ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB 70 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....70,000 mg

Sous forme d'alendronate monosodiquetri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­..91,363 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, biconvexe, gravé « F »sur une face et « 21 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB est indiqué chez l’adulte dans le traitementde l'ostéoporose post-ménopausique. Il réduit le risque de fracturesverté­brales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 70 mg une fois parsemaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDEALENDRONIQUE ARROW LAB 70 mg, elles doivent prendre un comprimé le lendemainmatin du jour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire ducomprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Personnes âgées :

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dansles profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'alendronate. Parconséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine > 35 ml/min. En raison d'un manqued'expérience, l'alendronate n'est pas recommandé chez les patientesprésentant une insuffisance rénale caractérisée par une clairance de lacréatinine < 35 ml/min.

Population pédiatrique :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’acide alendronique chez lesenfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doitpas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans. Les donnéesactuellement disponibles pour l’acide alendronique dans la populationpédi­atrique sont décrites en rubrique 5.1.

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB doit être pris au moins 30 minutes avantl'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée,uniquement avec un grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y comprisl'eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuerl'absor­ption de l'alendronate (voir rubrique 4.5).

Pour faciliter le passage dans l'estomac et donc réduire le risquepotentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voirrubrique 4.4.)

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB doit être pris strictement au lever, avec ungrand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml).

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé d’ACIDEALENDRONIQUE ARROW LAB en entier. Les patientes ne doivent ni écraser nicroquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison durisque potentiel d'ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB et jusqu'à l'absorption despremiers aliments de la journée.

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB ne doit pas être pris au coucher ou avantle lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et envitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voirrubrique 4.4).

L’acide alendronique 70 mg, comprimé n'a pas été étudié dans letraitement de l'ostéoporose induite par les corticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anomalies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre debout ou de se tenir assis en position verticalependant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets indésirables de la partie haute de l’appareil digestif

L'alendronate peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuseœso-gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'uneaggravation d'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avecprudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale hauteévolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite,ulcères ou les patientes ayant des antécédents récents (dans l'annéeécoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcèregastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou interventionchi­rurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voirrubrique 4.3). Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett aété diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et lesrisques potentiels de l'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant unehospitalisa­tion), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et desérosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec de l'alendronate. Lesmédecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donnerl’instruction aux patientes d'arrêter l'alendronate et de consulter si ellesprésentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, uneodynophagie, une douleur rétrosternale, l'apparition ou l'aggravation debrûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d'administration de l'alendronate et/ou qui continuent à prendre del'alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritationœsop­hagienne. Il est très important que toutes les instructions concernantl'ad­ministration d'alendronate soient données à la patiente et comprises parcette dernière (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent être informées durisque plus élevé d'apparition d'effets indésirables au niveau del'œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructionsd'ad­ministration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours deslarges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ontété rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévèress'accom­pagnant de complications (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement pardes bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates parvoie orale.

LES FACTEURS DE RISQUE SUIVANTS DOIVENT ETRE PRIS EN COMPTE LORS DEL'EVALUATION DE LA PATIENTE A RISQUE DE DEVELOPPER UNE OSTEONECROSE DE LAMACHOIRE :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), la voie d'administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme,

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

UN EXAMEN DENTAIRE AVEC DES SOINS DENTAIRES PREVENTIFS APPROPRIES DOIT ETREENVISAGE AVANT UN TRAITEMENT ORAL PAR BISPHOSPHONATES CHEZ LES PATIENTES AYANTUNE DENTITION EN MAUVAIS ETAT.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une interventionden­taire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite àtenir pour chaque patiente basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risqu­eindividuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers, et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été rapportées avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs moisaprès le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômesont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, uneréapparition de ces symptômes a été observée à la reprise du traitementavec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patientes traitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chezlesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagéen fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

L'alendronate ne doit pas être administré chez les patientes quiprésentent une insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine estinférieure à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en estrogènes et l'âgedoivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec del'alendronate (voir rubrique 4.3). De même, les autres troubles du métabolismeosseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathy­roïdisme)doivent être efficacement corrigés avant de commencer le traitement par cemédicament. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et lessymptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement parACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB.

