Onerji (60 mg + 7,5 mg)/mL solution pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Onerji (60 mg + 7,5 mg)/mL solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL contient 60 mg de lévodopa et 7,5 mg de carbidopa (sous forme monohydratée). Chaque flacon de 7,2 mL contient 432 mg de lévodopa et 54 mg de carbidopa (sous forme monohydratée).

Excipient à effet notoire

Chaque mL contient 3 mg de polysorbate 80.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion (perfusion).

Solution limpide jaunâtre. Le PH est compris entre 9,3 et 9,7 ; l’osmolalité est comprise entre 900 et 1 100 mOsm/kg environ.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Onerji est indiqué dans le traitement des fluctuations motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé lorsque les médicaments antiparkinsoniens par voie orale n’apportent pas un contrôle suffisant.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Onerji est utilisé en plus d’une dose orale de lévodopa prise le matin. Une dose supplémentaire de lévodopa par voie orale peut être prescrite, selon les besoins. Si nécessaire, d’autres classes de médicaments antiparkinsoniens peuvent être utilisées en concomitance, à une dose ajustée selon les besoins.

La dose journalière maximale recommandée d’Onerji est de 720 mg pour le composant lévodopa et de 90 mg pour le composant carbidopa. Le traitement par Onerji se compose d’une dose personnalisée administrée sur 18 heures la journée (la perfusion doit débuter environ 3 heures avant l’heure de réveil anticipée) et d’une dose fixe administrée sur 6 heures la nuit.

Instructions pour l’instauration du traitement et la titration de la dose

• Étape 1 : la dose journalière totale d’équivalent lévodopa par voie orale doit être calculée en appliquant les facteurs de conversion appropriés (tableau 1).

• Étape 2 : le traitement par Onerji doit être commencé à la dose complète (720 mg de lévodopa)

  en plus de la dose de lévodopa par voie orale du matin. Si le patient recevait plus de 720 mg d’équivalent lévodopa par voie orale par jour avant l’instauration d’Onerji, une dose d’appoint de lévodopa par voie orale doit être ajoutée pendant la journée de façon à compenser la différence entre la dose journalière totale d’équivalent lévodopa par voie orale moins les 720 mg de lévodopa fournis par Onerji et la dose de lévodopa par voie orale du matin. Si un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) est administré en concomitance avec Onerji, le facteur de multiplication de l’inhibiteur de la COMT doit être appliqué au composant lévodopa d’Onerji.

• Étape 3 : la dose d’appoint de lévodopa par voie orale doit être ajustée selon les besoins. Si la dose journalière totale de lévodopa doit être réduite, la dose d’appoint de lévodopa par voie orale doit être ajustée avant de réduire la dose d’Onerji comme indiqué dans le tableau 2.

Calcul de la dose journalière totale d’équivalent lévodopa par voie orale

La dose journalière totale d’équivalent lévodopa apportée par les formulations orales de lévodopa de même que par l’inhibiteur de la COMT doit être déterminée en appliquant les facteurs de conversion ci-dessous (tableau 1).

Tableau 1 Calcul de la dose d’équivalent lévodopa

Optimisation de la dose et dose d’entretien

La dose journalière de lévodopa apportée par Onerji doit être prescrite par le médecin en fonction des besoins du patient. Huit schémas posologiques allant de 370 mg à 720 mg sont possibles (tableau 2).

Tableau 2 Dose journalière de lévodopa apportée par Onerji

Interruption du traitement

Afin de réduire le risque d’hyperpyrexie et de confusion liées au sevrage, un arrêt brutal d’Onerji ou une réduction rapide de la dose doivent généralement être évités sans le recours à un autre traitement dopaminomimétique.

Si le traitement par Onerji doit être arrêté, la dose doit être réduite progressivement ou le traitement doit être remplacé par de la lévodopa par voie orale.

Le traitement par Onerji peut être interrompu sur une courte durée (pendant moins de 3 heures) sans mesure particulière, par exemple si le patient doit prendre une douche.

Si le traitement est ou doit être interrompu pendant une période prolongée (pendant plus de 3 heures), il doit être conseillé au patient de prendre de la lévodopa par voie orale, conformément aux instructions de son professionnel de santé, jusqu’à la reprise du traitement par Onerji.

Si la délivrance d’Onerji est interrompue, il est recommandé de prescrire un médicament de secours par voie orale à base de lévodopa.

Populations particulières

Personnes âgées

La dose doit être ajustée avec précaution chez les patients âgés de 85 ans ou plus.

