AGOMELATINE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AGOMELATINE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Agomélatine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....25 mg

Sous forme de co-cristal d’agomélatine-acidecitrique­.............­.............­.............­.............­.....44,74 mg

Pour 1 comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé de forme oblongue, biconvexe, jaune de9 × 4,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

AGOMELATINE ZENTIVA est indiqué chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour par voie orale, aucoucher.

En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines detraitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg par jour,c’est-à-dire deux comprimés de 25 mg, en une prise unique au coucher.

La décision d’augmenter la dose doit être appréciée en tenant compted’un risque plus élevé d’augmentation des transaminases. L’augmentationde la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapportbénéfi­ce/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de lafonction hépatique.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous lespatients avant l’instauration du traitement. Le traitement ne doit pas êtreinstauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 foisla limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pendant le traitement, les transaminases doivent être contrôléesrégu­lièrement, après environ trois semaines, six semaines (fin de la phaseaiguë), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase d’entretien), et parla suite si cela s’avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique4.4). Le traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases­dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques4.3 et 4­.4).

En cas d’augmentation de la posologie, un contrôle de la fonctionhépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu’àl’instauration du traitement.

Durée du traitement

Les patients déprimés doivent être traités pendant une périodesuffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition dessymptômes.

Relais d’un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN paragomélatine

Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l’arrêt d’untraitement antidépresseur par ISRS ou IRSN.

Afin d’éviter ces symptômes, le RCP de l’ISRS/IRSN en cours doit êtreconsulté pour connaître les modalités d’arrêt de traitement. Le traitementpar agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuantprogres­sivement la posologie de l’ISRS/IRSN (voir rubrique 5.1).

Arrêt du traitement

L’arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de laposologie.

Populations particulières

Sujets âgés

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’agomélatine (25 à50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Il n’y a pas d’effet documenté chez les sujets âgés de 75 anset plus. Par conséquent, L’agomélatine ne doit pas être utilisé chez lespatients de cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.1). Aucunajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques del’agomélatine n’a été observée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles surl’utilisation d’agomélatine chez les patients insuffisants rénauxsévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sontlimitées. Par conséquent, AGOMELATINE ZENTIVA doit être prescrit avecprécaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

AGOMELATINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’agomélatine n’ont pasencore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n’est disponible(voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’agomélatine n’est pas pertinente chez les enfantsâgés de 0 à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Voie orale

Les comprimés pelliculés de AGOMELATINE ZENTIVA peuvent être pris pendantou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique (c’est-à-dire cirrhose ou maladie hépatiqueévolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure desvaleurs normales: voir rubriques 4.2 et 4.4.

Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine,ci­profloxacine) : voir rubrique 4.5.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suivi de la fonction hépatique

Des cas d’atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques(quelques cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité unetransplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez despatients présentant des facteurs de risque hépatique), des élévations desenzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeursnormales, des cas d’hépatite et d’ictère ont été rapportés chez despatients traités par agomélatine depuis sa commercialisation (voir rubrique4.8). La plupart des cas sont survenus au cours des premiers mois de traitement.La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire avecaugmentation des transaminases sériques qui reviennent généralement à desvaleurs normales à l’arrêt du traitement.

Des précautions doivent être prises avant l’instauration du traitement.Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive tout aulong de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteursde risque d’atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposantà un risque d’atteinte hépatique.

Avant de commencer le traitement

Le traitement par AGOMELATINE ZENTIVA ne doit être prescrit qu’après uneévaluation attentive des bénéfices et des risques chez les patientsprésentant des facteurs de risque d’atteinte hépatique :

· obésité/surpo­ids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète,

· troubles liés à l’usage d’alcool et/ou consommation excessived’alcool,

· et en cas de prise de médicaments exposant à un risque d’atteintehépatique

Un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous lespatients ; le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont lesALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure desvaleurs normales (voir rubrique 4.3).

AGOMELATINE ZENTIVA doit être prescrit avec précaution chez les patientsprésentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limitesupérieure des valeurs normales et ≤ 3 fois la limite supérieure desvaleurs normales).

Pendant le traitement

AGOMELATINE ZENTIVA doit être arrêté immédiatement si :

· Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteintehépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune dela peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite del’abdomen, apparition d’une fatigue prolongée inexpliquée) ;

· L’élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieuredes valeurs normales.

