Daybu 200 mg/mL solution buvable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Daybu 200 mg/mL solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution buvable contient 200 mg de trofinétide.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque mL de solution buvable contient 30 mg de maltitol, 1,12 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique, 0,25 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique, 4,9 mg de propylène glycol et 0,02 mg de rouge allura AC.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution buvable rose à rouge, pH 4.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Daybu est indiqué dans le traitement des symptômes neurocomportementaux du syndrome de Rett chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le trofinétide doit être pris deux fois par jour, matin et soir, en fonction du poids du patient, comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1 Posologie recommandée du trofinétide chez les patients âgés de 5 ans et plus

Le maintien du bénéfice du traitement doit être régulièrement réévalué.

Adaptation posologique en cas de certains effets indésirables

L’impact d’une réduction de dose sur l’efficacité du trofinétide est incertain. Après une réduction de dose pour la prise en charge des effets indésirables, la reprise de la dose recommandée doit être envisagée, selon le jugement clinique.

Diarrhée

Il convient de conseiller aux patients d’arrêter les laxatifs avant de commencer le traitement par trofinétide. Une interruption, une réduction de dose ou l’arrêt du trofinétide doit être envisagé en cas de diarrhée sévère ou de suspicion de déshydratation (voir rubrique 4.4).

trofinétide, une dose supplémentaire ne doit pas être

(voir rubrique 4.4).

Perte de poids

Une interruption, une réduction de dose ou l’arrêt du trofinétide doit être envisagé en cas de perte de poids significative (voir rubrique 4.4).

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de trofinétide, celle-ci doit être prise dès que possible. S’il est l’heure de la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise. La dose suivante doit être prise à l’heure prévue. Les doses ne doivent jamais être doublées pour compenser une dose oubliée.

Populations particulières

Population âgée

Les études cliniques du trofinétide n’ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus permettant de déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Ce médicament est connu pour être excrété de manière importante par le rein. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de fonction rénale, une surveillance de la fonction rénale pourrait être indiquée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 mL/min/1,73 m²). La posologie recommandée de trofinétide chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) est décrite dans le Tableau 2 :

Tableau 2 Posologie recommandée du trofinétide chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée

L’administration de trofinétide aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Adultes

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’instauration du traitement par trofinétide chez les patients âgés de plus de 20 ans n’ont pas été établies. Chez les patients chez lesquels un bénéfice clair du traitement a été démontré, celui-ci peut être poursuivi chez les patients âgés de plus de 20 ans.

Mode d’administration

Daybu est administré par voie orale ou par sonde gastrique (G). Daybu peut être pris avec ou sans nourriture.

À l’aide d’un gobelet doseur (30 mL ou 110 mL) fourni avec le médicament, le volume approprié (mL) de solution buvable correspondant à la dose prescrite de Daybu doit être mesuré.

La totalité du contenu du gobelet doseur doit être administrée par voie orale. Après l’administration, le gobelet doseur doit être rincé à l’eau froide courante et laissé à sécher à l’air libre. Conserver le gobelet doseur nettoyé avec le flacon jusqu’à la prochaine utilisation.

Administration de la solution buvable de Daybu par sonde gastrique

Daybu peut être administré par sonde gastrique (G) ; les doses administrées par sonde gastro-jéjunale (GJ) doivent être administrées par le port gastrique (G) (voir rubrique 6.6).

Ne pas administrer par sonde nasogastrique (NG).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Diarrhée

Les patients doivent être avisés d’arrêter la prise de laxatifs avant de commencer à prendre le trofinétide. Les patients qui présentent une diarrhée pendant le traitement par trofinétide doivent être pris en charge par un traitement antidiarrhéique, et la surveillance de l’état d’hydratation et les liquides oraux doivent être renforcée, si nécessaire. En cas de diarrhée sévère ou de suspicion de déshydratation, il convient d’envisager une interruption, une réduction de la dose voire l’arrêt du trofinétide (voir rubrique 4.2).

Vomissements

trofinétide (voir rubrique 4.2). Perte de poids

Le poids du patient doit être surveillé. En cas de perte de poids significative, il convient d’envisager une interruption, une réduction de la dose voire l’arrêt du trofinétide (voir rubrique 4.2).

