Attrogy 250 mg, comprimés pelliculés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Attrogy 250 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de diflunisal.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé contient 60 microgrammes de colorant jaune orangé (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé orange clair, en forme de capsule, enrobé biconvexe, gravé « D250 » sur une face et uni sur l’autre. Le comprimé est d’une largeur de 6,35 mm et d’une longueur de 14,29 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Attrogy est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie de stade 1 ou 2.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de diflunisal est d’un comprimé de 250 mg deux fois par jour. Les comprimés doivent de préférence être pris avec de la nourriture afin de réduire le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Patients âgés

Le diflunisal doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés qui sont plus exposés aux effets indésirables. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) en l’absence d’insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir ci-dessous et rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être évalué à intervalles réguliers et arrêté en cas d’absence de bénéfice ou en cas d’intolérance.

Insuffisance rénale

Étant donné que le diflunisal et ses principaux métabolites sont éliminés principalement par les reins, sa demi-vie est prolongée chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Le diflunisal est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale (DFG ≤30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Le diflunisal est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh ; voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du diflunisal dans la population pédiatrique dans l’indication de l’amylose hATTR.

Mode d’administration

Il est recommandé d’avaler les comprimés entiers, non écrasés ou mâchés, en raison de leur goût amer. Les patients qui prennent des anti-acides doivent laisser un intervalle de 2 heures entre la prise de diflunisal et la prise de médicaments anti-acidiques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de crises aiguës d’asthme, d’urticaire, de rhinite ou d’angiœdème précipitées par l’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS, en raison d’un risque de réaction croisée.

Saignement gastro-intestinal actif.

Insuffisance cardiaque sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh ; voir rubrique 4.4).

Utilisation pendant le troisième trimestre de grossesse et pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde particulières et précautions d’emploi

Les patients traités par des AINS à long terme, tels que le diflunisal, doivent faire l’objet d’une surveillance médicale régulière afin de surveiller l’apparition d’effets indésirables. Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets indésirables des AINS, en particulier les saignements et les perforations gastro-intestinales, qui peuvent être fatals. L’utilisation prolongée des AINS chez ces patients est déconseillée. Si un traitement prolongé est nécessaire, les patients doivent être contrôlés régulièrement.

L’utilisation concomitante d’AINS, y compris d’inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effets gastro-intestinaux

Le diflunisal doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcères. Chez les patients présentant un ulcère peptique actif, le traitement ne doit être instauré que si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque potentiel d’effets indésirables.

Des saignements gastro-intestinaux, ulcérations ou perforations, pouvant être fatals, ont été rapportés avec tous les AINS à tout moment du traitement, avec ou sans symptômes annonciateurs ou antécédents d’événements gastro-intestinaux graves. Une surveillance étroite et des soins prophylactiques standard, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, visant à réduire le risque d’effets gastro-intestinaux causés par les AINS doivent être envisagés chez les patients présentant un risque d’effets indésirables gastro-intestinaux.

En cas de saignement gastro-intestinal ou d’ulcération, le traitement doit être interrompu.

Effets rénaux

Des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie, et parfois d’un syndrome néphrotique, ont été rapportés chez des patients recevant du diflunisal.

Chez les patients dont le flux sanguin rénal est réduit et chez lesquels les prostaglandines rénales jouent un rôle majeur dans le maintien de la perfusion rénale, l’administration d’un AINS peut entraîner une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus exposés à ce risque sont ceux présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique, un diabète sucré, un âge avancé, une perte de volume extracellulaire, une insuffisance cardiaque congestive, une septicémie ou l’utilisation concomitante de tout médicament néphrotoxique. Un AINS doit être administré avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée chez tout patient susceptible d’avoir une réserve rénale légèrement ou modérément réduite. L’arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d’un rétablissement à l’état antérieur au traitement. Le diflunisal n’a pas été étudié chez les patients atteints d’amylose ATTR présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Étant donné que le diflunisal et ses principaux métabolites conjugués sont éliminés principalement par les reins, les patients présentant une insuffisance rénale importante doivent être étroitement surveillés.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance et des conseils appropriés sont nécessaires pour les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, étant donné que des cas de rétention hydrique et d’œdème ont été rapportés en association avec le traitement par AINS.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de certains AINS (en particulier à des doses élevées et dans le cadre d’un traitement à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour exclure un tel risque pour le diflunisal.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique avérée, une maladie artérielle périphérique et/ou une maladie cérébrovasculaire ne doivent être traités par diflunisal qu’après un examen approfondi. Une attention similaire doit être apportée avant d’entamer un traitement à plus long terme des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme, allongement de l’intervalle QTc).

