DULOXETINE ZYDUS 30 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DULOXETINE ZYDUS 30 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Duloxétine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.30,00 mg

Sous forme de chlorhydrate deDuloxétine.­.............­.............­.............­.............­.............­........33,68 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : Chaque gélule peut contenir jusqu’à 8 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Corps blanc opaque et coiffe bleu opaque.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du trouble dépressif majeur.

· Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.

· Traitement du trouble anxiété généralisée.

Duloxétine ZYDUS est indiqué chez l’adulte.

Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Trouble dépressif majeur

La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Desposologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu’à une dosemaximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécuritéd’emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l’intérêt d’uneaugmentation posologique chez les patients ne répondant pas à la dose initialerecommandée n’est pas établi.

La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2–4 semaines detraitement.

Après obtention de l’effet thérapeutique attendu, il est recommandé depoursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez lespatients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédentsd’é­pisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme dutraitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.

Trouble anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un troubleanxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ouen dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dosedevra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d’entretien habituelle chezla plupart des patients.

Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, laposologie initiale comme d’entretien est de 60 mg une fois par jour (veuillezégalement lire les recommandations de posologie ci-dessus).

Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces etleur sécurité d’emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez lespatients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, uneaugmentation de doses jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée.L’au­gmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et latolérance.

Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer letraitement pendant plusieurs mois afin d’éviter une rechute.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une foispar jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécuritéd’uti­lisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour,jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieursprises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Lesconcentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilitéinter-individuelle (voir rubrique 5.2). De ce fait, chez certains patients, encas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra êtreaugmentée.

La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez lespatients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitementau-delà de cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (aumoins tous les 3 mois) (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique sur la seule base de l’âge n’estnécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, laprudence s’impose chez le sujet âgé, principalement avec Duloxétine Zydusà la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou letrouble anxiété généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Duloxétine Zydus ne doit pas être utilisé chez les patients présentantune pathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et80 ml/min). Duloxétine Zydus ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ; voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressifmajeur en raison de problème(s) de sécurité et d’efficacité (voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La sécurité et l’efficacité de la duloxétine dans le traitement dutrouble anxiété généralisée chez les patients pédiatriques âgés de 7 à17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de ladouleur neuropathique diabétique périphérique n'ont pas fait l'objetd'étude. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par Duloxétine, la dose doit être progressivement diminuée sur unedurée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes nontolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé.Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association aux inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) non sélectifs,irré­versibles (voir rubrique 4.5).

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voirrubrique 5.2).

Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l’énoxacine(in­hibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation desconcentrations plasmatiques de duloxétine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)(voir rubrique 4.4).

L’instauration du traitement par Duloxétine est contre-indiquée chez lespatients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourraitles exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques4.4 et 4­.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Episodes maniaques et convulsions

Duloxétine Zydus doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant un antécédent d’épisode maniaque ou un diagnostic de troublebipolaire et/ou des convulsions.

Mydriase

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, DuloxétineZydus doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant unepression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu àangle fermé.

Pression artérielle et fréquence cardiaque

La duloxétine a été associée à une augmentation de la pressionartérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chezcertains patients. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de laduloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec laduloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertensionpré­existante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertensionar­térielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielleest recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. Laduloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l’étatpeut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par uneaugmentation de la pression artérielle. La prudence est également de miselorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber sonmétabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une augmentationper­sistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par laduloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra êtreenvisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertensionnon équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patientsdialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère,voir la rubrique 4.3. Pour les patients présentant une insuffisance rénalelégère ou modérée, voir la rubrique 4.2.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produireavec la duloxétine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autresagents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsiqu’avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme lesIMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuventaffecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes d’un syndrome sérotoninergique peuvent inclure unchangement de l’état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma),des troubles du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pressionartérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemplehyperré­flexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (parexemple nausées, vomissements, diarrhées).

Si un traitement associant la duloxétine à d’autres agentssérotoni­nergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'initiation du traitement et lors de l’augmentation des doses.

Millepertuis

Lors de la prise concomitante de Duloxétine Zydus avec des préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effetsindésirables peuvent être plus fréquents.

Suicide

Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée :

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto agression et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Duloxétine Zydus estprescrit peuvent également être associés à un risque accru d’évènementsde type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un troubledépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’évènements de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou decomportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroitpendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l’utilisation des antidépresseurs dans des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurpar rapport à ceux recevant un placebo.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.8).

Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risquedevra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début dutraitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravationcli­nique, l’apparition d’idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical sices symptômes surviennent.