Interactions avec les substrats sensibles du CYP3A4 et/ou de la P-gp

Une surveillance étroite est recommandée lorsque le trofinétide est utilisé en association avec des substrats sensibles du CYP3A4 et/ou de la P-gp administrés par voie orale (p. ex., ciclosporine, digoxine), pour lesquels une légère modification de la concentration plasmatique du substrat peut entraîner des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 30 mg de maltitol par mL. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 4,9 mg de propylène glycol par mL.

Ce médicament contient 1,12 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique et 0,25 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique par mL. Ces excipients peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du rouge Allura AC. Cet excipient peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet du trofinétide sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Le trofinétide est un faible inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp ; par conséquent, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le trofinétide. Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses menée chez des sujets en bonne santé évaluant l’effet du trofinétide sur la pharmacocinétique du lopéramide, un substrat du CYP3A4 et de la P-gp, a montré que l’administration concomitante entraînait une augmentation de la C_max du lopéramide d’un facteur 1,95 et de l’ASC d’un facteur 1,73.

Une surveillance étroite est recommandée lorsque le trofinétide est utilisé en association avec des substrats sensibles au CYP3A4 et/ou à la P-gp administrés par voie orale (p. ex., ciclosporine, digoxine), pour lesquels une légère variation de la concentration plasmatique du substrat peut entraîner des effets indésirables graves.

D’après les données in vitro, le potentiel du trofinétide à inhiber MATE1 et MATE2-K ne peut être exclu, ce qui pourrait augmenter la concentration plasmatique des substrats de MATE1 et MATE2-K (par ex., metformine).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il convient d'encourager les femmes en âge de procréer à utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du trofinétide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trofinétide n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le trofinétide est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du trofinétide dans le lait animal (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant l’effet du trofinétide sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur le risque concernant la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trofinétide n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l’étude ACP-2566-003 (étude 1), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 12 semaines, étaient la diarrhée (80,6 %) et les vomissements (26,9 %) (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude 1 et les études d’extension en ouvert jusqu’à 144 semaines, 43,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l’arrêt du traitement comprenaient diarrhée (25,8 %), vomissements (6,7 %), convulsions (2,8 %), perte de poids (2,2 %) et perte d’appétit (2,2 %).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 3 ci-dessous présente les effets indésirables chez les patients traités par trofinétide identifiés dans l’étude 1, classés selon la classe de systèmes d’organes MedDRA et la catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Tableau 3 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints du syndrome de Rett

^a Comprend les crises partielles

^b Comprend les haut-le-cœur

Description de certains effets indésirables

Diarrhée

Une diarrhée est survenue chez 80,6 % des patients traités par trofinétide dans l’étude 1. Le délai moyen d’apparition de la diarrhée était de 7 jours, avec une durée moyenne de 51 jours. La sévérité de la diarrhée était légère dans 52 % des cas, modérée dans 45,3 % des cas et sévère dans 2,7 % des cas. Dans l’étude 1 et les études d’extension en ouvert, 53,3 % des patients ont présenté une diarrhée persistante ou une récurrence de la diarrhée après résolution malgré des interruptions de l’administration, des réductions de dose ou un traitement antidiarrhéique concomitant.

Vomissements

Des vomissements sont survenus chez 26,9 % des patients traités par trofinétide dans l’étude 1. Le délai moyen d’apparition des vomissements était de 20 jours, avec une durée moyenne de 26 jours. Les vomissements étaient d’intensité légère dans 72 % des cas, modérée dans 24 % des cas et sévère dans 4 % des cas. Dans l’étude 1 et les études d’extension en ouvert, 36,4 % des patients ont présenté une récurrence des vomissements après leur résolution.

Perte de poids

Dans l’étude 1, 12,9 % des patients traités par trofinétide ont présenté une perte de poids supérieure à 7 % par rapport à la valeur de référence, contre 4,7 % des patients ayant reçu le placebo.

Convulsion

Dans l’étude 1, des convulsions ont été rapportées chez 8,6 % des patients traités par trofinétide et 6,4 % des patients traités par placebo ont rapporté des crises convulsives ou crises convulsives partielles. La sévérité des crises était légère chez 37,5 % des patients traités par trofinétide et modérée chez 62,5 % des patients traités par trofinétide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques, le surdosage signalé le plus élevé était le double de la dose recommandée. Un patient de l’étude 1 pesant entre 35 kg et 50 kg a reçu le double de sa dose du soir et a rapporté des vomissements associés à ce surdosage.