Infections

Le diflunisal doit être utilisé avec une précaution particulière en présence d’une infection existante, car il peut masquer les signes et symptômes habituels de l’infection.

Fonction plaquettaire

Le diflunisal est un inhibiteur de la fonction plaquettaire. Les patients prenant du diflunisal qui peuvent être affectés par des modifications de la fonction plaquettaire, tels que ceux présentant des troubles de la coagulation ou ceux prenant des médicaments anticoagulants, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Effets oculaires

En raison de rapports d’effets indésirables oculaires associés aux AINS, tels qu’énumérés à la rubrique 4.8, il est recommandé que les patients qui développent des troubles oculaires au cours d’un traitement par diflunisal fassent l’objet d’évaluations ophtalmologiques.

Maladie respiratoire exacerbée par des AINS

Le diflunisal doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant ou présentant des antécédents d’asthme bronchique. Chez certains patients, il a été rapporté que les AINS précipitaient un bronchospasme.

Effets hépatiques

Un patient traité par diflunisal présentant des signes ou des symptômes suggérant une maladie hépatique, ou chez lequel des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique ont été constatés, doit être évalué afin de détecter des effets plus graves sur la fonction hépatique. Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s’aggravent, en cas d’apparition de signes ou de symptômes d’une maladie du foie ou de manifestations systémiques telles qu’une éosinophilie ou une éruption cutanée, le traitement par diflunisal doit être interrompu.

Excipients

Attrogy contient l’agent colorant azoïque laque d’aluminium jaune orangé (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les associations suivantes avec le diflunisal doivent être évitées :

Acétazolamide

Des rapports de cas suggèrent un risque accru d’acidose métabolique en cas d’utilisation concomitante d’acétazolamide et de dérivés de l’acide salicylique. Des études expérimentales montrent que les dérivés de l’acide salicylique, tels que le diflunisal, augmentent la concentration pharmacologiquement active libre d’acétazolamide.

Anticoagulants

Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et il a été démontré qu’ils prolongent la durée des saignements chez certains patients. Les patients traités par diflunisal qui présentent des troubles de la coagulation préexistants ou qui suivent un traitement anticoagulant concomitant doivent faire l’objet d’un suivi attentif. Cela s’applique à tous les traitements anticoagulants, y compris les antagonistes de la vitamine K (par exemple la warfarine), les héparines et les anticoagulants oraux directs (ACOD, par exemple le rivaroxaban). Un ajustement de la posologie des anticoagulants oraux peut être nécessaire.

Indométhacine

Le diflunisal réduit la clairance rénale et la glucuronidation de l’indométhacine, ce qui entraîne une augmentation substantielle des taux plasmatiques d’indométhacine.

Méthotrexate

Le diflunisal peut provoquer une insuffisance rénale entraînant une diminution de l’excrétion du méthotrexate. Le diflunisal peut également concurrencer les transporteurs de médicaments responsables de l’excrétion du méthotrexate (par exemple OAT1 et OAT3).

Autres AINS et acide acétylsalicylique

L’utilisation concomitante de diflunisal et d’autres AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2) n’est pas recommandée en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale.

Corticostéroïdes

Le risque de saignements gastro-intestinaux et d’ulcération associé aux AINS est accru en cas d’utilisation avec des corticostéroïdes.

Tacrolimus

Il existe un risque accru possible de néphrotoxicité lorsque des AINS sont administrés avec le tacrolimus.