Douleur neuropathique diabétique périphérique :

Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire(anti­dépresseurs), des cas isolés d’idées et de comportements suicidairesont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après sonarrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voirci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à toutmoment, toute pensée ou sentiment de détresse.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans

L’utilisation de Duloxétine Zydus est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voir rubrique5.1). De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chezl’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et ledéveloppement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.8).

Hémorragie

Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura ethémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les InhibiteursSé­lectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les Inhibiteurs dela Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont laduloxétine. La prudence est de mise chez les patients prenant desanticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonctionplaqu­ettaire (exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chezles patients prédisposés aux saignements.

Hyponatrémie

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration deduloxétine, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l.L’hy­ponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémi­econcernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à desantécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble del’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patientsayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patients âgés,cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.

Arrêt du traitement

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquentsparti­culièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans lesessais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal dutraitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités parDuloxétine et 23 % des patients traités par placebo.

Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie,ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plusfréquemment rapportées sont listées en rubrique 4.8. Ces symptômes sontgénéralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent êtred’intensité sévère chez certains patients.

Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivantl’arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d’apparition deces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Cessymptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent seprolonger (2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologiede la duloxétine progressivement sur une durée d’au moins deux semaines,selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Les données sur l’utilisation de la duloxétine à la posologie de 120 mgpar jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur et untrouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent, la prudenceest recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

Médicaments contenant de la duloxétine

La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dansplusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique,trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinenceu­rinaire d’effort). L’association de ces médicaments chez un même patientdoit être évitée.

Hépatite/augmen­tation des enzymes hépatiques

Des cas d’atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères desenzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), deshépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voirrubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers moisde traitement. L’atteinte hépatique était principalement de typecytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.

Saccharose

Duloxétine Zydus en gélules gastro-résistantes contient du saccharose. Lespatients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : en raison du risque de syndromeséroto­ninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs irréversibles, niprescrite dans les 14 jours suivant l'arrêt d’un traitement par IMAO. Comptetenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit êtrerespecté après l'arrêt du traitement par Duloxétine Zydus avant d’initierun traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).

L’association de Duloxétine Zydus avec les IMAO sélectifs réversibles,comme le moclobémide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).L'antibi­otique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pasêtre administré aux patients traités par Duloxétine (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de laduloxétine, l'utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurspu­issants du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de laduloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur duCYP1A2, a diminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de laduloxétine et a multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC0-t).

En conséquence, Duloxétine Zydus ne doit pas être administré enassociation avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voirrubrique 4.3).

Médicaments du SNC : le risque lié à l’association de la duloxétineavec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas étésystématiquement évalué, en dehors des cas décrits dans cette rubrique. Enconséquence, la prudence s'impose en cas d’association de Duloxétine avecd'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et lessédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiqu­es,phénobarbi­tal, antihistaminiques sédatifs).

Agents sérotoninergiques : de rares cas de syndrome sérotoninergique ontété décrits chez des patients traités par des ISRS/IRSNA, en associationavec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose si Duloxétine estadministré en même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, lesIRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine oul'amitriptyline, les IMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, lemillepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidineet le tryptophane (voir rubrique 4.4).

Effets de la duloxétine sur les autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP1A2 : la pharmacocinétique de lathéophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas été significativement modifiéelors de la co-administration de duloxétine (60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la duloxétine est un inhibiteurmodéré du CYP2D6. Lors de la co-administration de la duloxétine, à la dosede 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substratdu CYP2D6, l’aire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliéepar 3. La co-administration de duloxétine (40 mg deux fois par jour) et detoltérodine augmente de 71 % l’Aire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre,de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne modifie pas lapharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy. Une adaptation de laposologie n’est donc pas justifiée. La prudence s'impose si Duloxétine estco-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6(rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline,l’a­mitryptyline et l’imipramine), en particulier, s’ils présentent unindex thérapeutique étroit (comme la flécaïne, la propafénone et lemétoprolol).

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens : les résultats desétudes in vitro montrent que la duloxétine n’est pas un inducteur du CYP3A.Aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n'a été conduitein vivo.

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de mise lorsde l’association de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou desantiagrégants plaquettaires en raison de l’augmentation potentielle du risquehémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. De plus, desaugmentations de l’INR ont été rapportées chez des patients traités parwarfarine lors de la co-administration de duloxétine. Cependant, dans uneétude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l’administrati­onconcomitante de duloxétine et de warfarine n’a pas entraîné, à l’étatd’équilibre, de modification cliniquement significative de l’INR parrapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de lawarfarine-R ou -S.

