Hopledo – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Hopledo 140 mg/35 mg gélules à libération modifiée

Hopledo 210 mg/52,5 mg gélules à libération modifiée

Hopledo 280 mg/70 mg gélules à libération modifiée

Hopledo 350 mg/87,5 mg gélules à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hopledo 140 mg/35 mg gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 140 mg de lévodopa et de la carbidopa monohydratée équivalant à 35 mg de carbidopa.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule à libération modifiée contient 0,0024 mg de propylène glycol.

Hopledo 210 mg/52,5 mg gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 210 mg de lévodopa et de la carbidopa monohydratée équivalant à 52,5 mg de carbidopa.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule à libération modifiée contient 0,0027 mg de propylène glycol.

Hopledo 280 mg/70 mg gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 280 mg de lévodopa et de la carbidopa monohydratée équivalant à 70 mg de carbidopa.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule à libération modifiée contient 0,0036 mg de propylène glycol.

Hopledo 350 mg/87,5 mg gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 350 mg de lévodopa et de la carbidopa monohydratée équivalant à 87,5 mg de carbidopa.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule à libération modifiée contient 0,0045 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération modifiée.

Hopledo gélules à libération modifiée contenant 140 mg de lévodopa et 35 mg de carbidopa

Gélules présentant un corps blanc opaque et une coiffe jaune opaque. Corps portant l’impression « 140 » à l’encre noire et coiffe portant l’impression « IPX203 » à l’encre blanche. Les gélules remplies mesurent 18 mm × 6 mm et contiennent des granulés et des billes blancs à blanc cassé.

Hopledo gélules à libération modifiée contenant 210 mg de lévodopa et 52,5 mg de carbidopa

Gélules présentant un corps blanc opaque et une coiffe verte opaque. Corps portant l’impression « 210 » à l’encre noire et coiffe portant l’impression « IPX203 » à l’encre blanche. Les gélules remplies mesurent 20 mm × 7 mm et contiennent des granulés et des billes blancs à blanc cassé.

Hopledo gélules à libération modifiée contenant 280 mg de lévodopa et 70 mg de carbidopa

Gélules présentant un corps blanc opaque et une coiffe violette opaque. Corps portant l’impression « 280 » à l’encre noire et coiffe portant l’impression « IPX203 » à l’encre blanche. Les gélules remplies mesurent 23 mm × 8 mm et contiennent des granulés et des billes blancs à blanc cassé.

Hopledo gélules à libération modifiée contenant 350 mg de lévodopa et 87,5 mg de carbidopa

Gélules présentant un corps blanc opaque et une coiffe orange moyen opaque. Corps portant l’impression « 350 » à l’encre noire et coiffe portant l’impression « IPX203 » à l’encre blanche. Les gélules remplies mesurent 23 mm × 9 mm et contiennent des granulés et des billes blancs à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hopledo est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices modérées à sévères, insuffisamment stabilisés par des schémas thérapeutiques contenant de la lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase (DDC) oraux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Chaque dosage peut être utilisé seul ou en association avec des gélules d’un autre dosage selon les besoins.

L’utilisation de ce médicament avec d’autres médicaments contenant de la lévodopa n’a pas été étudiée.

La lévodopa à libération immédiate et la lévodopa à libération contrôlée, ainsi que toute autre association médicamenteuse destinée au traitement de la maladie de Parkinson contenant de la lévodopa à libération immédiate, ne doivent pas être utilisées en association avec Hopledo.

Sur avis médical, un médicament de secours/d’appoint contenant de la lévodopa pourra être administré uniquement s’il est nécessaire sur le plan clinique, à l’appréciation du médecin prescripteur.

Il convient de suivre les recommandations posologiques lors de l’instauration du traitement, puis d’adapter la posologie en fonction de la réponse clinique.

Passage à Hopledo de patients traités par un autre médicament contenant de la lévodopa/inhibiteur de la dopa-décarboxylase (DDC) à libération immédiate

Les doses des médicaments contenant de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate ne sont pas interchangeables sur une base 1:1 avec les doses de Hopledo.