Prise en charge du surdosage

En cas de surdosage ou de suspicion de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet indésirable, et un traitement de soutien doit être proposé si nécessaire.

Aucun antidote spécifique n’est recommandé en cas de surdosage du trofinétide.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX24

Mécanisme d’action

Le trofinétide est un analogue synthétique du tripeptide N-terminal du facteur de croissance analogue à l’insuline de type 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1). Le mécanisme moléculaire précis de l’activité du trofinétide dans le traitement des symptômes neurocomportementaux du syndrome de Rett n’est pas connu.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du trofinétide dans le traitement des symptômes neurocomportementaux du syndrome de Rett a été évaluée dans l’étude ACP-2566-003 (étude 1), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une durée de 12 semaines, menée chez des patientes atteintes du syndrome de Rett âgées de 5 à 20 ans (n = 187). L’âge moyen global était de 10,9 ans (intervalle : 5 à 20 ans). Environ la moitié des sujets (58,2 %) étaient dans la tranche d’âge de 5 à < 12 ans, 24,5 % dans la tranche d’âge de 12 à < 17 ans et 17,4 % dans la tranche d’âge ≥ 17 ans. Le poids corporel moyen était de 29,7 kg (intervalle de 13 à 78 kg).

Les patientes ont été randomisées pour recevoir le trofinétide (n = 93) ou un placebo correspondant (n = 94) pendant 12 semaines. La posologie du trofinétide était déterminée en fonction du poids corporel afin d’obtenir une exposition similaire chez toutes les patientes (rubrique 4.2).

Les critères co-primaires d’efficacité étaient la variation, par rapport à l’inclusion, après 12 semaines de traitement, du score total au Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) et du score Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Le RSBQ est une échelle d’évaluation en 45 items renseignée par l’aidant, qui évalue un ensemble de symptômes du syndrome de Rett (respiration, mouvements des mains ou stéréotypies, comportements répétitifs, comportements nocturnes, vocalisations, expressions faciales, regard et humeur). Chaque item est coté 0 (non vrai), 1 (quelque peu ou parfois vrai) ou 2 (très vrai ou souvent vrai), avec un score maximal possible de 90 points. Des scores plus faibles reflètent une moindre sévérité des signes et symptômes du syndrome de Rett. Les items du score total RSBQ sont regroupés en 8 sous-échelles pour l’humeur générale, les troubles respiratoires, les comportements des mains, les mouvements répétés du visage, le balancement du corps/visage inexpressif, les comportements nocturnes, la peur/anxiété, la marche/position debout, ainsi que sept items non regroupés. Mesuré par des cliniciens (en utilisant des points d’ancrage spécifiques au syndrome de Rett), le score CGI-I permet d’évaluer si l’état d’un patient s’est amélioré ou aggravé selon une échelle à 7 points (1 = très nette amélioration à 7 = très nette aggravation), une diminution du score indiquant une amélioration.

Le critère d’évaluation secondaire clé était la variation entre la référence et la semaine 12 du score composite social sur la liste de contrôle Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist [Échelles de communication et de comportements symboliques – Profil développemental – Nourrisson/Jeune enfant] (CSBS-DP-IT Social). La liste de contrôle CSBS-DP-IT évalue la communication et les compétences prélinguistiques chez les jeunes enfants et chez les enfants plus âgés présentant un retard de développement. Le CSBS-DP-IT Social comporte 13 items avec un score possible compris entre 0 et 26. Le score composite social évalue un éventail de modalités de communication non verbale couramment utilisées par les patients atteints du syndrome de Rett, une augmentation du score indiquant une amélioration.

Le traitement par trofinétide a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo sur les critères d’évaluation co-principaux de l’efficacité, à savoir la variation par rapport à la référence du score total RSBQ et le score CGI-I à la semaine 12 (Tableau 4 et Figure 1). Une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée au niveau du score composite CSBS-DP-IT-Social à la semaine 12.

