement par TEPMETKO, la présence du saut de METex14 doit être confirmée à l’aide d’une méthode de test validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Posologie

La dose recommandée est de 450 mg de tepotinib (2 comprimés) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé.

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci peut être prise le jour même dès que l’oubli est constaté, sauf si la prise suivante est prévue moins de 8 heures plus tard.

Modification de la posologie en cas d’effets indésirables

La posologie réduite recommandée pour la prise en charge des effets indésirables est de 225 mg (1 comprimé) par jour. Des recommandations détaillées concernant la modification de la dose sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Modifications de la posologie de TEPMETKO recommandées

LSN = limite supérieure de la normale

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 mL/min) (voir rubrique 5.2). La pharmacocinétique et la sécurité du tepotinib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min). L’utilisation de TEPMETKO n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Les estimations de la fonction rénale reposant sur la créatinine sérique (clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire estimé) doivent être interprétées avec prudence (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). La pharmacocinétique et la sécurité du tepotinib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). L’utilisation de TEPMETKO n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du tepotinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

TEPMETKO est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être pris avec de la nourriture et doivent être avalés entiers afin de s’assurer que la dose complète est administrée.

Si le patient ne peut pas avaler les comprimés, ceux-ci peuvent être dispersés dans 30 mL d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé ni ajouté. Déposer les comprimés dans le verre d’eau sans les écraser et mélanger jusqu’à ce qu’ils se désagrègent, ce qui peut prendre quelques minutes (les comprimés ne se dissoudront pas complètement). La dispersion doit être avalée dans l’heure qui suit. Rincer le verre avec 30 mL d’eau supplémentaires afin de s’assurer qu’il ne reste aucun résidu dans le verre, et boire cette eau immédiatement.

Si le médicament doit être administré par sonde nasogastrique (d’un calibre de 8 French minimum), les comprimés doivent être dispersés dans 30 mL d’eau non gazeuse, comme indiqué ci-dessus. Les 30 mL de liquide doivent être administrés dans l’heure qui suit en respectant les instructions du fabricant de la sonde nasogastrique. Rincer immédiatement avec 30 mL d’eau à deux reprises afin de s’assurer qu’il ne reste aucun résidu dans le verre ni dans la seringue et que la dose complète est administrée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Recherche de la mutation de saut de METex14

Lorsque la présence de mutations entraînant un saut de METex14 est recherchée dans des échantillons de tissu ou de plasma, il est important de choisir un test bien validé et robuste afin d’éviter l’obtention de résultats qui soient des faux négatifs ou des faux positifs. Pour connaître les caractéristiques des tests utilisés lors des études cliniques, voir rubrique 5.1.

Pneumopathie interstitielle et pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) ou d’effets indésirables de type PI, comme des pneumopathies inflammatoires, dont certains d'évolution fatale, ont été signalés chez des patients ayant reçu le tepotinib en monothérapie à la posologie recommandée (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de symptômes pulmonaires évoquant une réaction de type PI. Le traitement par TEPMETKO doit être suspendu et des examens doivent être rapidement réalisés afin de rechercher un diagnostic alternatif ou une étiologie spécifique de la pneumopathie interstitielle. Si la pneumopathie interstitielle est confirmée, le traitement par TEPMETKO doit être définitivement arrêté et le patient doit recevoir un traitement approprié.

Surveillance des enzymes hépatiques

Des augmentations du taux d’ALAT et/ou d’ASAT ont été signalées chez des patients ayant reçu le tepotinib en monothérapie à la posologie recommandée (voir rubrique 4.8).

Les taux des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) et de la bilirubine doivent être contrôlés avant le début du traitement par TEPMETKO et en cours de traitement si cela est cliniquement indiqué. En cas d’augmentation de grade ≥ 3 (ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 fois la LSN), un ajustement de la dose ou l’arrêt du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2).