En raison des effets positifs de l'alendronate sur la masse osseuse, unediminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir plusparticulière­ment chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chezlesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellemen­tfaible et asymptomatique. Cependant, il y a eu des cas d'hypocalcémi­esymptomatiqu­e, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant unterrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdis­me, déficit en vitamine Det malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est doncparticulière­ment important chez les patientes recevant des corticoïdes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, lesantiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption d'alendronate. Par conséquent, les patientesdoivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l'alendronate avant deprendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification cliniquen'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientesont reçu des estrogènes (par voie vaginale, transdermique, ou orale) alorsqu'elles étaient traitées par de l'alendronate. Aucun effet indésirable liéà cette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, laprudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée,l'alen­dronate a été administré de façon concomitante dans des étudescliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans quedes interactions indésirables cliniques aient été mises en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'alendronate chez la femme enceinte. Les études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.L'a­lendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué unedystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Il n'y a pas de données concernant l’excrétion del'alendrona­te/métabolites dans le lait maternel humain. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les bisphosphonates s’intègrent dans la matrice osseuse, d’où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonate­incorporé dans l’os adulte et, par conséquent, le taux disponible pouvantpasser dans la circulation générale, est directement lié à la dose et ladurée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’y a pasde données sur le risque fœtal chez l’Homme. Cependant, il existe un risquethéorique d’altération du fœtus, en particulier squelettique, si une femmese retrouve enceinte après la fin d’un cycle de traitement parbisphosphonates. L’impact de variables sur ce risque, telles que la duréeentre la fin de traitement par bisphosphonates et la conception, lebisphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versusorale), n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'alendronate n’a pas ou a une influence directe négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientespeuvent présenter certains effets indésirables (par exemple vision trouble,étourdis­sement et douleurs sévères osseuses, musculaires ou articulaires[voir rubrique 4.8]) qui peuvent avoir une influence sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique d'une durée d'1 an chez des femmes ménopauséesayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avecl’acide alendronique 70 mg (n = 519) et l'alendronate 10 mg/jour (n = 370)étaient similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez des femmesménopausées (alendronate 10 mg : n = 196, placebo : n = 397) avec unprotocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploiavec l'alendronate 10 mg/jour et un placebo étaient similaires.

Les événements indésirables rapportés par les investigateurs commepossiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sontprésentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % des patientes traitéesdans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidencesupérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de3 ans :

Liste des événements indésirables sous forme de tableau

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés aucours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (< 1/10 000 incluant les casisolés).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l'alendronate. Du lait ou des antiacides devraient êtreadministrés afin de chélater l'alendronate. Pour éviter le risqued'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et lapatiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: bisphosphonate, pour le traitement desmaladies osseuses, Code ATC : M05BA04.

Le principe actif d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW LAB, l'alendronate monosodiquetri­hydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse desostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les étudesprécliniques ont montré une localisation préférentielle de l'alendronate auxsites actifs de résorption. L'activité des ostéoclastes est inhibée, mais nileur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement parl'alendronate, la qualité de l'os formé est normale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenned'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilitéosseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de l’acide alendronique 70 mg (n = 519) etde l'alendronate 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étudemulticentrique d'une durée d’1 an chez des femmes ménopausées ayant uneostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an,par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1 % (IC 95 % :4,8 %-5,4 %) dans le groupe acide alendronique 70 mg et de 5,4 % (IC 95 % :5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentationsmo­yennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine etdans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveaude la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitementétaient également similaires quant à l'augmentation de la DMO aux autressites du squelette.

Les effets de l'alendronate sur la masse osseuse et sur l'incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d'efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi quedans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'alendronate à la dose de 10 mgpar jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO auniveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier aégalement augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 %du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans legroupe traité par l'alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate3,2 % versus placebo 6,2 %). Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMOau niveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col dufémur et du corps entier s'est maintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale à l’inclusion. Dans cette étude,l'adminis­tration quotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins unenouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % versus placebo15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a étéobservée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % versus 2,2 %, soitune réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masseosseuse basse mais sans fracture vertébrale à l’inclusion. Dans cetteétude, dans l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l'ostéoporoseci-dessus), a été observée une différence significative de l'incidence desfractures de la hanche (alendronate 1,0 % versus placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale(2,9 % versus 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l'alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant du placebo.Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/dl (2,0 mmol/L) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl(0,6­5 mmol/L) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

L'alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant souffrantd'os­téogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l'alendronate chez la femme par voie orale estd'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administreà jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petitdéjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeurestimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dansl'ostéoporose, l'alendronate a été efficace lorsqu'on l'a administré aumoins 30 minutes avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisone par voie orale(3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquementsig­nificatif de la biodisponibilité orale de l'alendronate (augmentation­moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 L chez l'homme.Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, lesconcentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détectionanalytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques chezl’Homme est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chezl'homme ni chez l'animal.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. A la suite d'une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairancerénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique nedépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voieintraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques. L'alendronate n'est donc pas susceptibled'in­terférer avec d'autres substances sur ce système d'excrétion chezl'homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise enévidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse dedoses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucunedonnée clinique ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chezl'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez lespatientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourraits'attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l'oschez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique,de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoircarcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l'admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'homme estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs, glycolate d’amidon sodique(type A), povidone (K30), alcool isopropylique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC-Aluminium).

Boîtes de 2, 4, 8, 12, 20, 30, 40, 50 ou 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 197 4 9 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 279 198 0 0 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 279 199 7 8 : 8 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 279 200 5 9 : 12 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 586 888 4 3 : 20 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 586 889 0 4 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 586 890 9 3 : 40 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 586 891 5 4 : 50 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

· 34009 586 892 1 5 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­dC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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