Pour remplacer un traitement par lévodopa/carbidopa à libération immédiate par Hopledo, il convient de déterminer la dose unique de lévodopa/inhibiteur de la DDC à libération immédiate la plus fréquemment administrée au patient et de suivre les recommandations de conversion posologique fournies dans le Tableau 1 pour la posologie initiale.

Tableau 1 : Recommandations de conversion posologique initiale en cas de remplacement des médicaments contenant de la lévodopa/ inhibiteur de la DDC à libération immédiate (LI) par Hopledo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson

(*) Chez les patients pour lesquels deux doses ou plus de lévodopa à libération immédiate correspondent aux doses de lévodopa à libération immédiate les plus fréquemment administrées, la dose de Hopledo recommandée dans le cadre de la conversion posologique doit être déterminée en fonction de la dose la plus élevée de lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

(**) Chez les patients pour lesquels la dose de lévodopa à libération immédiate la plus fréquemment administrée est de 200 mg ou plus, les cliniciens peuvent envisager d’instaurer le traitement par Hopledo en utilisant la gélule dosée à la concentration immédiatement inférieure (70 mg de lévodopa en moins par dose) plutôt que la dose dérivée de la conversion stricte par un facteur de 2,8.

Après la conversion initiale, un suivi du patient est recommandé après 1 à 3 jours, avec un ajustement ultérieur de la dose ou de la fréquence d’administration en fonction de la réponse individuelle du patient, afin d’atteindre un équilibre optimal entre efficacité et tolérance. L’expérience clinique avec des doses quotidiennes totales de Hopledo supérieures à 2 100 mg est limitée ; par conséquent, la prudence est de mise lorsque l’on envisage d’augmenter davantage la dose et, dans tous les cas, les doses quotidiennes maximales de 2 380 mg/595 mg ne doivent pas être dépassées. La dose quotidienne totale peut être répartie en quatre prises par jour au maximum.

Passage à Hopledo de patients traités par des médicaments contenant de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate en association avec un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) Chez les patients actuellement traités par lévodopa/carbidopa en association avec un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) (p. ex. l’entacapone ou l’opicapone), la dose quotidienne totale initiale de lévodopa administrée via Hopledo peut devoir être augmentée en cas d’arrêt de l’inhibiteur de la COMT.

Entretien

La maladie de Parkinson étant évolutive, il est recommandé de pratiquer des évaluations cliniques périodiques. Le traitement doit être déterminé et ajusté individuellement pour chaque patient en fonction de la réponse thérapeutique souhaitée.

Ajout d’autres médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson

Hopledo peut être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson. Toutefois, des ajustements de la posologie pourront être requis (voir rubrique 4.5).

Interruption du traitement

Des cas sporadiques d’hyperpyrexie et de confusion liées au sevrage, et présentant un ensemble de symptômes évoquant un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), ont été rapportés en association avec des diminutions de la posologie et avec l’arrêt des médicaments contenant de la lévodopa/carbidopa. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive si une diminution brutale ou un arrêt rapide du médicament contenant de la lévodopa/carbidopa à libération modifiée est nécessaire, en particulier si le patient est sous antipsychotiques. La dose quotidienne de Hopledo doit être réduite progressivement au moment de l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Si une anesthésie générale est nécessaire, le patient peut continuer à prendre les gélules de lévodopa/carbidopa à libération modifiée tant qu’il est autorisé à prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement (p. ex. pendant la durée de l’intervention), la dose habituelle doit être administrée dès que le patient peut reprendre des médicaments par voie orale.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie de Hopledo n’est nécessaire chez les personnes âgées. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, l’expérience avec Hopledo est limitée et la conversion de ces patients depuis la lévodopa/les inhibiteurs de la DDC à libération immédiate doit être effectuée avec prudence. Une surveillance clinique étroite est recommandée pendant la période de conversion et lors de l’optimisation posologique ultérieure, conformément à la pratique clinique standard chez les patients âgés lors des ajustements du traitement dopaminergique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et hépatique

L’impact de la fonction rénale sur la clairance de la lévodopa/carbidopa est limité. Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de Hopledo chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. La posologie de Hopledo est ajustée de façon individuelle jusqu’à obtention de l’effet optimal (ce qui correspond à des expositions plasmatiques à la lévodopa et à la carbidopa optimisées individuellement). Par conséquent, les effets potentiels d’une insuffisance hépatique ou rénale sur l’exposition à la lévodopa et à la carbidopa sont indirectement pris en compte dans l’ajustement posologique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Néanmoins, ce dernier doit être effectué avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique sévère, et une surveillance clinique appropriée doit être mise en place.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Hopledo chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Hopledo est destiné à une administration orale.