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients à risque d’allongement de l’intervalle QTc, notamment les patients avec un déséquilibre électrolytique connu ou prenant des médicaments concomitants connus pour provoquer des allongements de l’intervalle QTc, une surveillance (ECG, électrolytes, par exemple) est recommandée selon la clinique.

Toxicité embryofœtale

Le tepotinib peut être nocif pour le fœtus en cas d’administration pendant la grossesse. Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant l’instauration du traitement par TEPMETKO. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

Interprétation des analyses biologiques

Des études in vitro indiquent que le tepotinib ou son principal métabolite inhibe les protéines de transport tubulaire rénal OCT (transporteur de cations organiques) 2 et MATE (multidrug and toxin extrusion transporters) 1 et 2 (voir rubrique 5.2). La créatinine étant un substrat de ces transporteurs, les augmentations observées de la créatinine (voir rubrique 4.8) pourraient résulter de l’inhibition de la sécrétion tubulaire active plutôt que de lésions rénales. Compte tenu de cet effet, les estimations de la fonction rénale reposant sur la créatinine sérique (clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire estimé) doivent être interprétées avec prudence. En cas d’augmentation de la créatininémie durant le traitement, des évaluations complémentaires de la fonction rénale sont recommandées afin d’exclure une insuffisance rénale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur le tepotinib

Inducteurs des CYP et de la P-gp

Le tepotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 450 mg de tepotinib et de carbamazépine (un inducteur puissant) à raison de 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours s’est traduite par une diminution de l’ASC_inf et de la C_max du tepotinib de 35 % et 11 % respectivement, en comparaison à l’administration de tepotinib seul. La diminution de l’exposition n’est pas cliniquement pertinente.

Doubles inhibiteurs puissants du CYP3A et inhibiteurs de la P‑gp

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 450 mg de tepotinib et d’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la P‑gp) à raison de 200 mg une fois par jour pendant 11 jours s’est traduite par une augmentation de l’ASC_inf du tepotinib de 22 % mais n’a pas eu d’impact sur sa C_max, en comparaison à l’administration de tepotinib seul. Cela est classé comme une interaction faible et les modifications observées au niveau de l’exposition systémique au tepotinib ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A et de la P-gp ne devraient pas influencer l’exposition au tepotinib.

Médicaments antiacides

L’administration concomitante d’oméprazole pris avec de la nourriture n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 450 mg de tepotinib et de ses métabolites (rapport des moyennes géométriques pour le tepotinib de 110 % s’agissant de l’ASC_inf [IC à 90 % : 102 ; 119] et de 104 % s’agissant de la C_max [IC à 90 % : 93 ; 117] ; effet similaire observé pour les métabolites).

Effets du tepotinib sur d’autres médicaments

Substrats de la P-gp

Le tepotinib est un inhibiteur de la P-gp. L’administration de 450 mg de tepotinib une fois par jour par voie orale pendant 8 jours a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C_max de l’étexilate de dabigatran, un substrat sensible de la P-gp, à hauteur d’environ 50 % et 40 % respectivement. Un ajustement de la dose d’étexilate de dabigatran pourrait être nécessaire en cas d’utilisation concomitante. En cas d’administration d’autres substances dépendantes de la P-gp et présentant une marge thérapeutique étroite (digoxine, aliskirène, évérolimus, sirolimus, par exemple) en concomitance avec TEPMETKO, la prudence et une surveillance des effets indésirables sont recommandées.

Substrats de la BCRP

Le tepotinib peut inhiber le transport des substrats de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) in vitro (voir rubrique 5.2). En cas d’administration de substrats sensibles de la BCRP (rosuvastatine, méthotrexate, topotécan, par exemple) en concomitance avec TEPMETKO, une surveillance des effets indésirables est recommandée.

Substrats des transporteurs OCT et MATE

Au vu des données in vitro, le tepotinib ou son métabolite sont susceptibles d’altérer l’exposition aux substrats des transporteurs OCT1 et 2 et MATE1 et 2 (voir rubrique 5.2). D’un point de vue clinique, l’exemple le plus pertinent de substrat de ces transporteurs est la metformine. En cas d’administration en concomitance avec TEPMETKO, une surveillance des effets cliniques de la metformine est recommandée.