Insuffisance hépatique ou rénale

La pharmacocinétique d’Onerji n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

La dose d’Onerji doit être adaptée au cas par cas en la titrant jusqu’à obtenir les effets optimums (correspondant à des expositions plasmatiques de lévodopa et de carbidopa optimisées selon les besoins du patient). De ce fait, les effets potentiels d’une insuffisance hépatique ou rénale sur l’exposition à la lévodopa ou à la carbidopa sont pris en compte indirectement lors de la titration de la dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Onerji dans la population pédiatrique dans l’indication de la maladie de Parkinson.

Mode d’administration

Onerji est administré en perfusion sous-cutanée continue, 24 heures sur 24, à l’aide d’un système de délivrance de médicament.

Onerji doit être administré en utilisant exclusivement l’un des systèmes de délivrance suivants :

• Système de délivrance Yurway, qui comprend une pompe rechargeable Yurway et une cartouche de médicament (réservoir) Yurway stérile à usage unique munie d’adaptateurs pour flacon. Le système de délivrance Yurway doit être utilisé avec des kits de perfusion stériles à usage unique. Consulter le mode d’emploi du système de délivrance Yurway pour obtenir des instructions détaillées.
• La pompe Crono Twin ND, qui s’utilise avec des seringues (réservoirs), des adaptateurs pour flacon et des kits de perfusion stériles à usage unique. Consulter le mode d’emploi de la pompe Crono Twin ND pour obtenir des instructions détaillées.

Aucun autre système de délivrance de médicament ne doit être utilisé pour administrer Onerji. Seuls le système de délivrance Yurway et la pompe Crono Twin ND sont compatibles avec Onerji. Ces deux systèmes de délivrance peuvent être programmés afin de différencier les débits de perfusion diurne et nocturne aux deux sites de perfusion, en fonction du schéma posologique d’Onerji prescrit en traitement de la maladie de Parkinson. Les performances des deux systèmes sont équivalentes.

Avant la première utilisation à domicile, le médecin doit évaluer la capacité du patient à utiliser le système de délivrance Yurway ou la pompe Crono Twin ND de façon autonome et en toute sécurité. Si le patient n’est pas capable de réaliser toutes les tâches essentielles en toute sécurité après la formation, il doit utiliser le système de délivrance avec l’assistance d’un aidant formé. Seuls les patients et/ou les aidants formés et jugés compétents peuvent utiliser le système de délivrance Yurway ou la pompe Crono Twin ND à domicile. Une remise à niveau doit être programmée si des difficultés d’utilisation sont identifiées (voir rubrique 6.6).

Les sites de perfusion recommandés se situent au niveau de l’abdomen, du flanc et de la face extérieure de la cuisse. Si nécessaire, la face postérolatérale du bras peut également être utilisée. L’assistance d’un aidant dûment formé peut s’avérer nécessaire si le site de perfusion se situe dans une région difficile d’accès telle que les flancs.

Le patient et, le cas échéant, son aidant doivent être informés que le site de perfusion doit être changé chaque jour, qu’un délai d’au moins 2 semaines doit être observé avant de réutiliser un site de perfusion, et que le site de perfusion doit être nettoyé avec un désinfectant en suivant les recommandations du professionnel de santé. Les canules doivent être espacées d’au moins 5 cm et être distantes d’au moins 5 cm du nombril. Les sites de perfusion au niveau de lésions cutanées (p. ex., nodule, hématome, érythème ou œdème), d’os, de vaisseaux sanguins, de tatouages ou de cicatrices doivent être évités (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Glaucome à angle fermé.

• Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs

  (p. ex., phénelzine, tranylcypromine).

• Altération cognitive importante.

• Affections contre-indiquant l’utilisation de médicaments adrénergiques, p. ex.,

  phéochromocytome, hyperthyroïdie et syndrome de Cushing.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Somnolence et épisodes d’endormissement soudain

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d’endormissement soudain (voir rubrique 4.7). De très rares cas d’endormissement soudain au cours des activités quotidiennes, parfois sans que les patients s’en aperçoivent ou présentent de signes avant-coureurs, ont été rapportés. Il convient d’avertir les patients de ce risque et de leur recommander la prudence en cas de conduite ou d’utilisation de machines pendant le traitement (voir rubrique 4.7). Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d’endormissement soudain doivent s’abstenir de conduire et d’utiliser des machines. De plus, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Hyperpyrexie et confusion liées au sevrage

Un ensemble de symptômes rappelant le syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une hyperthermie, une raideur musculaire, une altération de la conscience et une instabilité du système nerveux autonome), sans autre étiologie apparente, a été observé en association avec une diminution rapide de la dose, avec l’arrêt ou avec le changement du traitement dopaminergique (voir rubrique 4.2).

Événements ischémiques cardiovasculaires

La lévodopa doit être administrée avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire sévère. Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et présentant des arythmies auriculaires, nodales ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période d’ajustement de la dose au début du traitement par Onerji.