Après l’arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devraêtre répété jusqu’à un retour aux valeurs normales des transaminases.

AGOMELATINE ZENTIVA n'est pas recommandé dans le traitement de ladépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi etl'efficacité de l’agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranched'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescentstraités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentativede suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité,com­portement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observésqu'avec un placebo (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

L’effet de l’agomélatine chez les sujets âgés de 75 ans et plusn’est pas documenté, par conséquent l’agomélatine ne doit pas êtreutilisée chez les patients de cette tranche d’âge (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Chez le sujet âgé atteint de démence

AGOMELATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécuritéd’emploi et l’efficacité de l’agomélatine n’ayant pas été établieschez ces patients.

Trouble bipolaire / manie / hypomanie

AGOMELATINE ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents de trouble bipolaire, de manie ou d'hypomanie etdoit être interrompu en cas d’apparition de symptômes maniaques (voirrubrique 4.8).

Suicide / idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration­pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement,les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cetteamélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risquede suicide peut augmenter aux premiers stades du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque devra accompagner le traitement, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’uneaggravation clinique, l’apparition de comportement ou d’idées suicidaireset tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques 4.3 et 4.5)

AGOMELATINE ZENTIVA doit être prescrit avec précaution en casd’association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol,é­noxacine) ; il peut en résulter une augmentation de l’expositionplas­matique à l’agomélatine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions potentielles avec l'agomélatine

L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2(CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec cesisoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité del'agomélatine.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré duCYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine,au­gmentant l’exposition plasmatique à l’agomélatine de 60 fois (entre12 et 412).

Par conséquent, l’utilisation concomitante d’AGOMELATINE ZENTIVA etd'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine)est contre-indiquée.

L’association de l’agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteursmodérés du CYP1A2) augmente l’exposition plasmatique à l’agomélatine deplusieurs fois. Bien qu’aucun problème spécifique de sécurité n’aitété signalé chez les 800 patientes traitées en association avec desoestrogènes, l’agomélatine doit être prescrite avec précaution en casd’association à d’autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple :propranolol, énoxacine) dans l’attente de données complémentaires (voirrubrique 4.4).

La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans lemétabolisme de l’agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité del’agomélatine.

Le tabac induit le CYP1A2 et diminue la biodisponibilité del’agomélatine, particulièrement chez les gros fumeurs (> 15 cigarettes /jour) (voir rubrique 5.2).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments

In vivo, l'agomélatine n’a pas d’effet inducteur sur les isoenzymes duCYP450. L’agomélatine n’inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 invitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition auxmédicaments métabolisés par les CYP450.

Autres médicaments

Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec desmédicaments pouvant être prescrits avec agomélatine dans la population ciblen'a été constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines,lit­hium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par AGOMELATINEZENTIVA.

Electroconvul­sivothérapie (ECT)

Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec uneélectrocon­vulsivothérapie n’est disponible. Les études chez l'animaln'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique 5.3). Parconséquent, l’association d’un traitement par agomélatine etélectroconvul­sivothérapie ne devrait pas entraîner de conséquencescli­niques.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l'utilisation de l’agomélatine chez la femme enceinte.Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, laparturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter d’utiliser AGOMELATINE ZENTIVApendant la grossesse.

L’excrétion de l’agomélatine et de ses métabolites dans le laitmaternel humain est inconnue. Des données de pharmacodynamie et de toxicologiechez l’animal ont montré l’excrétion de l’agomélatine et de sesmétabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour lesnouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. La décision d’arrêterl'alla­itement ou d’interrompre le traitement par AGOMELATINE ZENTIVA doitêtre prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant etdu traitement pour la mère.

Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet de l’agomélatine sur la fertilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’agomélatine a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Etant donné que les sensations vertigineuses et la somnolence sont deseffets indésirables fréquents, les patients devront être mis en garde en casde conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont généralement d’intensité légère oumodérée et sont apparus au cours des 2 premières semaines de traitement. Leseffets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nauséeset des sensations vertigineuses.

Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ontgénéralement pas nécessité d'arrêt du traitement.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans lesessais cliniques contrôlés versus placebo et versus comparateurs actifs.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas étécorrigées pour tenir compte d'un effet placebo.