Tableau 4 Résumé des résultats d’efficacité pour les patients ayant terminé l’étude 1

IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; ET = erreur type

Sur 187 patients, 82 % (n = 154) ont été inclus dans une étude d’extension en ouvert (EEO) et ont reçu du trofinétide pendant une durée de 40 semaines au maximum. 54 % des patients (n = 84) ont terminé l’étude d’extension en ouvert.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le trofinétide chez des patients âgés de moins de 2 ans atteints du syndrome de Rett (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Des données limitées sont disponibles chez les patients âgés de 2 à 4 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Linéarité/non-linéarité

Le trofinétide présente une cinétique linéaire sans effet dépendant du temps ou de la dose sur les paramètres pharmacocinétiques. L’exposition systémique au trofinétide s’est avérée proportionnelle à la dose dans la gamme de doses cliniques (jusqu’à 12 g par jour). Une accumulation minimale ou nulle a été observée après l’administration de doses multiples.

Tableau 5 Résumé des paramètres pharmacocinétiques du trofinétide à l’état d’équilibre, tels qu’estimés à partir de modèles PK de population dans la population globale atteinte du syndrome de Rett

Absorption

Le délai jusqu’à la concentration maximale du médicament (t_max) est d’environ 2 à 3 heures après l’administration. D’après l’étude du bilan de masse, au moins 84 % de la dose administrée a été absorbée après l’administration par voie orale de 12 g de trofinétide.

Distribution

Après administration par voie orale, le volume de distribution apparent du trofinétide chez les sujets adultes en bonne santé était d’environ 60 L. La liaison protéinique du trofinétide dans le plasma humain est inférieure à 6 %.

Biotransformation

Le trofinétide n’est pas métabolisé de manière significative par les enzymes CYP450 ou UGT. Le métabolisme hépatique n’est pas une voie significative d’élimination du trofinétide.

Élimination

L’élimination du trofinétide administré par voie orale chez des sujets humains était caractérisée par une phase d’élimination initiale rapide (demi-vie de la phase initiale de 1,5 heure), suivie d’une phase d’élimination relativement lente (demi-vie de la phase terminale de 30 heures). Plus de 80 % de la dose administrée a été retrouvée inchangée dans les urines, avec une excrétion mineure dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

D’après l’analyse PK de population des données d’essais cliniques, aucun impact significatif sur l’exposition au trofinétide n’a été mis en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 mL/min/1,73 m²) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. D’après une étude sur l’insuffisance rénale menée chez des sujets adultes, l’effet d’une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) augmente l’exposition (ASC_0-inf) du trofinétide d’environ 80 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale et ayant reçu la même dose (voir la rubrique 4.2). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) sur l’exposition au trofinétide n’a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. Cependant, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur l’exposition au trofinétide, car le métabolisme hépatique n’est pas une voie d’élimination significative du trofinétide (voir rubrique 4.2).

Effet de l’âge, du poids, du sexe et de l’origine ethnique

L’âge n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition systémique au trofinétide à la dose recommandée de trofinétide. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des sujets atteints du syndrome de Rett (âge : 2 à 4 ans [n = 13], > 4 à 12 ans [n = 46], > 12 à 17 ans [n = 98] et ≥ 18 ans [n = 41]).

L’exposition médiane (ASC_{0-12 à l’état d’équilibre}) se situait dans l’intervalle cible (800 à 1 200 μg·h/mL) dans tous les groupes de poids, excepté chez les patients pesant > 100 kg, où 71 % présentaient une exposition inférieure à l’intervalle cible.

Aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition systémique au trofinétide n’a été observé dans les analyses pharmacocinétiques de population, qui incluaient 196 sujets de sexe masculin et 259 sujets de sexe féminin.

Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de l’exposition systémique au trofinétide n’a été observée entre les sujets hispaniques/latinos (n = 58) et non hispaniques/latinos (n = 397) dans les analyses pharmacocinétiques de population.

Études sur les interactions médicamenteuses

In vitro

Le trofinétide inhibe les enzymes UGT, UGT1A9, 2B7 et 2B15. Aucune inhibition cliniquement pertinente des UGT n’est attendue.

Aucune inhibition des enzymes CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 n’est attendue aux concentrations systémiques thérapeutiques.

Le trofinétide est un inhibiteur faible de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Aucune inhibition cliniquement pertinente des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 n’est attendue.

Aucune inhibition n’a été observée aux concentrations systémiques thérapeutiques sur les P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 et OCT2.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques sont issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, cancérogénèse ou de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement. Dans les données non cliniques, l’exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus élevée testée était inférieure à celle observée chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) de 12 g deux fois par jour (24 g/jour).