Hallucinations, psychose et confusion

Il existe un risque accru d’hallucinations et de psychose chez les patients traités par lévodopa.

Des hallucinations peuvent survenir peu de temps après l’instauration du traitement par lévodopa et bien répondre à une réduction de la dose.

Ces hallucinations peuvent s’accompagner d’une confusion, d’insomnies et de rêves excessifs. Des pensées et comportements anormaux peuvent être observés et s’accompagner d’un ou plusieurs symptômes, notamment des idées paranoïdes, des idées délirantes, des hallucinations, une confusion, un comportement de type psychotique, une désorientation, un comportement agressif, une agitation et des délires.

Les patients qui présentent un trouble psychotique majeur ou des antécédents de trouble psychotique doivent être traités avec prudence par Onerji en raison du risque d’exacerbation de la psychose.

De plus, les médicaments antagonisant les effets de la dopamine utilisés pour traiter la psychose peuvent exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et réduire l’efficacité d’Onerji.

Troubles du contrôle des impulsions, comportements compulsifs

Des troubles du contrôle des impulsions, tels que le jeu pathologique, l’augmentation de la libido et l’hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, l’hyperphagie ou la compulsion alimentaire et/ou d’autres comportements compulsifs, peuvent survenir chez les patients traités pour la maladie de Parkinson par un ou plusieurs médicaments qui augmentent le tonus dopaminergique central.

Dans certains cas, bien que cela ne soit pas systématique, il a été rapporté que ces comportements compulsifs ont disparu avec une diminution de la dose ou l’arrêt du médicament. Étant donné que les patients ne se rendent pas toujours compte de l’anormalité de ces comportements, il est important que les prescripteurs interrogent spécifiquement les patients ou leurs aidants sur une éventuelle apparition ou aggravation de comportements compulsifs de type jeu pathologique, pulsions sexuelles, dépenses incontrôlées, hyperphagie ou compulsion alimentaire, ou autres comportements compulsifs pendant le traitement par Onerji.

Si un patient développe de tels comportements compulsifs, une diminution de la dose ou l’arrêt d’Onerji doivent être envisagés.

Hypotension orthostatique

La lévodopa peut provoquer une hypotension orthostatique. Onerji doit être administré avec prudence en association avec d’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique, p. ex., antihypertenseurs.

Dyskinésie

Les médicaments contenant de la lévodopa peuvent provoquer une dyskinésie. Une réduction de la dose d’Onerji ou des autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson peut être nécessaire.

Réactions au site de perfusion

Onerji est associé à des réactions locales au site de perfusion. Les patients doivent être informés d’effectuer une rotation quotidienne des sites de perfusion, en évitant de revenir au même site de perfusion pendant au moins 2 semaines, et que les sites de perfusion doivent être nettoyés avec un désinfectant. Les canules doivent être espacées d’au moins 5 cm et être distantes d’au moins 5 cm du nombril. Les sites de perfusion au niveau de lésions cutanées (p. ex., nodule, hématome, infection, érythème ou œdème), d’os, de vaisseaux sanguins, de tatouages ou de tissus cicatriciels doivent être évités.

Les patients doivent être informés de surveiller attentivement l’apparition de signes cutanés au niveau du site de perfusion qui pourraient indiquer une potentielle infection, tels que rougeur s’accompagnant de chaleur, d’un gonflement et de douleur, en particulier en présence de fièvre. La majorité des infections au site de perfusion peuvent être jugulées avec des antibiotiques topiques ou oraux et ne nécessitent pas l’interruption du traitement par Onerji. Dans les cas plus graves d’infections au site de perfusion (p. ex., cellulite ou abcès), une hospitalisation peut être nécessaire pour administrer une antibiothérapie intraveineuse, drainer l’abcès et/ou retirer les tissus cutanés infectés.

Neuropathie

Les patients doivent être surveillés cliniquement afin de détecter une éventuelle neuropathie après l’instauration d’un traitement par Onerji, en particulier en cas de neuropathie préexistante, de prise d’autres médicaments ou de présence d’autres affections médicales associées à un risque de neuropathie. Chez les patients développant des signes ou symptômes de neuropathie après le début du traitement, un dosage des vitamines B6, B9 et B12 doit être réalisé (voir rubrique 4.8). Une supplémentation doit être mise en place en cas de carences, en particulier si les valeurs sont particulièrement basses.

Déficit en vitamine B6

Le traitement par lévodopa/carbidopa peut entraîner un déficit en vitamine B6, susceptible d’augmenter le risque de convulsions, en particulier chez les patients recevant des doses élevées et/ou présentant un mauvais état nutritionnel. Un suivi des concentrations de pyridoxine (vitamine B6) et une supplémentation en vitamine B6 doivent être envisagés chez les patients recevant des doses élevées de lévodopa/carbidopa et chez ceux présentant des manifestations cliniques évocatrices d’un déficit en vitamine B6.