Hopledo doit être avalé entier au cours ou en dehors des repas. Toutefois, le médicament ne doit pas être chauffé ni ajouté dans des aliments chauds, car la chaleur pourrait altérer les propriétés de Hopledo. Après une administration au cours d’un repas riche en graisses et en calories, l’absorption de la lévodopa peut être plus lente, comme en témoigne un Tmax médian retardé par rapport à l’administration à jeun, tandis que l’exposition systémique globale (ASC) reste inchangée. Pour les patients chez lesquels un délai d’action rapide est jugé important, par exemple lors de la première prise de la journée, une administration à jeun peut être envisagée.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, le contenu entier de Hopledo peut être saupoudré sur 1 à 2 cuillères à soupe de compote de pommes et doit être pris immédiatement. Le contenu de la gélule ne doit pas être mâché, car cela pourrait compromettre les propriétés de libération modifiée du médicament.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Glaucome à angle étroit.
• Phéochromocytome.

• Administration concomitante d’inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO)

  (p. ex. phénelzine, tranylcypromine). Ces inhibiteurs doivent être interrompus au moins deux semaines avant l’instauration du traitement (voir rubrique 4.5).

• Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Somnolence et épisodes d’endormissement soudain

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d’endormissement soudain (voir rubrique 4.7). De très rares cas d’endormissement soudain au cours des activités quotidiennes, parfois sans que les patients ne s’en rendent compte ou ne présentent de signes avant-coureurs, ont été rapportés. Les patients doivent être informés de ce risque et il doit leur être conseillé de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines pendant le traitement (voir rubrique 4.7). Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d’endormissement soudain doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines. En outre, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Hyperpyrexie et confusion liées au sevrage

Un ensemble de symptômes évoquant un syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une température élevée, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et une instabilité du système nerveux autonome), sans autre étiologie apparente, a été rapporté en association avec une diminution rapide de la dose, avec l’arrêt ou avec le changement du traitement dopaminergique (voir rubrique 4.2).

Hallucinations, psychose et confusion

Il existe un risque accru d’hallucinations et de psychose chez les patients traités par lévodopa.

Des hallucinations peuvent survenir peu de temps après l’instauration du traitement par lévodopa et bien répondre à une réduction de la dose de lévodopa.

Ces hallucinations peuvent s’accompagner d’une confusion, d’insomnies et de rêves excessifs. Des pensées et comportements anormaux peuvent être observés et s’accompagner d’un ou plusieurs symptômes, notamment des idées paranoïdes, des idées délirantes, des hallucinations, une confusion, un comportement de type psychotique, une désorientation, un comportement agressif, une agitation et un délire.

La prudence est de mise lors du traitement par Hopledo des patients présentant un trouble psychotique majeur ou des antécédents de trouble psychotique, en raison du risque d’exacerbation de la psychose.

De plus, les médicaments antagonisant les effets de la dopamine utilisés pour traiter les psychoses peuvent exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et réduire l’efficacité de la lévodopa. L’utilisation concomitante d’antipsychotiques doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute aggravation des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, en particulier en cas d’utilisation d’antagonistes des récepteurs D2 (voir rubrique 4.5).

Dépression et comportement suicidaire

Tous les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’émergence d’une dépression avec tendances suicidaires.

Troubles du contrôle des impulsions, comportements compulsifs

Les patients peuvent ressentir une envie irrépressible de s’adonner à des jeux d’argent, avoir des pulsions sexuelles accrues, l’envie irrésistible de dépenser de l’argent, présenter des accès hyperphagiques ou des compulsions alimentaires et/ou d’autres comportements compulsifs, et être incapables de contrôler ces pulsions en cas de prise d’un ou plusieurs médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson entraînant une augmentation du tonus dopaminergique central.