Agents antiplaquettaires et inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS). Il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal en cas d’utilisation concomitante avec des AINS.

Associations nécessitant des précautions particulières ou des ajustements posologiques :

Anti-acides

L’administration concomitante d’hydroxyde d’aluminium réduit l’absorption du diflunisal. Les médicaments doivent être pris à 2 heures d’intervalle.

Ciclosporine

L’administration concomitante d’AINS et de ciclosporine a été associée à une augmentation de la toxicité induite par la ciclosporine, probablement due à une diminution de la synthèse de la prostacycline rénale. Les AINS doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant de la ciclosporine, et la fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Antihypertenseurs

Les effets antihypertenseurs de certains médicaments antihypertenseurs, dont les inhibiteurs de l’ECA, les bêtabloquants et les diurétiques, peuvent être réduits en cas d’utilisation concomitante avec des AINS. Il convient donc de faire preuve de prudence en envisageant l’ajout de la thérapie par AINS au régime d’un patient prenant un traitement antihypertenseur.

Glycosides cardiaques

Une augmentation de la concentration sérique de digoxine a été signalée en cas d’utilisation concomitante d’acide acétylsalicylique, d’indométhacine et d’autres AINS. Par conséquent, en cas d’instauration ou d’interruption d’un traitement concomitant par la digoxine et les AINS, les taux sériques de digoxine doivent être étroitement surveillés.

Diurétiques

Les AINS peuvent réduire l’effet des diurétiques. Les diurétiques peuvent accroître le risque de néphrotoxicité des AINS.

Lithium

L’utilisation concomitante d’indométhacine avec le lithium a entraîné une élévation cliniquement significative du lithium plasmatique et une diminution de la clairance rénale du lithium chez des patients psychiatriques et chez des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques de lithium à l’état d’équilibre. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines et il est possible que d’autres AINS aient un effet similaire. Par conséquent, quand un AINS et du lithium sont donnés concomitamment, le patient doit être surveillé attentivement afin de détecter tout signe de toxicité du lithium. En outre, la fréquence de surveillance des concentrations sériques de lithium doit être augmentée au début d’un tel traitement combiné.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

À partir de la 20^e semaine de grossesse, l’utilisation du diflunisal peut provoquer un oligohydramnios résultant d’un dysfonctionnement rénal fœtal. Ceci peut survenir peu après le début du traitement et est généralement réversible à l’arrêt du traitement. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés à la suite d’un traitement au cours du deuxième trimestre, dont la plupart ont disparu après l’arrêt du traitement. Par conséquent, au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse, le diflunisal ne doit pas être utilisé, sauf si cela est absolument nécessaire. Si un traitement par diflunisal est nécessaire, une surveillance prénatale de l’olighydramnios et de la constriction du canal artériel doit être effectuée à partir de la semaine 20 de gestation jusqu’au troisième trimestre de grossesse (semaine 28), lorsque le diflunisal est contre-indiqué. L’administration de diflunisal doit être interrompue en cas de détection d’olighydramnios ou de constriction du canal artériel.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardiopulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
• un dysfonctionnement rénal (voir ci-dessus);

la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse à:

• une prolongation possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses;
• une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Par conséquent, le diflunisal est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Le diflunisal est excrété dans le lait maternel dans une mesure telle que des effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité sont probables. Le diflunisal est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’utilisation du diflunisal peut nuire à la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou dont on recherche les causes d’infertilité, l’arrêt du diflunisal devra être envisagé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le diflunisal ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus importants rapportés pour le diflunisal sont gastro-intestinaux.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par catégories de fréquence selon la convention standard : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