Dépression et idées suicidaires

Tous les patients doivent être étroitement surveillés quant au développement d’une dépression avec tendances suicidaires.

Glaucome à angle ouvert chronique

Les patients peuvent être traités avec prudence par Onerji dès lors que la pression intraoculaire est bien contrôlée et que la survenue d’éventuelles variations de la pression intraoculaire est étroitement surveillée pendant le traitement.

Ulcère gastro-duodénal

La lévodopa peut augmenter le risque d’hémorragie digestive haute chez les patients ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

Surveillance des paramètres biologiques

Une surveillance régulière des fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée en cas de traitement prolongé.

Interférence avec les analyses biologiques

La lévodopa peut entraîner des résultats faux positifs à la recherche de corps cétoniques par bandelette urinaire. Cette réaction n’est pas modifiée en portant l’échantillon d’urine à ébullition. Des résultats faux négatifs peuvent être obtenus avec les méthodes de détection de la glycosurie utilisant la glucose oxydase. La prudence est de rigueur lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques et urinaires de catécholamines car la lévodopa peut entraîner une augmentation des concentrations.

Excipients

Ce médicament contient 3 mg de polysorbate 80 par mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Onerji. Les interactions suivantes ont été observées avec l’association lévodopa/carbidopa générique.

Inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO non sélectifs)

La lévodopa est contre-indiquée chez les patients traités par inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (p. ex., phénelzine, tranylcypromine ; voir rubrique 4.3), car l’administration concomitante de lévodopa et d’IMAO non sélectifs pourrait provoquer une crise hypertensive. Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins 14 jours avant l’instauration du traitement par Onerji.

La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante d’Onerji et des médicaments suivants :

Inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO sélectifs)

L’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase B (p. ex., rasagiline et sélégiline) avec la lévodopa peut provoquer une hypotension orthostatique. Les patients qui prennent ces médicaments doivent être surveillés.

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone, opicapone)

Les inhibiteurs de la COMT augmentent la biodisponibilité de la lévodopa. Un ajustement de la dose d’Onerji peut s’avérer nécessaire.

Amantadine

L’amantadine a des effets synergiques avec la lévodopa et peut augmenter le risque d’insuffisance rénale et hépatique associé à la lévodopa. Un ajustement de la dose d’Onerji peut s’avérer nécessaire.

Antidépresseurs tricycliques

De rares cas d’effets indésirables, notamment des cas d’hypertension et de dyskinésie, ont été rapportés avec l’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de lévodopa.

Antihypertenseurs

L’utilisation concomitante de lévodopa/carbidopa et de médicaments antihypertenseurs peut provoquer une hypotension orthostatique symptomatique. Une réduction de la dose des médicaments antihypertenseurs peut s’avérer nécessaire après l’instauration d’Onerji ou l’augmentation de la dose d’Onerji.

Antagonistes du récepteur D2 de la dopamine et isoniazide

Les antagonistes du récepteur D2 de la dopamine (p. ex., phénothiazines, butyrophénones, rispéridone et métoclopramide) et l’isoniazide peuvent diminuer les effets thérapeutiques de la lévodopa. Une surveillance doit être mise en place pour détecter toute aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la lévodopa/carbidopa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec la lévodopa et la carbidopa ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Onerji n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

La lévodopa et, potentiellement, les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données indiquent une inhibition de la lactation pendant le traitement par lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la carbidopa dans le lait maternel.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la lévodopa/carbidopa et leurs métabolites chez les nouveau-nés/nourrissons. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Onerji.

Fertilité

Dans les études sur la reproduction, aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats recevant l’association lévodopa/carbidopa.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La lévodopa/carbidopa a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car elle peut entraîner une somnolence, des épisodes d’endormissement soudain, des sensations vertigineuses et une hypotension orthostatique. De ce fait, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines pendant le traitement par Onerji. En cas de somnolence et/ou d’épisodes d’endormissement soudain, il doit être recommandé aux patients de s’abstenir de conduire et de pratiquer certaines activités (p. ex., utiliser des machines) jusqu’à la résolution de ces épisodes récurrents et de la somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Onerji ont été les réactions au site de perfusion, notamment : nodule (70,4 %), hématome (64,9 %), douleur (23,2 %), infection (19,3 %), érythème (18,4 %), escarre (12,9 %) et dyskinésie (11,5 %). Consulter la rubrique 4.4 pour connaître les mesures d’atténuation.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau 3 ci-dessous, les effets indésirables susceptibles de survenir avec Onerji sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 Liste tabulée des effets indésirables

¹ Regroupement de termes incluant des termes préférentiels très proches.