Substrats du CYP3A4

Les administrations répétées de 450 mg de tepotinib une fois par jour par voie orale n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.

Contraceptifs hormonaux

À ce jour, on ne sait pas si le tepotinib est susceptible de réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique devront utiliser une méthode barrière en complément pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant l’instauration du traitement par TEPMETKO.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique devront utiliser en complément une méthode barrière pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique 4.5).

Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive barrière pendant toute la durée du traitement par TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du tepotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Compte tenu de son mécanisme d’action et des effets observés chez l’animal, le tepotinib peut être nocif pour le fœtus en cas d’administration pendant la grossesse.

TEPMETKO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement avec le tepotinib. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant la sécrétion du tepotinib ou de ses métabolites dans le lait maternel, ou concernant ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec TEPMETKO et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets du tepotinib sur la fertilité humaine. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs mâles ou femelles n’a été observée lors des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien, à l’exception d’une réduction de la sécrétion dans les vésicules séminales des rats mâles à un niveau d’exposition comparable à l’exposition clinique (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TEPMETKO n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment, chez ≥ 20 % des patients exposés au tepotinib à la dose recommandée dans l’indication cible (N = 313), sont les œdèmes (81,5 %), principalement les œdèmes périphériques (72,5 %), l’hypoalbuminémie (32,9 %), les nausées (31,0 %), l’augmentation de la créatinine (29,1 %) et la diarrhée (28,8 %).

Les effets indésirables graves survenus le plus fréquemment, chez ≥ 1 % des patients, sont les œdèmes périphériques (3,2 %), les œdèmes généralisés (1,9 %) et la pneumopathie interstitielle (1,0 %).

Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif du traitement est de 14,7 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à l’arrêt définitif du traitement, chez ≥ 1 % des patients, sont les œdèmes périphériques (5,4 %), les œdèmes (1,3 %), les œdèmes génitaux (1,0 %), la pneumopathie inflammatoire (1,0 %) et la pneumopathie interstitielle (1,0 %).

Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à un arrêt temporaire du traitement est de 43,1 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt temporaire du traitement, chez ≥ 2 % des patients, sont les œdèmes périphériques (19,8 %), l’augmentation de la créatinine (5,8 %), les œdèmes généralisés (4,8 %), les œdèmes (3,8 %), les nausées (3,2 %), l’augmentation du taux d’ALAT (2,9 %) et les œdèmes localisés (2,2 %).

Le pourcentage de patients chez lesquels les effets indésirables ont conduit à une réduction de la dose est de 33,5 %. Les effets indésirables ayant conduit le plus fréquemment à une réduction de la dose, chez ≥ 2 % des patients, sont les œdèmes périphériques (15,7 %), l’augmentation de la créatinine (2,9 %), les œdèmes généralisés (3,2 %) et les œdèmes (2,6 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans la liste ci-dessous reflètent l’exposition au tepotinib chez 506 patients atteints de tumeurs solides de différentes natures ayant été inclus dans cinq études ouvertes, au cours desquelles les patients ont reçu le tepotinib en monothérapie à la dose de 450 mg une fois par jour.

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues identifiés chez les 313 patients exposés au tepotinib à la dose recommandée dans l’indication cible, tandis que les fréquences des modifications des paramètres biologiques sont basées sur l’aggravation d’au moins 1 grade par rapport à l’inclusion et une évolution à un grade ≥ 3. La durée médiane du traitement a été de 7,5 mois (intervalle : 0 à 72).

Les fréquences indiquées pourraient ne pas être totalement imputables au tepotinib, la maladie sous-jacente ou les traitements concomitants pouvant y avoir contribué.

La sévérité des effets indésirables a été évaluée sur la base des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), à savoir : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = pronostic vital engagé et grade 5 = décès.