Un syndrome d’hypersensibilité apparente a été rapporté chez quelques patients traités par diflunisal. Ce syndrome se manifeste par les symptômes suivants : fièvre, frissons, réactions cutanées de gravitévariable, modifications de la fonction hépatique, jaunisse, leucopénie, thrombocytopénie, éosinophilie, coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance rénale, adénite, arthralgie, myalgie, arthrite, anorexie, désorientation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les signes et symptômes les plus fréquents observés lors d’un surdosage sont la somnolence, les sensations vertigineuses, les vomissements, les nausées, les douleurs épigastriques, les saignements gastro-intestinaux, la diarrhée, l’hyperventilation, la tachycardie, la sudation, les acouphènes, la désorientation, la stupeur, l’excitation et le coma. Des cas de diminution de la production d’urine et d’arrêt cardiorespiratoire ont également été signalés. La dose la plus faible de diflunisal seul à laquelle le décès a été signalé était de 15 g. Le décès a également été signalé à la suite d’un surdosage mixte comprenant 7,5 g de diflunisal.

En cas de surdosage récent, il convient de vider l’estomac en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique. Le patient doit être surveillé attentivement et recevoir un traitement symptomatique et de soutien.

Afin de faciliter l’élimination urinaire du médicament, il convient de tenter de maintenir la fonction rénale. En raison du degré élevé de liaison aux protéines, l’hémodialyse n’est pas recommandée. Surveiller la fonction rénale et hépatique ainsi que l’état clinique du patient. Les convulsions doivent être traitées par un traitement antiépileptique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Acide salicylique et ses dérivés.

Code ATC : NO2BA11

Mécanisme d’action

Le diflunisal est un puissant stabilisateur de la transthyrétine tétramérique (TTR), qui stabilise effectivement le tétramère contre la dissociation avec les monomères TTR responsables de la pathologie de l’amyloïdose.

Efficacité et sécurité cliniques

Méthodologie

L’efficacité et la sécurité du diflunisal ont été étudiées dans le cadre d’un essai clinique international, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. N=130 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir 250 mg de diflunisal deux fois par jour (N=64) ou un placebo correspondant (N=66) pendant 2 ans. Les patients étaient âgés de 18 à 75 ans, présentaient des dépôts amyloïdes prouvés par biopsie, une génopositivité de la TTR mutante, des signes cliniques de neuropathie périphérique ou autonome et passaient régulièrement plus de 50 % des heures de veille en dehors du lit ou du fauteuil (statut de performance ECOG < 3). Les exclusions comprenaient d’autres causes de polyneuropathie sensorimotrice, une espérance de survie limitée (< 2 ans), une transplantation hépatique antérieure, une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe IV NYHA), une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min) et une anticoagulation en cours. La répartition des mutations chez les patients étudiés était V30M (n=71), L58H (n=15), T60A (n=15), S50R (n=4), F64L (n=4), D38A, S77Y, E89Q et V122I (n=2 chacune), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S & I107F (n=1 chacune).

Le critère d’évaluation principal, à savoir la différence de progression de la polyneuropathie entre les traitements, a été mesuré par le score d’altération de la neuropathie plus 7 tests nerveux (NIS+7). Les scores NIS+7 vont de 0 (pas de déficits neurologiques) à 270 points (pas de fonction nerveuse périphérique détectable).

Résultats

Les patients avaient un âge moyen de 60,2 ans et un score NIS+7 moyen de 55,3 unités au départ. 66,9 % des patients étaient de sexe masculin et 78,5 % étaient blancs. 122/130 patients (93,8 %) présentaient une PAF de stade 1 ou 2.

Les caractéristiques de base, le génotypage TTR et le stade de polyneuropathie étaient similaires entre les groupes de traitement. Près d’un tiers (30,8 %) des patients avaient besoin d’aide pour marcher et 4 patients de chaque groupe de traitement étaient en fauteuil roulant (PAF de stade 3). Les mesures des résultats n’étaient pas statistiquement différentes entre les groupes au moment de l’inscription.