² Voir la description d’effets indésirables particuliers.

³ Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés avec Onerji mais sont attendus avec la lévodopa par voie orale.

Description d’effets indésirables particuliers

Réactions au site de perfusion

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à Onerji étaient les réactions au site de perfusion (88,8 % des patients sur une durée moyenne d’exposition au traitement de 1,6 an), notamment nodules, hématome, douleur, infection, érythème, escarre et gonflement. La majorité des réactions au site de perfusion étaient d’intensité légère et non graves, et ont pu être autogérées par les patients. Des infections au site de perfusion ont été observées chez 19,3 % des patients, et dans la majorité des cas ont pu être traitées par des antibiotiques topiques ou oraux, tandis que certains cas ont requis une antibiothérapie intraveineuse et/ou une incision et un drainage. Consulter la rubrique 4.4 pour connaître les mesures d’atténuation.

Dyskinésie

La dyskinésie a été rapportée en tant qu’effet indésirable chez 11,5 % des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Onerji. La majorité de ces événements de dyskinésie étaient d’intensité légère ou modérée et se sont résolus spontanément ou après une réduction de la dose de lévodopa. La dyskinésie a entraîné l’arrêt du traitement chez 1 % des patients.

Neuropathie

Dans les études cliniques, 3 % des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Onerji ont présenté une neuropathie périphérique (voir rubrique 4.4). Tous les cas ont été considérés comme subaigus ou chroniques, et 84 % d’entre eux étaient d’intensité légère ou modérée. Il s’agissait le plus souvent d’une neuropathie sensitive ou sensitivomotrice. La plupart des cas ont été observés en association à des taux faibles de vitamine B (78 % des cas ; 61 %, 39 % et 17 % avec des taux faibles de vitamine B6, B9 ou B12, respectivement) et une dose journalière élevée de lévodopa. La neuropathie a entraîné l’arrêt du traitement chez 0,7 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage d’Onerji, la perfusion doit être arrêtée et le système de délivrance du médicament déconnecté.

La prise en charge est généralement la même qu’en cas de surdosage de lévodopa. La pyridoxine ne permet pas d’antagoniser les effets de la lévodopa/carbidopa.

Le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique. Un contrôle électrocardiographique doit être mis en place et l’apparition d’arythmies cardiaques doit être attentivement surveillée. Le cas échéant, un traitement antiarythmique approprié doit être administré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antiparkinsoniens, dopa et dérivés de la dopa, Code ATC : N04BA02.

Mécanisme d’action

Lévodopa

La lévodopa (précurseur métabolique de la dopamine) traverse la barrière hémato-encéphalique et est convertie en dopamine dans le cerveau. La capacité de la lévodopa à traiter les symptômes de la maladie de Parkinson s’explique probablement par ce mécanisme.

Carbidopa

La lévodopa est rapidement décarboxylée en dopamine dans les tissus extracérébraux ; de ce fait, seule une faible proportion de la dose administrée est transportée sous forme inchangée dans le système nerveux central. La carbidopa est un inhibiteur de la décarboxylase. Étant donné que ses effets inhibiteurs sur la décarboxylase se limitent aux tissus extracérébraux, la carbidopa augmente la disponibilité de la lévodopa dans le cerveau lorsque les deux substances sont administrées simultanément. L’ajout de carbidopa à la lévodopa permet de réduire les effets périphériques (p. ex., nausées et vomissements) en raison de la décarboxylation de la lévodopa. Toutefois, la carbidopa ne permet pas d’atténuer les effets indésirables dus aux effets centraux de la lévodopa.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité d’Onerji a été étudiée dans un essai clinique mené chez des patients atteints de la maladie de Parkinson chez lesquels un ajustement des médicaments antiparkinsoniens ne permettait pas d’atténuer davantage les fluctuations motrices.

Cet essai comprenait les périodes consécutives suivantes :

(a) Période d’ajustement en ouvert de 4 à 6 semaines avec lévodopa/carbidopa par voie orale à libération immédiate

(b) Période de transition à Onerji en ouvert de 4 à 6 semaines, avec supplémentation en lévodopa/carbidopa à libération immédiate par voie orale au besoin

(c) Essai randomisé, en double aveugle, à double placebo, à groupes parallèles, contrôlé contre comparateur actif, de 12 semaines (période d’entretien).

Les patients (qui présentaient un score ≤ 3 à l’échelle de Hoehn et Yahr modifiée en période « on ») étaient éligibles pour participer à l’essai si la durée quotidienne moyenne des périodes « off » était supérieure ou égale à 2,5 heures avec le traitement en cours, avec au minimum 4 doses/jour de lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase (ou au minimum 3 doses/jour de lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase à libération prolongée) et au minimum 400 mg/jour d’équivalent lévodopa. L’administration concomitante d’agonistes dopaminergiques, d’inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase B, d’amantadine et d’anticholinergiques était autorisée si les doses étaient stables avant l’inclusion.