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

(1) Peu de cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité unetransplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez despatients présentant des facteurs de risques hépatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’expérience de surdosage avec l'agomélatine est réduite.L’expé­rience acquise montre la survenue d’épigastralgie, de somnolence, defatigue, d’agitation, d’anxiété, de tension, de sensations vertigineuses,de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2 450 mgd’ago­mélatine, s’est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaireni biologique.

Conduite à tenir

L’agomélatine n’a aucun antidote spécifique connu. En cas de surdosage,un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis enplace. Un suivi médical en milieu spécialisé est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanaleptiques, autresantidépres­seurs, code ATC : N06AX22

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) etun antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteursmontrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines niaucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiqu­es,cholinergi­ques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.

L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animauxde désynchronisation de ces rythmes.

L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopaminespéci­fiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentration­sextracellula­ires de sérotonine.

L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans desmodèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nageforcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles avecdésynchro­nisation des rythmes circadiens et dans des modèles de stress etd'anxiété.

Chez l'homme, l’agomélatine a une action positive de synchronisation desrythmes circadiens par avance de phase : il induit une avance de la phase dusommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de lasécrétion de mélatonine.

L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’agomélatine dans lesépisodes dépressifs majeurs ont été étudiées dans un programme cliniqueincluant 7 900 patients traités par agomélatine.

Dix essais contrôlés versus placebo ont évalué l'efficacité del’agomélatine à court terme chez des adultes souffrant de troublesdépressifs majeurs, à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. À la fin dutraitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l’efficacité del’agomélatine 25–50 mg a été démontrée de façon significative dans sixdes dix essais court-terme, réalisés à double insu et contrôlés versusplacebo. L’objectif primaire était l’évolution du score HAM-D initial à17 items (HAM-D17). L’agomélatine ne s’est pas différenciée du placebodans deux essais où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine,ont validé la sensibilité de l’essai. L’agomélatine n’a pas étécomparée directement avec la paroxétine et la fluoxétine dans la mesure oùces comparateurs étaient utilisés afin de s’assurer de la sensibilité del’essai. Dans deux autres essais, il n’a pas été possible de conclure carles comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pasdifférenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole nepermettait pas d’augmenter la dose initiale de l’agomélatine, de laparoxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.

L'efficacité a également été observée chez des patients présentant unedépression plus sévère (score HAM-D initial ≥ 25) dans tous les essaispositifs contrôlés versus placebo.

Les taux de réponse avec l’agomélatine ont montré une supérioritésta­tistiquement significative par rapport au placebo.

La supériorité (2 essais) ou la non-infériorité (4 essais) a étédémontrée dans six des sept essais d’efficacité dans des populationshé­térogènes de patients adultes déprimés versus ISRS/IRSN (sertraline,es­citalopram, fluoxetine, venlafaxine ou duloxetine). L’efficacitéan­tidépressive a été évaluée avec le score d’ HAM-D17 comme critèreprincipal ou secondaire.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans un essaide prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines detraitement « en ouvert » par l’agomélatine à la posologie de 25–50 mgune fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25–50 mgune fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de6 mois.

Le traitement par l’agomélatine (25–50 mg une fois par jour) adémontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) parrapport au placebo sur le critère primaire : prévention des rechutes mesuréepar le délai d’apparition d’une rechute. L’incidence des rechutes pendantla période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22 %sous agomélatine et 47 % sous placebo.

Chez des volontaires sains, l’agomélatine n'altère ni la vigilancediurne, ni la mémoire. Chez les patients déprimés, le traitement paragomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni laquantité ni le délai d’apparition du sommeil paradoxal (REM : Rapid EyeMovement). Agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délaid'endormis­sement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.Les patients ont attesté que l'endormissement et la qualité du sommeilétaient significativement améliorés dès la 1ère semaine de traitement, sansaltération des capacités diurnes.

Chez des patients déprimés en rémission, un essai comparatif évaluantspéci­fiquement l’émergence de dysfonctions sexuelles a montré que leurnombre sous agomélatine tendait (non statistiquement significatif) à êtreinférieur à celui observé sous venlafaxine, d'après les scores SEXFX (SexEffects Scale) relatifs au désir ou à l’orgasme. L’analyse combinée desessais utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré quel’agomélatine n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.Chez les volontaires sains, l’agomélatine a préservé la fonction sexuellecontra­irement à la paroxétine.