Les définitions suivantes s’appliquent aux catégories de fréquence utilisées ci-après :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 2 : Effets indésirables identifiés chez les patients atteints de CBNPC avec saut de METex14 (étude VISION)

Classe de système d’organes/Effet indésirable TEPMETKO

N = 313

Catégorie de

fréquence

Tous grades confondus

%

Grade ≥ 3

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’albumine*^,a Très fréquent 78,6 8,9

Affections cardiaques

Allongement de l’intervalle QT* Fréquent 2,6 ---

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Réactions de type PI*^,b,c Fréquent 2,6 0,3

Affections gastro-intestinales

Nausées Très fréquent 31,0 1,3

Diarrhée Très fréquent 28,8 0,6

Augmentation de l’amylase*^,a Très fréquent 24,0 5,1

Augmentation de la lipase*^,a Très fréquent 20,4 5,1

Vomissements Très fréquent 14,4 1,0

Affections hépatobiliaires

Augmentation du taux de phosphatase alcaline (PAL)* Très fréquent 50,8 1,6

Augmentation du taux d’alanine aminotransférase

(ALAT)*^,a

Très fréquent 48,9 4,8

Augmentation du taux d’aspartate aminotransférase

(ASAT)*^,a

Très fréquent 39,3 3,5

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation de la créatinine*^,a Très fréquent 58,8 1,0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème*^,d Très fréquent 81,5 15,7

* Des informations supplémentaires sur cet effet indésirable sont fournies ci-dessous.

a Correspond à l’incidence relevée lors des analyses de laboratoire, et non celle des événements indésirables rapportés. b PI conformément à l’évaluation intégrée

c Comprend les termes pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire, insuffisance respiratoire aiguë. d Comprend les termes œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème génital, œdème de la face, œdème localisé, œdème périorbitaire, gonflement périphérique, œdème du scrotum.

Description de certains effets indésirables particuliers

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) ou de réactions de type PI ont été signalés chez 8 patients (2,6 %), dont 1 cas de grade 3 ou plus ; des cas graves chez 4 patients (1,3 %), 1 cas a eu une issue fatale. Le traitement a été définitivement arrêté chez 5 patients et suspendu chez 3 patients. Le délai d’apparition médian de la PI a été de 9,4 semaines. Pour les recommandations cliniques, voir les rubriques 4.2 et 4.4.

Augmentation des enzymes hépatiques

Les augmentations du taux d’ALAT et/ou d’ASAT ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 1 patient et, ont conduit peu fréquemment, à une suspension du traitement (3,2 %) ou à une réduction de la dose (0,3 %) de tepotinib. Le délai médian de survenue de la première augmentation du taux d’ALAT et/ou d’ASAT, tous grades confondus, rapportée par les investigateurs comme un événement indésirable a été de 9,1 semaines. Le délai médian de résolution a été de 3,6 semaines, et 86 % des événements se sont résolus. Pour les recommandations cliniques, voir les rubriques 4.2 et 4.4.

Les augmentations du taux de PAL n’ont conduit à aucune réduction de dose ni à aucun arrêt temporaire ou définitif du traitement. Les augmentations du taux de PAL observées n’ont pas été associées à une cholestase. Le délai médian de survenue de la première augmentation du taux de PAL, tous grades confondus, rapportée par les investigateurs comme un événement indésirable a été de 9,1 semaines. Le délai médian de résolution a été de 9,1 semaines, et 80 % des événements se sont résolus.