51,5 % des patients ont arrêté le médicament à l’étude avant de terminer la période de traitement de 2 ans (42,2 % des patients randomisés pour le diflunisal et 60,6 % des patients randomisés pour le placebo). La progression de la maladie et la transplantation hépatique orthotopique ont été les principales raisons de l’abandon. L’analyse a montré que l’abandon avait été précédé d’une aggravation significative de la maladie. Les patients qui ont abandonné après 12 mois avaient un score NIS+7 significativement plus élevé. L’analyse ITT est présentée ci-dessous :

Tableau 2 Résultats de l’analyse longitudinale dans la population ITT

Les résultats étaient indépendants du sexe, de la région géographique et de la gravité de la maladie à l’admission.

La majorité des patients étudiés (77,7 %) présentaient l’une des trois variantes TTR à site unique les plus courantes. Il existe au moins 100 autres mutations à site unique potentielles susceptibles de provoquer une amyloïdose TTR. Parmi celles-ci, 19 ont été représentées dans l’essai. Le mécanisme d’action du diflunisal devrait être transposable à toutes les variantes TTR et les résultats de l’essai devraient être valables indépendamment de la mutation sous-jacente.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le diflunisal est presque complètement absorbé lorsqu’il est utilisé à des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 à 3 heures. La nourriture a une incidence sur le taux d’absorption du diflunisal, mais pas sur l’ampleur de l’absorption.

Distribution

Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est élevé ; environ 98 à 99 % du diflunisal dans le plasma est lié aux protéines.

À la dose clinique de 250 mg deux fois par jour, les concentrations plasmatiques de diflunisal à l’état d’équilibre sont atteintes après 4 à 5 jours et la demi-vie d’élimination plasmatique du diflunisal est de 8 à 10 heures. À des doses répétées plus élevées deux fois par jour de diflunisal, le délai avant obtention des concentrations à l’état d’équilibre du diflunisal et de la demi-vie d’élimination plasmatique augmente proportionnellement à la dose.

Métabolisme

Aucun métabolite du diflunisal n’a été identifié dans le plasma humain. Le diflunisal est largement métabolisé principalement dans le foie par des enzymes de conjugaison de phase 2 et ses conjugués ont été identifiés dans les urines.

Élimination

Chez l’homme, le diflunisal est principalement métabolisé pour former deux conjugués de glucuronide et un conjugué de sulfate, qui sont solubles dans l’eau et excrétés dans l’urine. Le diflunisal est également excrété en petites quantités dans l’urine, soit environ 5 % de la dose administrée. L’âge, le poids, le sexe et l’origine ethnique ne devraient pas avoir d’effet significatif sur l’élimination du diflunisal.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité par administration répétée, de la génotoxicité et du potentiel cancérogène, qui s’ajoutent à celles déjà mentionnées dans d’autres rubriques du présent résumé des caractéristiques du produit. Toutefois, sur la base des doses/doses équivalentes chez l’homme, les expositions aux doses sans effet nocif observé (NOAEL) dans les différentes études n’étaient que légèrement supérieures, voire inférieures, à celles observées chez les patients recevant la dose maximale recommandée chez l’homme.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le diflunisal n’a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat, mais il a été démontré qu’il augmentait la durée de la période de gestation chez le rat. Le diflunisal n’a présenté aucune preuve de toxicité sur le développement chez les souris, les rats et les singes cynomolgus. Une anémie hémolytique maternelle sévère a été induite de manière unique chez les lapins, entraînant des effets toxiques sur le développement des fœtus.

Toxicité juvénile

Les données indiquent que le diflunisal est plus toxique pour les rats et les chiens nouveau-nés que pour les animaux adultes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460) (PH 101)

Amidon prégélatinisé (E1422)

Croscarmellose sodique (E468)

Silice colloïdale hydrophobe (E551)

Stéarate de magnésium

Hydroxypropyl méthylcellulose (E464) 2910 E5/Hypromellose

Macrogol 3350 (E1521)

Dioxyde de titane (E171)

Laque d’aluminium jaune orangé (E110)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en PEHD fermé par un bouchon à vis inviolable en polypropylène muni d’une sécurité enfant et scellé par un opercule. Conditionnement de 100 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Purpose Pharma International AB

Grev Turegatan 13b

114 46 Stockholm

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1929/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17/07/2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.