Les patients ne pouvaient pas recevoir de lévodopa ou d’inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase en médicaments de secours pendant l’essai.

L’essai a inclus 381 patients. Parmi eux, 259 ont été randomisés (selon un rapport de 1:1) pour recevoir soit de la lévodopa/carbidopa par voie orale à libération immédiate (n = 131), soit Onerji (n = 128) aux doses déterminées pendant les périodes d’ajustement et de transition, avec administration d’au moins une dose de lévodopa/carbidopa par voie orale à libération immédiate le matin. La solution d’Onerji ou de placebo était administrée par voie sous-cutanée en continu sur 24 heures à l’aide d’un système de délivrance de médicament.

Chez les 259 patients randomisés (63,7 % d’hommes), l’âge moyen (63,5 ans, avec 44,8 % de patients âgés de 65 ans ou plus), l’ancienneté moyenne de la maladie de Parkinson (9,6 ans), l’ancienneté moyenne des fluctuations motrices (4,5 ans), la durée moyenne par jour des périodes « on » sans dyskinésie gênante (9,4 heures) et la durée moyenne par jour des périodes « off » (6,07 heures) étaient bien équilibrés entre les groupes de traitement à l’inclusion.

Au moment de la randomisation (inclusion), la dose journalière totale moyenne (écart-type) était de 1 237 (447) mg chez les patients randomisés dans le groupe Onerji (ce qui tient compte de la dose de carbidopa/lévodopa à libération immédiate utilisée en médicament d’appoint), et de 1 065 (409 mg) chez les patients randomisés dans le groupe carbidopa/lévodopa à libération immédiate.

Le critère d’efficacité principal de l’essai était la variation moyenne à la semaine 12, par rapport à l’inclusion, de la durée totale moyenne par jour des périodes « on » sans dyskinésie gênante, d’après un journal de la maladie de Parkinson normalisé sur une période d’éveil de 16 heures. Le groupe de patients prenant Onerji a montré une efficacité supérieure pour le critère d’efficacité principal, comparé aux patients du groupe lévodopa/carbidopa à libération immédiate (1,72 heure, p < 0,0001). D’autre part, une différence statistiquement significative a été observée entre les groupes en termes de variation moyenne de la durée des périodes « off » (principal critère secondaire) en faveur du groupe Onerji, en comparaison avec le groupe lévodopa/carbidopa à libération immédiate (-1,4 heure, p < 0,0001 ; tableau 4, figure 1).

Tableau 4 Variation à la semaine 12, par rapport à la l’inclusion, de la durée des périodes « on » sans dyskinésie gênante et de la durée des périodes « off »

Figure 1 Analyse principale – Moyennes des moindres carrés (erreur type) des valeurs réelles des périodes « on » sans dyskinésie normalisées (heures) par visite (population en ITT)

aj. : ajustée (moyennes des moindres carrés) ; DADP : période en double aveugle avec double placebo ; ET : erreur type ; J1DA : jour 1 de la période en double aveugle ; J1LI : jour 1 de la période d’ajustement en ouvert avec lévodopa/carbidopa par voie orale à libération immédiate (LD/CD-LI) ; J1ND : jour 1 de la période de transition à Onerji en ouvert ; LI : libération immédiate ; ND : Onerji ; S1/4/8/12DA : semaine 1/4/8/12 de la période en double aveugle. L’analyse des valeurs réelles à chaque visite post-inclusion a été réalisée séparément de l’analyse principale mais selon la même méthodologie, au moyen d’une analyse de la covariance (ANCOVA) avec procédure GLM dans le logiciel SAS^® après imputation multiple sous l’hypothèse des données manquantes aléatoires.

La signification statistique a également été atteinte pour les autres critères secondaires, analysés selon une approche hiérarchique à séquence fixe prédéfinie (tableau 5).

Tableau 5 Autres critères secondaires

^a Variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion d’après l’analyse de la covariance. ^b Partie II Expériences motrices de la vie quotidienne (M-EDL) de l’échelle MDS-UPDRS (Movement

Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

^c Valeur p < 0,0001.

^d Moindre carré des proportions d’après un modèle mixte linéaire généralisé (GLIMMIX).

Électrophysiologie cardiaque

Aucun effet significatif sur les paramètres de l’électrocardiogramme n’a été observé durant le programme de développement clinique d’Onerji, notamment durant une étude approfondie de l’intervalle QT (étude thorough QT ou TQT) menée avec la carbidopa.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Onerji dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Onerji est une solution de lévodopa/carbidopa selon un rapport de 8:1 administrée directement dans l’espace sous-cutané.