Œdèmes

L’événement qui a été signalé le plus fréquemment est l’œdème périphérique (72,5 % des patients), suivi de l’œdème (8,3 %) et de l’œdème généralisé (6,7 %). Le délai médian de survenue d’un œdème, tous grades confondus, a été de 9,1 semaines. Le délai médian de résolution a été de 71 semaines, et 39,2 % des événements se sont résolus. Chez 8 % des patients, les œdèmes, dont 5,4 % d’œdèmes périphériques, ont conduit à l’arrêt définitif du traitement. Les œdèmes ont donné lieu à une interruption temporaire du traitement chez 28,4 % des patients et à des réductions de dose chez 21,7 % des patients. Les œdèmes périphériques ont le plus souvent conduit à une interruption temporaire du traitement et à des réductions de dose (19,8 % et 15,7 %, respectivement). Les œdèmes généralisés ont donné lieu à une réduction de dose chez 3,2 % des patients, à une interruption temporaire du traitement chez 4,8 % et à un arrêt définitif chez 0,6 %.

Augmentation de la créatinine

Les augmentations de la créatinine ont conduit à un arrêt définitif du traitement chez 2 patients (0,6 %), à une interruption temporaire du traitement chez 5,8 % des patients et à une réduction de la dose chez 2,9 % des patients. Le délai médian de survenue d’une augmentation de la créatinine rapportée comme événement indésirable par les investigateurs a été de 3,4 semaines. Le délai médian de résolution a été de 9,1 semaines, et 78 % des événements se sont résolus. On pense que les augmentations de la créatinine observées sont dues principalement à l’inhibition de la sécrétion tubulaire rénale (voir rubrique 4.4).

Hypoalbuminémie

Bien que persistante, l’hypoalbuminémie n’a pas entraîné d’arrêt définitif du traitement. Les réductions de dose (1,6 %) et les interruptions temporaires du traitement (1,9 %) ont été très peu fréquentes. Le délai médian de survenue d’une hypoalbuminémie, tous grades confondus, rapportée comme événement indésirable par les investigateurs, a été de 9,4 semaines. Le délai médian de résolution a été de 28,9 semaines, et 48 % des événements se sont résolus.

Augmentation de l’amylase ou de la lipase

Les augmentations de l’amylase ou de la lipase rapportées en tant qu’événements indésirables par les investigateurs ont été asymptomatiques et n’étaient pas associées à une pancréatite. Le traitement a été temporairement interrompu chez 3,2 % des patients, mais il n’y a eu aucun arrêt définitif ni aucune réduction de dose. Le délai médian de survenue d’une augmentation de la lipase/l’amylase, tous grades confondus, a été de 15 semaines. Le délai médian de résolution a été de 6,1 semaines, et 83 % des événements se sont résolus.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 8 patients (2,6 %) et un allongement de l’intervalle QTcF d’au moins 60 ms par rapport à la valeur de base a été noté chez 19 patients (6,1 %) (voir rubrique 4.4). Les cas observés étaient isolés et asymptomatiques ; la signification clinique n’est pas connue.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Personnes âgées

Parmi les 313 patients avec saut de METex14 ayant reçu 450 mg de tepotinib une fois par jour dans l’étude VISION, 79 % étaient âgés de 65 ans et plus, et 8 % étaient âgés de 85 ans et plus. L’incidence des événements de grade ≥ 3 a augmenté avec l’âge. Les événements graves liés au traitement ont été plus fréquents chez les patients âgés de ≥ 75 ans et < 85 ans (21 %) et chez ceux âgés de ≥ 85 ans (20,8 %) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,4 %), mais la faible taille de l’échantillon des patients âgés de ≥ 85 ans limite la pertinence de cette comparaison.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le tepotinib a été étudié à des doses allant jusqu’à 1 261 mg, mais l’expérience relative aux doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée.

Les symptômes, en cas de surdosage, devraient correspondre aux effets indésirables connus (voir rubrique 4.8). Il n’existe aucun antidote spécifique à TEPMETKO. Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de tyrosine kinase du facteur de transition cellulaire-mésenchymateuse-épithéliale (c-MET), Code ATC : L01EP02

Mécanisme d’action

Le tepotinib est une petite molécule inhibitrice réversible de MET en compétition avec l’adénosine triphosphate (ATP) de type I. Le tepotinib bloque la phosphorylation de MET et les voies de signalisation MET-dépendantes en aval telles que les voies de la

phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B (PI3K/Akt) et de la protéine kinase activée par les mitogènes/kinase régulée par les signaux extracellulaires (MAPK/ERK) de façon dose-dépendante.