L’agomélatine n'a modifié ni la fréquence cardiaque ni la pressionartérielle dans les essais cliniques.

Dans un essai visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide del’échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez despatients déprimés en rémission, l’agomélatine n'a pas induit de syndromede sevrage après l’arrêt brutal du traitement.

L’agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesurésur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaireARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

Un essai contrôlé versus placebo d’une durée de 8 semaines avecl’agomélatine à la posologie de 25–50 mg/jour chez des patients âgésdéprimés (≥ 65 ans, n=222, dont 151 sous agomélatine) a démontré unedifférence statistiquement significative de 2,67 points du score total deHAM-D, critère principal de l’étude. L’analyse du taux de répondeurs aété en faveur de l’agomélatine. Il n’a pas été observéd’améli­oration chez les patients très âgés (≥ 75 ans, n=69, dont48 sous agomélatine). La tolérance de l’agomélatine chez les patientsâgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.

Une étude spécifique contrôlée, d’une durée de 3 semaines, a étémenée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur etinsuffisamment améliorés par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN).En cas de relais d’un de ces antidépresseurs par l’agomélatine, dessymptômes de sevrage sont survenus à l’arrêt du traitement par ISRS ouIRSN, que l’arrêt soit brutal ou après diminution progressive de laposologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manqued’effet précoce de l’agomélatine.

Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage unesemaine après l’arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faiblechez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une périodelongue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement parISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuéesur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine duprécédent traitement par ISRS ou IRSN) ou arrêtée de façon brutale, soitrespectivement : 56,1%, 62,6% et 79,8%.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant de l’agomélatine dans un ou plusieurs sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'agomélatine est rapidement et bien (≥ 80 %) absorbée aprèsadministration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5 % à ladose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante.La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l’homme.

La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux etréduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique estatteint en 1 à 2 heures.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine­augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, unesaturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.

La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) ne modifie pas labiodisponibilité ni le taux d'absorption. La variabilité de l’exposition estaugmentée avec une alimentation riche en graisses.

Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison auxprotéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pasmodifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libreest doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métaboliséeprin­cipalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par lesisoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.

Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) nesont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.

L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1 100 ml/min) etessentiellement métabolique.

L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme demétabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.

La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.

Insuffisance rénale

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n’aété observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(n=8, administration unique de 25 mg), mais l’utilisation doit se faire avecprudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ousévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant uneinsuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée(Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l’agomélatine 25 mg aété fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapportà celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pasd'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Sujets âgés

Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥ 65 ans),les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentésrespec­tivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, parrapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayantreçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions.L’a­justement de la posologie n'est pas nécessaire chez lespatients âgés.

Groupes ethniques

Il n’y a pas de données disponibles évaluant l’influence de la race surla pharmacocinétique de l’agomélatine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observésaprès administration unique et répétée à doses élevées.

Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A etCYP3A a été observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe,l'induction des cytochromes CYP2B et CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jou­r.Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dansles études de toxicité à doses répétées.

L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les foetus de ratesgravides.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effetde l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et ledéveloppement pré et post-natal.

Les tests standard de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ontrévélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.

Dans les études de cancérogenèse, l'agomélatine a induit une augmentationde l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses aumoins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiquessont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique auxrongeurs. La fréquence des fibroadénomes mammaires bénins observés chez lerat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dosethérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle destémoins.

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet del'agomélatine sur le courant hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur lepotentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pasprésenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrati­onsintrapérito­néales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris etle rat.

Aucun effet de l’agomélatine n’a été observé sur les performancescom­portementales, sur la fonction reproductive, et sur la fonction visuelle del’animal jeune. De légères baisses du poids corporel indépendantes de ladose, liées aux propriétés pharmacologiques de l’agomélatine, et deseffets mineurs sur l’appareil reproducteur mâle sans aucune altération desfonctions de la reproduction ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline silicifiée, mannitol, povidone 30, silicecolloïdale anhydre, crospovidone (type A), stéaryl fumarate de sodium,stéarate de magnésium, acide stéarique.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de ferjaune (E 172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 14, 28, 84, ou 98 comprimés pelliculés en plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 530 8 6 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). boîte de 14.

· 34009 301 531 0 9 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). boîte de 28.

· 34009 550 572 1 5 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). boîte de 84.

· 34009 550 572 2 2 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). boîte de 98.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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