Effets des autres médicaments sur la duloxétine

Anti-acides et anti-H2 : la co-administration de la duloxétine avec desanti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine,n'a pas eu d'effet significatif sur le taux ou le délai d'absorption de laduloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.

Inducteurs du CYP1A2 : les analyses pharmacocinétiques de population ontmontré que les concentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduitesenviron de moitié chez les fumeurs comparativement à celles desnon-fumeurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans les études effectuées chez l’animal, la duloxétine n'a pasd’effet sur la fertilité masculine et ses effets chez la femme sont apparusuniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétinechez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité surla reproduction pour des taux d’exposition systémiques (Aires Sous la Courbe)de duloxétine inférieurs à l’exposition maximale en clinique (voirrubrique 5.3).

Le risque potentiel chez l'homme n’est pas connu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS aucours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bienqu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitementpar IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étantdonné le mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de lasérotonine).

Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes desevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée parla duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec laduloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté às’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sontsurvenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.

Duloxétine Zydus ne doit être administré pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas degrossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et quin’allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était trèsfaiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée, pour unnouveau-né, exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de ladose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétinen’est pas connue chez le nouveau-né, l’administration de Duloxétine Zydusest déconseillée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que dessensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisationde la duloxétine. Les patients doivent être informés de la nécessitéd’éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules oul’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensationsver­tigineuses.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par Duloxétine ont été : nausées, céphalées, sècheresse de labouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majorité deseffets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée,débutant généralement en début de traitement et tendant à s’estompermalgré la poursuite du traitement.

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de lanotification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versusplacebo.

Tableau 1 : Effets indésirables

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravitédécrois­sante.

1 Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportésaprès arrêt du traitement.

2 Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportésparti­culièrement en début de traitement.

3 Voir rubrique 4.4.

4 Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés en particulieren début de traitement ou après son arrêt.

5 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt(voir rubrique 4.4).

6 Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lorsde la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essaiscliniques contrôlés versus placebo.

7 Pas de différence statistiquement significative par rapport auplacebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés (≥65 ans).

9 Fréquence estimée sur la base des données de tous les essaiscliniques.

L’arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s’il estbrutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrageles plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses,trou­bles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations de déchargeélectrique, en particulier dans la tête), troubles du sommeil (incluantinsomnies et rêves agités), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété,nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, irritabilité,di­arrhée, hyperhidrose et vertiges.

Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sontd’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien qu’ilspuissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certainspatients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsquele traitement par duloxétine n’est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiantla duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique,des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémieà jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur del’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez lespatients traités par duloxétine. Dans la phase d’extension de ces essais,qui s’est prolongée jusqu’à 52 semaines, la valeur de l’HbA1c aaugmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, maisl’augmentation moyenne était de 0,3 % plus importante dans le groupeduloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la glycémie àjeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests enlaboratoire montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupetraitemen­t usuel.

L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque –chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observéchez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcBn’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupesduloxétine et placebo.

Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant untrouble dépressif majeur et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ansprésentant un trouble anxiété généralisée ont été traités parduloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil deseffets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescentsétait similaire à celui observé chez l'adulte.

Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriquesran­domisés recevant de la duloxétine ont présenté une diminution moyenne dupoids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une augmentation moyenne de0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur unepériode d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne,tendance à retrouver leur percentile de poids initial attendu, sur la base desdonnées de populations du même âge et de même sexe.

Dans des études allant jusqu’à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % deleur percentile de taille (diminution de 2% chez les enfants (7–11 ans) et uneaugmentation de 0,3 % chez les adolescents (1217 ans) ont été observéeschez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autresmédica­ments, à la dose de 5 400 mg ont été rapportés. Des cas de décèssont survenus, principalement lors de surdosages poly médicamenteux, maiségalement avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1 000 mg. Lessignes et symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avecd’autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndromeséroto­ninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.

On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en casd’apparition d’un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peutêtre envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température).La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Unesurveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée encomplément d’un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peutêtre indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez lespatients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiterl'absor­ption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peuprobable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l’exsanguino-transfusionpuissent être bénéfiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06AX21.

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine(5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de ladopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurshis­taminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétineaugmente de façon dose-dépendante les taux extra-cellulaires de sérotonine etde noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal.

La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèlesprécliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué lecomportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'actioninhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisationdes voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveuxcentral.