Le tepotinib a montré une activité antitumorale marquée dans les tumeurs présentant une activation oncogène de MET, telle que le saut de METex14.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

Un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé lors de l’analyse de la relation entre concentration et intervalle QTc. À la dose recommandée, aucune augmentation moyenne importante de l’intervalle QTc (c.-à-d. > 20 ms) n’a été détectée chez des patients atteints de tumeurs solides de différentes natures. L’effet du tepotinib sur l’intervalle QTc aux expositions suprathérapeutiques n’a pas été évalué. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

Détection de la mutation de saut de METex14

Lors des études cliniques, l’identification de la mutation de saut de METex14 reposait sur le séquençage de nouvelle génération réalisé à l’aide d’ARN ou d’ADN (1 patient) extrait de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou à l’aide d’ADN libre circulant issu du plasma. Par ailleurs, une méthode de RT‑PCR (réaction en chaîne par polymérase avec transcriptase inverse) basée sur l’ARN, spécifiquement adaptée pour la détection de la mutation du saut de METex14 à partir de tissu frais congelé, était disponible pour les patients au Japon.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du tepotinib a été évaluée dans une étude multicentrique ouverte, avec groupe unique (étude VISION) menée chez des patients adultes atteints d’un cancer du bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique porteur de la mutation de saut de METex14 (n = 313). Les patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et n’avaient reçu aucun traitement préalable ou avaient présenté une progression de la maladie après un maximum de 2 lignes de traitement systémique. Les patients présentant des métastases au niveau du système nerveux central mais un état neurologique stable étaient autorisés à participer. Les patients présentant des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) n’étaient pas autorisés à participer. Les patients ont reçu le tepotinib en première ligne de traitement (52 %), deuxième ligne de traitement (29 %) ou ligne de traitement ultérieure (18 %).

Les patients ayant reçu le tepotinib en deuxième ligne ou au-delà (n = 149) présentaient un âge médian de 71 ans (intervalle : 41 à 89 ; 75 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 35 % de 75 ans ou plus) ; 52 % de sexe féminin et 48 % de sexe masculin ; 56 % de caucasiens, 38 % d’asiatiques ; 53 % n’avaient jamais fumé, 40 % étaient d’anciens fumeurs. La majorité des patients (95 %) présentaient une maladie au stade IV, avec une histologique indiquant un adénocarcinome dans 81 % des cas. Des métastases cérébrales stables étaient présentes chez 13 % des patients. Au total, 84 % des patients avaient reçu précédemment un traitement à base de platine et 54 % avaient reçu un traitement à base d’immunothérapie, dont 40 % de patients ayant reçu l’immunothérapie en monothérapie. La présence du saut de METex14 a été confirmée prospectivement par une analyse du tissu tumoral chez 65 % des patients et par une analyse plasmatique chez 56 % des patients ; un résultat positif a été obtenu avec les deux méthodes chez 56 % des patients.

Les patients ont reçu 450 mg de tepotinib une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement a été de 7,5 mois (intervalle : 0 à 72). La durée de suivi était de 18 mois minimum et de 72 mois maximum à la date limite de gel des données (20 novembre 2022).

Le critère d’efficacité principal était l’obtention d’une réponse objective confirmée (réponse complète ou réponse partielle) par un comité d’évaluation indépendant (IRC, Independent Review Committee), d’après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les autres critères d’efficacité comprenaient la durée de la réponse et la survie sans progression évaluées par l’IRC ainsi que la survie globale.