Cancérogénicité

Une étude de cancérogénécité chez des souris transgéniques avec administration orale de trofinétide pendant 26 semaines n’a révélé aucune augmentation de l’incidence tumorale par rapport au groupe placebo.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat par voie orale est en cours. Le potentiel cancérogène du trofinétide est actuellement inconnu.

Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité conforme aux BPL n’a été menée. Toutefois, compte tenu de la modification minime de la proline méthylée, qui ne présente pas d'alerte structurale en faveur d'un potentiel génotoxique, et de l'absence d'effet cancérogène observé dans l'étude menée chez la souris transgénique, il peut être conclu que le trofinétide ne présente aucun potentiel génotoxique.

Fertilité

L’administration par voie orale de trofinétide à des rats mâles et femelles avant et pendant la période d’accouplement, et poursuivie chez les femelles jusqu’au jour 7 de gestation, n’a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité ou la fonction reproductrice. Les études sur la fertilité animale peuvent être insuffisantes pour évaluer de manière adéquate la fertilité et le risque pour la reproduction.

Développement embryo-fœtal et pré- et post-natal

L’administration orale de trofinétide à des lapines gravides, pendant la période d’organogenèse, et à des rates gravides tout au long de l’organogenèse, de la gestation et de l’allaitement, n’a entraîné aucun effet indésirable. Les études sur le développement animal peuvent être insuffisantes pour évaluer adéquatement le risque de développement.

Toxicité chez les animaux gravides et allaitants

Des études menées chez des rates allaitantes et gravides ont confirmé l’exposition maternelle au trofinétide après administration orale, cette exposition augmentant de manière au moins proportionnelle à la dose, sans potentiel d’accumulation. Chez les lapines gravides, l’exposition systémique après une administration orale a également augmenté de manière au moins proportionnelle à la dose ; cependant, une accumulation (environ 4 à 9 fois plus élevée) a été observée pendant la période gestationnelle ; les expositions chez les lapines étaient globalement beaucoup plus faibles que les expositions obtenues dans les études de toxicité en administration répétée chez les autres espèces. Cette accumulation semble spécifique aux lapines gravides. Les études menées chez l’animal peuvent être insuffisantes pour évaluer de manière adéquate le risque de toxicité pendant la grossesse et l’allaitement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Maltitol (E965)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique

Sucralose (E955)

Rouge allura AC (E129)

Arôme fraise : arômes artificiels, propylène glycol (E1520)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

La compatibilité du trofinétide avec la sonde gastrique (G) ou le port gastrique (G) des sondes gastro-jéjunales fabriquées dans d’autres matériaux que ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 n’a pas été établie.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans.

Après la première ouverture

Daybu doit être jeté après 30 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Daybu doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Le bouchon de sécurité enfant doit rester bien fermé.

Après la première ouverture

Daybu doit être conservé en position verticale.

Les excursions à température ambiante sont autorisées.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon multidoses en polyéthylène haute densité (PEHD) translucide contenant 450 mL de solution buvable, muni d’une fermeture de sécurité enfants en polypropylène blanc.

Chaque boîte contient 1 flacon de 450 mL de solution buvable de Daybu et 2 gobelets doseurs (30 mL et 110 mL).

Le gobelet doseur de 30 mL est gradué de 5 mL à 30 mL par incréments de 2,5 mL. Le gobelet doseur de 110 mL est gradué de 10 mL à 110 mL par incréments de 10 mL.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les gobelets doseurs fournis avec Daybu doivent être jetés après 30 jours.

Administration par sonde gastrique

• Une fois la dose prescrite mesurée à l’aide du gobelet doseur fourni, prélevez toute la solution buvable de Daybu dans le gobelet doseur à l’aide d’une seringue compatible avec la sonde gastrique (G) ou le port gastrique (G) des sondes gastrojéjunales (GJ).

• Administrer la solution orale dans la sonde gastrique (G) (12 à 24 Fr) ou le port gastrique (G)

  des sondes GJ en silicone et en polyuréthane de qualité médicale, conformément aux instructions du fabricant. Ne pas administrer par sonde nasogastrique (NG).

• Rincer la sonde gastrique (G) ou le port gastrique (G) des sondes GJ avec 25 mL d’eau après l’administration de Daybu.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2045/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 août 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.