Après l’administration d’Onerji à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques de lévodopa proches de l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 2 heures environ suivant l’heure de réveil anticipée (voir rubrique 4.2) et se sont maintenues durant la perfusion diurne.

La figure 2 ci-dessous présente l’exposition à la lévodopa après l’administration d’Onerji sur 24 heures.

Figure 2 Concentrations plasmatiques de lévodopa (ng/mL) après l’administration d’Onerji sur 24 heures

Dose d’Onerji de 720 mg de lévodopa et 90 mg de carbidopa administrée en perfusion sur 24 heures à un débit de 0,08 mL/h de 0 à 6 heures et de 0,64 mL/h de 6 à 24 heures.

La flèche à 0 heure indique le début de la perfusion au débit nocturne ; la flèche à 6 heures indique le début de la perfusion au débit diurne, variable en fonction de l’heure de réveil anticipée ; la flèche à 9 heures indique l’heure de réveil anticipée (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité estimée du composant lévodopa est 1,3 fois plus élevée avec Onerji qu’avec les comprimés de lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

La biodisponibilité estimée du composant carbidopa est 5,7 fois plus élevée avec Onerji qu’avec les comprimés de lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

La localisation du site de perfusion n’a pas d’incidence sur l’absorption des composants lévodopa et carbidopa d’Onerji.

Distribution

Le taux de liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques est compris entre 10 et 30 % environ. La lévodopa est transportée vers le cerveau par le système de transport des gros acides aminés neutres.

Le taux de liaison de la carbidopa aux protéines plasmatiques est d’environ 36 %. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

La lévodopa est métabolisée par 4 voies de métabolisation : Les deux principales sont la décarboxylation en dopamine par la dopadécarboxylase (la dopamine pouvant à son tour être métabolisée en acide 3,4-dihydroxyphénylacétique et en acide homovanillique) et, dans une moindre mesure, la 3-O-méthylation en 3-O-méthyldopa par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Les autres voies métaboliques sont la transamination par la tyrosine aminotransférase et l’oxydation par la tyrosinase ou d’autres oxydants.

La carbidopa est métabolisée en 3 principaux métabolites : l’acide 2-méthyl-3-méthoxy-4 hydroxy-phénylpropionique, l’acide 2-méthyl-3,4-dihydroxy-phénylpropionique et l’acide 3-hydroxy-α-méthyl-phénylpropionique. Ces trois métabolites sont principalement éliminés dans les urines sous forme inchangée ou sous forme de conjugués glucuronides. La carbidopa sous forme inchangée représente 30 % de l’excrétion urinaire totale.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique de la lévodopa issue d’Onerji est d’environ 2,3 heures. La demi-vie d’élimination plasmatique de la carbidopa issue d’Onerji est d’environ 2,7 heures.

Linéarité

À des expositions correspondant à l’intervalle de doses autorisé, Onerji présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose tant pour le composant lévodopa que pour le composant carbidopa.

Populations particulières

Personnes âgées

L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa après l’administration d’Onerji en perfusion n’a pas été spécifiquement évalué. Dans l’analyse PK de population (âge compris entre 20 et 84 ans), aucune tendance relative à l’âge n’a été observée pour la lévodopa et la carbidopa. La dose doit être ajustée avec précaution chez les patients âgés de 85 ans ou plus.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique d’Onerji chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique n’a pas été établie. Les voies d’élimination de la lévodopa et de la carbidopa sont principalement non rénales. D’après l’analyse PK de population, la clairance de la créatinine pourrait influencer l’élimination de la carbidopa. Toutefois, l’ampleur de l’effet en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min n’est pas jugée cliniquement pertinente. La dose doit être ajustée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Poids corporel

L’effet du poids corporel sur la pharmacocinétique de la lévodopa après l’administration d’Onerji en perfusion n’a pas été spécifiquement évalué. D’après l’analyse PK de population (poids compris entre 43 et 136 kg), le poids corporel pourrait influencer le volume de distribution et donc l’exposition à la lévodopa et à la carbidopa. Toutefois, aucun ajustement posologique n’est requis sur la base du poids corporel étant donné que la dose est adaptée en fonction de la réponse clinique du patient.

Sexe ou origine ethnique

L’effet du sexe sur la pharmacocinétique après l’administration d’Onerji en perfusion n’a pas été spécifiquement évalué. D’après l’analyse PK de population, l’élimination de la lévodopa était inférieure de 13 % chez les femmes par rapport aux hommes.

Après l’administration d’Onerji, les expositions à la carbidopa et à la lévodopa étaient comparables chez les sujets japonais et les sujets caucasiens.