Tableau 3 : Résultats cliniques évalués par l’IRC dans l’étude VISION

IRC = Independent Review Committee (comité d’évaluation indépendant), IC = intervalle de confiance ^a Inclut uniquement les réponses partielles

^b Estimations produit-limite (Kaplan-Meier), IC à 95 % pour la médiane suivant la méthode de Brookmeyer et Crowley

Les résultats en termes d’efficacité ont été indépendants de la méthode d’analyse (dans le plasma ou les prélèvements tumoraux) utilisée pour déterminer la présence du saut de METex14. Les données d’efficacité ont été cohérentes dans les différents sous-groupes définis selon le traitement antérieur, la présence de métastases cérébrales ou l’âge.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TEPMETKO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Une biodisponibilité absolue moyenne de 71,6 % a été observée après administration d’une dose unique de 450 mg de tepotinib avec de la nourriture ; la C_max a été atteinte après un délai médian de 8 heures (intervalle : 6 à 12 heures).

La présence d’aliments (petit déjeuner standard à haute teneur en lipides et en calories) a augmenté l’ASC du tepotinib d’un facteur 1,6 environ et la C_max d’un facteur 2.

Distribution

Dans le plasma humain, le tepotinib est fortement lié aux protéines (98 %). Le volume de distribution moyen (Vz) du tepotinib après administration intraveineuse d’une dose de traçage (moyenne géométrique et geoCV%) a été de 574 L (14,4 %).

Biotransformation

Globalement, le métabolisme constitue une voie d’élimination majeure, mais aucune voie de métabolisation n’est responsable à elle seule de plus de 25 % de l’élimination du tepotinib. Un seul métabolite majeur circulant dans le plasma a été identifié, le MSC2571109A. Le principal métabolite circulant ne contribue que de façon mineure à l’efficacité globale du tepotinib chez l’être humain.

Études d’interaction pharmacocinétique in vitro

Effets du tepotinib sur d’autres transporteurs : Le tepotinib ou son principal métabolite circulant inhibent la P-gp, la BCRP, l’OCT1 et 2 et la MATE1 et 2 aux concentrations cliniquement significatives. Aux concentrations cliniquement significatives, le tepotinib ne présente aucun risque pour l’OATP (polypeptide de transport des anions organiques) 1B1 et l’OATP1B3 ou pour l’OAT (transporteur d’anions organiques) 1 et 3.

Effets du tepotinib sur l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT) : Le tepotinib est un inhibiteur de l’UGT1A9 aux concentrations cliniquement significatives, mais la pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue. Le tepotinib et son principal métabolite circulant ne sont pas des inhibiteurs des autres isoformes (UGT1A1/3/4/6 et 2B7/15/17) aux concentrations cliniquement significatives.

Effet du tepotinib sur les enzymes du CYP450 : Aux concentrations cliniquement significatives, ni le tepotinib ni son principal métabolite circulant ne présentent de risque d’inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Le tepotinib et son principal métabolite circulant ne sont pas des inducteurs des CYP1A2 et 2B6.

Élimination

Après administration intraveineuse de doses uniques, une clairance systémique totale (moyenne géométrique et geoCV%) de 12,8 L/h a été observée.

Après administration orale d’une dose unique de 450 mg de tepotinib radiomarqué, le tepotinib a été principalement excrété par voie fécale (environ 78 % de la dose ont été retrouvés dans les selles), l’excrétion urinaire ne représentant qu’une voie d’excrétion mineure.

L’excrétion biliaire du tepotinib constitue une voie d’élimination majeure. Le tepotinib sous forme inchangée représentait 45 % et 7 % de la dose radioactive totale retrouvée dans les selles et les urines, respectivement. Le principal métabolite circulant représentait seulement 3 % environ de la dose radioactive totale retrouvée dans les selles.

La demi-vie effective du tepotinib est d’environ 32 h. Après des administrations quotidiennes répétées de 450 mg de tepotinib, une accumulation médiane d’un facteur 2,5 pour la C_max et 3,3 pour l’ASC_0-24h a été observée.

Fonction de la dose et du temps

L’exposition au tepotinib augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l’intervalle des doses cliniquement pertinentes allant jusqu’à 450 mg. La pharmacocinétique du tepotinib n’a pas changé au cours du temps.