Trouble dépressif majeur :

La duloxétine a fait l’objet d’un programme clinique incluant3 158 pa­tients (soit une exposition de 1 285 patients-années) présentantun trouble dépressif majeur (critères DSM-IV). L’efficacité de laduloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a étédémontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées endouble insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez despatients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.D’une façon générale, l’efficacité de la duloxétine a été démontréeà des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans cinq des septétudes cliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôléesversus placebo, conduites chez des patients adultes non hospitaliséspré­sentant un trouble dépressif majeur.

La duloxétine a démontré une supériorité statistique versus placebomesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle de dépression deHamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnelset somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaientstatis­tiquement significativement plus élevés avec Duloxétine que sousplacebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniquespivots présentait une dépression sévère (HAM-D> 25 àl’inclusion).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 12 semaines par la duloxétine 60 mg, unefois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de6 mois, soit dans le groupe Duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans legroupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, adémontré une supériorité statistiquement significative versus placebo sur lecritère primaire d’évaluation qui était la prévention des rechutes,mesurée par le délai de rechute (p = 0,004). L’incidence des rechutespendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sousduloxétine et de 29 % sous placebo.

Au cours d’un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versusplacebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant ettraités par duloxétine avaient une période asymptomatique significative­mentplus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo. Tous lespatients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d’untraitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôléeen double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et33,1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition deleurs symptômes dépressifs (p < 0,001).

L’effet de la duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chezles patients âgés déprimés (≥ 65 ans) a été spécifiquement examinédans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dansla réduction du score sur l’échelle HAMD-17 chez les patients traités parla duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à la duloxétineà la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a étécomparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, lesdonnées sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mgpar jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s’impose dans cettepopulation.

Trouble anxiété généralisée :

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significativeversus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-termerandomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude deprévention des rechutes chez des patients adultes présentant un troubleanxiété généralisée.

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significativeversus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelled’anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel globalsur l’échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Lestaux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec laduloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultatsd’ef­ficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d’améliorationdu score total sur la HAM-A.

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 6 mois par la duloxétine, ont étérandomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupeDuloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, unefois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquemen­tsignificative (p < 0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par ledélai de rechute. L’incidence des rechutes pendant la période de suivi endouble insu de 6 mois a été de 14 % sous Duloxétine et de 42 % sousplacebo.

L’efficacité de la duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg(posologie flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans)présentant un trouble anxiété généralisée a été évaluée dans uneétude qui a démontré une amélioration statistiquement significative du scoretotal sur la HAM-A chez les patients traités par la duloxétinecom­parativement aux patients sous placebo. L’efficacité et la sécuritéd’emploi de la duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg une fois par jourchez les patients âgés présentant un trouble anxiété généraliséeétaient similaires à celles observées dans les études chez des patientsadultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposéesà la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent,la prudence s’impose lors de l’utilisation de cette dose chez lapopulation âgée.

Douleur neuropathique diabétique périphérique :

L'efficacité de la duloxétine comme traitement de la douleur neuropathique­diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, endouble aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois.Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeuront été exclus de ces essais. Le critère d'évaluation principal était lamoyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleurétait recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur uneéchelle de Likert à 11 points.

Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et 60 mgdeux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport auplacebo. L’effet était perceptible chez certains patients dès la 1èresemaine de traitement. Il n’y a pas eu de différence significatived’a­mélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif. Uneréduction de la douleur d’au moins 30 % a été notée chez environ 65 %des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo.Une diminution de la douleur d’au moins 50 % a été retrouvée chez 50 %des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Lestaux de réponse clinique (50 % ou plus d’amélioration de la douleur) ontété analysés en fonction de l’apparition ou non d’un état de somnolencependant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique aété observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 %des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patientsprésentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétineet 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n’a pasdiminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont étéconsidérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau d’amélioration enpoursuivant le traitement.

Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patientsrépondeurs à un traitement de 8 semaines avec la duloxétine 60 mg une foispar jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’itemdouleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenuependant une période supplémentaire de 6 mois.

La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés demoins de 7 ans.

Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupesparallèles ont été réalisées chez 800 patients pédiatriques âgés de7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Cesdeux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo et lasubstance active (fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semainessuivie d'une période d'extension contrôlée de six mois avec un traitementactif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif(fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du brasplacebo en ce qui concerne le score total de l'échelle d'évaluation de ladépression révisée CDRS-R (Children´s De­pression Rating Scale-Revised),entre le début et la fin de l’étude. Les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont été plus importants chez les patients traitéspar duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine,prin­cipalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semainesde traitement, des comportements suicidaires ont étés rapportés (duloxétine0/333 [0 %], fluoxétine 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durant lapériode totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi les 333 patientsi­nitialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les225 patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présentéun comportement suicidaire (incidence ajustée sur l'exposition :0,039 évènement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour lafluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à laduloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu'il était traitépar duloxétine.

Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a étéréalisée chez 272 patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un troubleanxiété généralisée. L’étude comprenait une période de traitement enaigu contrôlée contre placebo d’une durée de 10 semaines, suivie d’unepériode d’extension de 18 semaines de traitement. L’étude a utilisé unschéma à doses flexibles, permettant une augmentation progressive des doses,de 30 mg une fois par jour jusqu’à un maximum de 120 mg par jour. Letraitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative des symptômes du trouble anxiété généralisée, d’après lesrésultats du score de l’échelle PARS mesurant la sévérité du troubleanxiété généralisée (différence moyenne entre la duloxétine et le placebode 2,7 points [IC 95% 1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Lemaintien de l’effet n’a pas été évalué. Aucune différencesta­tistiquement significative n’a été observée entre les groupes traitéspar la duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement poureffets indésirables durant les 10 semaines de traitement en période aigüe.Deux patients traités par le placebo lors de la période aigüe ont présentédes comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant lapériode d’extension. Aucune conclusion sur le rapport bénéfice/risqu­egénéral dans ce groupe d’âge n’a été établie (voir égalementrubriques 4.2 et 4.8).

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecDuloxetine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétiquepérip­hérique et le trouble anxiété généralisée. Voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’utilisation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. Laduloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzymepolymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinéti­quemettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (del’ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à laconsommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.

La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmaxatteinte 6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue parvoie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). Laprise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %).Ces modifications n’ont aucune signification clinique.

La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiqueshu­maines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et àl’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pasmodifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sontéliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450–2D6 et1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, leglucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolitescir­culants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiqu­ementinactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients„méta­boliseurs lents“ vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'étudesspéci­fiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiquesde duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (enmoyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairanceplas­matique de la duloxétine varie de 22 l/h à 46 l/h (en moyenne :36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de laduloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).

Sexe

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes etles femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plusfaible chez les femmes). Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques nejustifient pas de recommander une posologie plus faible chez la femme.

Age

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmesjeunes et âgées (≥ 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbeaugmente d’environ 25 % et la demi-vie est allongée d'environ 25 %), sansque ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations dela posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez lesujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaientdes valeurs de Cmax et d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deuxfois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avecla duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénalelégère ou modérée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteintehépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, laclairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %,la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous lacourbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine etde ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère ou sévère.

Femmes allaitantes

La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes enpériode d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines.La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations àl’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart desconcentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le laitmaternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deuxfois par jour. L’allaitement n’a pas influencé la pharmacocinétique de laduloxétine.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriquesâgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après uneadministration orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été caractérisée surla base d'analyses de modélisation de population à partir de données issuesde 3 études. D’après la modélisation, les concentrations plasmatiques àl'état d'équilibre de la duloxétine chez les patients pédiatriques sesituaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé chez lespatients adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n’a été observé lors des testsstandards réalisés avec la duloxétine chez le rat.

Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé descellules polynuclées au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomaliehisto­pathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sontinconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ontmontré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation del'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet aété considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomaleshé­patiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables àl'homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant etpendant l’accouplement et en début de gestation, une diminution de laconsommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycleœstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de laprogéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des tauxd’exposition systémique (Aire Sous la Courbe – ASC) estimés correspondre,au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans uneétude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée demalformations cardiaques et du squelette a été observée à des tauxd’exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale enclinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent deduloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études detoxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effetsindésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’expositionsys­témique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.

Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effetstransitoires sur le comportement neurologique ainsi qu'une diminutionsig­nificative du poids corporel et de la consommation d'aliments ; l'inductiond’en­zymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg/kg/jour.Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats étaitsimilaire à celui observé chez les rats d’âge adulte. La concentration sanseffet nocif observée a été déterminée comme étant de 20 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélule : sphères de sucre, hypromellose, talc micronisé, saccharose,suc­cinate d’acétate d’hypromellose, triéthyl citrate, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172).

Enveloppe de la gélule : gélatine, laurilsulfate de sodium, dioxyde detitane (E171), indigotine (E132), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

28 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25 rue des peupliers

zac les hautes patures

parc d’activites des peupliers

92000 nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 763 2 0 : 7 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 763 4 4 : 28 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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