Aucun ajustement posologique n’est requis sur la base du sexe ou de l’origine ethnique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études ayant évalué la toxicité pour les fonctions de reproduction, la lévodopa et l’association lévodopa/carbidopa ont toutes deux provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

Dans une étude de toxicité en administration répétée menée chez le cochon nain avec la formation d’Onerji en perfusion sous-cutanée, les effets observés se sont limités à des réactions aux sites de perfusion. Dans cette étude, à la dose maximale évaluée, les expositions systémiques à la lévodopa et à la carbidopa étaient respectivement presque 6 à 8 fois supérieures et 1,5 fois supérieures aux expositions observées chez l’être humain à la dose maximum recommandée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Arginine

Acide ascorbique (E 300)

Acétylcystéine

Polysorbate 80 (E 433)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans.

Après ouverture

À utiliser immédiatement. Le médicament doit être utilisé dans un délai de 24 heures (durée de la perfusion).

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au congélateur (entre -25 °C et -15 °C).

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière

Onerji doit être décongelé avant son utilisation. Un délai de 5 heures minimum doit être observé entre le retrait du congélateur et l’utilisation d’Onerji.

La date limite d’utilisation (45 jours après la date de décongélation) doit être notée dans l’espace prévu à cet effet sur la boîte.

Après décongélation : conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur et ne pas recongeler. À utiliser dans un délai de 45 jours (date limite d’utilisation notée sur l’emballage d’origine).

Ne pas utiliser Onerji si la date limite d’utilisation et/ou la date de péremption sont dépassées.

Ne pas sortir plus de 2 flacons de l’emballage pour l’administration de la dose quotidienne.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type I munis d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et d’un capuchon amovible en plastique bleu roi avec sertissage en aluminium.

Chaque flacon contient 7,2 mL de solution pour perfusion.

Présentation de 30 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

• Les flacons d’Onerji sont à usage unique.
• La dose quotidienne doit être préparée immédiatement avant son administration afin qu’il ne s’écoule pas plus de 25 heures entre le début de la préparation et la fin de la perfusion quotidienne.
• Si un élément ou son emballage est détérioré, ne pas l’utiliser. Le jeter en respectant les mesures de sécurité et en prendre un nouveau.
• Onerji ne doit être utilisé que si la solution a une couleur jaunâtre.
• Onerji ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, si elle contient des particules et/ou si elle est marron.
• Si la solution contient des bulles, attendre qu’elles disparaissent avant de retirer le capuchon bleu du flacon.
• Ne pas retirer le capuchon bleu du flacon d’Onerji avec les dents.
• Ne pas toucher le bouchon en caoutchouc gris du flacon d’Onerji afin de limiter les risques de contamination.
• En cas de déversement d’Onerji, nettoyer immédiatement pour éviter tout contact accidentel avec la peau ou les yeux.
• Si de la solution d’Onerji a été renversée sur le réservoir (cartouche de médicament Yurway en cas d’utilisation du système de délivrance Yurway, ou seringue en cas d’utilisation de la pompe Crono Twin ND), celui-ci doit être remplacé.
• Le flacon et l’adaptateur pour flacon doivent être éliminés après que le médicament a été transféré dans le réservoir.
• S’il reste de la solution dans les réservoirs à la fin de la perfusion quotidienne, elle doit être jetée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Onerji doit être administré par voie sous-cutanée en utilisant exclusivement l’un des systèmes de délivrance suivants :

• Le système de délivrance Yurway, qui comprend une pompe rechargeable Yurway et une cartouche de médicament (réservoir) Yurway stérile à usage unique contenant la solution d’Onerji munies d’adaptateurs pour flacon. Ce système doit être utilisé avec des kits de perfusion stériles à usage unique. Si le système de délivrance Yurway est utilisé, consulter son mode d’emploi pour obtenir des instructions détaillées.
• La pompe Crono Twin ND, qui s’utilise avec des seringues (réservoirs), des adaptateurs pour flacon et des kits de perfusion stériles à usage unique. Si la pompe Crono Twin ND est utilisée, consulter son mode d’emploi pour obtenir des instructions détaillées.

Une formation doit être dispensée au patient et, le cas échéant, à son aidant avant qu’ils utilisent le système de délivrance Yurway ou la pompe Crono Twin ND pour la première fois. Cette formation doit être renouvelée par la suite si nécessaire. Seuls les patients et aidants formés et jugés compétents peuvent utiliser les systèmes de délivrance.

Les instructions pour la préparation de la perfusion d’Onerji avant son administration sont fournies dans la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Tanabe Pharma GmbH

Schiessstrasse 47

40549 Düsseldorf

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU1/26/2026/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 avril 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.