Populations particulières

Une analyse cinétique de population n’a mis en évidence aucun effet cliniquement significatif de l’âge (intervalle : 18 à 89 ans), du groupe ethnique, du sexe ou du poids sur la pharmacocinétique du tepotinib. Les données concernant les groupes ethniques autres que les Caucasiens ou les Asiatiques sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucune modification cliniquement significative de l’exposition n’a été notée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) n’ont pas été inclus dans les études cliniques.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 450 mg par voie orale, l’exposition au tepotinib a été similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et elle a été légèrement inférieure (ASC réduite de 13 % et C_max réduite de 29 %) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par comparaison avec les sujets sains. Au vu des concentrations de tepotinib non lié, l’ASC a été accrue d’environ 13 % et 24 %, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée respectivement, par comparaison avec les sujets sains. La pharmacocinétique du tepotinib n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Génotoxicité

Aucun effet mutagène ou génotoxique du tepotinib n’a été observé lors des études in vitro et in vivo. Cependant, la dose maximale atteignable lors du test du micronoyau in vivo chez le rat a conduit à une exposition systémique près de 3 fois inférieure à l’exposition plasmatique clinique. Le principal métabolite circulant s’est révélé non mutagène.

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du tepotinib.

Toxicité sur les fonctions de reproduction

Dans une première étude sur le développement embryofœtal, des lapines gravides ont reçu des doses orales de 50, 150 et 450 mg de chlorhydrate de tepotinib hydraté par kg par jour au cours de l’organogenèse. L’administration de la dose de 450 mg par kg (environ 61 % de l’exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg de TEPMETKO une fois par jour sur la base de l’ASC) a été interrompue en raison d’effets toxiques sévères chez les mères. Dans le groupe ayant reçu 150 mg par kg (environ 40 % de l’exposition humaine à la dose clinique de 450 mg), un avortement est survenu chez deux animaux et un animal est décédé prématurément. Le poids corporel moyen des fœtus a été réduit aux doses ≥ 150 mg par kg par jour. Une augmentation dépendante de la dose des malformations squelettiques, comprenant des malrotations des membres antérieurs et/ou postérieurs avec déformation concomitante des omoplates et/ou malposition de la clavicule et/ou du calcanéum et/ou du talus, a été observée aux doses de 50 mg par kg (environ 14 % de l’exposition humaine à la dose clinique de 450 mg) et 150 mg par kg par jour.

Dans la seconde étude sur le développement embryofœtal, des lapines gravides ont reçu des doses orales de 0,5, 5 et 25 mg de chlorhydrate de tepotinib hydraté par kg par jour au cours de l’organogenèse. Deux fœtus présentant une malformation (malrotation des membres postérieurs) ont été observés : l’un dans le groupe ayant reçu 5 mg par kg (environ 0,21 % de l’exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg de TEPMETKO une fois par jour sur la base de l’ASC) et l’autre dans le groupe ayant reçu 25 mg par kg (environ 1,3 % de l’exposition humaine à la dose clinique de 450 mg), conjointement à une augmentation globale de l’incidence des fœtus présentant une hyperextension des membres postérieurs.

Aucune étude n’a été menée avec le tepotinib pour évaluer l’altération éventuelle de la fertilité. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs mâles ou femelles n’a été observée lors des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien, à l’exception d’une diminution de la sécrétion dans les vésicules séminales des rats mâles constatée lors d’une étude de toxicologie en administration répétée sur 4 semaines à 450 mg par kg par jour (exposition comparable à l’exposition humaine à la dose clinique de 450 mg).

Évaluation du risque environnemental

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le tepotinib est susceptible d’être très persistant et toxique pour l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Pelliculage

Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (type PEG 3350 ou équivalent)

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en aluminium/polychlorure de vinyle-polyéthylène-polychlorure de vinylidène-polyéthylène-polychlorure de vinyle (alu/PVC-PE-PVDC-PE-PVC). Boîte de 60 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1596/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 février 2022

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.