Dans certains cas, bien que cela ne soit pas systématique, il a été rapporté que ces comportements compulsifs avaient disparu avec une diminution de la dose ou avec l’arrêt du médicament. Étant donné que les patients ne se rendent pas toujours compte de l’anormalité de ces comportements, il est important que les prescripteurs interrogent spécifiquement les patients ou leurs aidants sur une éventuelle apparition ou aggravation de comportements compulsifs tels que jeux d’argent, pulsions sexuelles, dépenses incontrôlées, accès hyperphagiques ou compulsions alimentaires, ou autres comportements compulsifs au cours du traitement par Hopledo.

Si un patient développe des comportements compulsifs de ce type, une diminution de la dose ou l’arrêt de Hopledo doivent être envisagés.

Doses élevées de lévodopa

L’expérience clinique avec Hopledo à des doses quotidiennes totales de lévodopa dépassant 2 100 mg est limitée. Les patients recevant des doses plus élevées doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter d’éventuels effets indésirables dopaminergiques, notamment une hypotension orthostatique, des syncopes, des chutes et une dyskinésie.

Dyskinésies

Les médicaments qui contiennent de la lévodopa peuvent entraîner des dyskinésies pouvant nécessiter un ajustement du traitement ou une réduction de la dose. Il est recommandé de surveiller les patients pour déceler toute apparition ou aggravation d’une dyskinésie et d’ajuster les doses de lévodopa/carbidopa en conséquence.

Hypotension orthostatique

La lévodopa peut entraîner une hypotension orthostatique. La prudence est de mise lors de l’administration de Hopledo avec d’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique, comme les médicaments antihypertenseurs.

Glaucome chronique à angle ouvert

Les patients peuvent être traités par Hopledo en faisant preuve de prudence, à condition que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé étroitement pour déceler toute modification de la pression intraoculaire pendant le traitement.

Mélanome

Il est recommandé aux patients et aux médecins prescripteurs de surveiller fréquemment et régulièrement l’apparition éventuelle de mélanomes lors de l’utilisation de lévodopa/carbidopa, en particulier chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome. Il est recommandé de faire pratiquer des examens périodiques de la peau par des personnes qualifiées (p. ex. dermatologues).

Événements ischémiques cardiovasculaires

La lévodopa doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère. Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et présentant des arythmies auriculaires, nodales ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période initiale d’ajustement de la dose de Hopledo.

Maladie ulcéreuse gastroduodénale

Le traitement par lévodopa peut augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale haute chez les patients ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

Patients présentant des comorbidités

L’association lévodopa/carbidopa doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une pneumopathie sévère, un asthme bronchique, une maladie endocrinienne, des antécédents de convulsions, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique sévère, et une surveillance clinique appropriée doit être mise en place.

Utilisation chez les patients âgés

Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables dopaminergiques. Ceux-ci incluent une dyskinésie, des hallucinations, une confusion, une somnolence, une hypotension orthostatique, des syncopes et des chutes. Les patients de cette population doivent être surveillés étroitement, en particulier pendant la conversion posologique et la titration (voir rubrique 4.2).

Surveillance biologique

Une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée lors d’un traitement par lévodopa/carbidopa à long terme. Il est recommandé d’effectuer des évaluations périodiques de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale en cas de traitement prolongé.

Interférence avec les analyses biologiques

La lévodopa peut entraîner des réactions faussement positives à la recherche de corps cétoniques urinaires lorsqu’une bandelette réactive est utilisée pour la détermination de la cétonurie. Cette réaction n’est pas modifiée en portant l’échantillon d’urine à ébullition. Un test faux négatif peut être obtenu avec les méthodes de détection de la glycosurie utilisant la glucose oxydase. La prudence est de mise lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques et urinaires de catécholamines, car le traitement par lévodopa ou par l’association lévodopa/carbidopa est susceptible d’entraîner leur augmentation.

Carence en vitamine B6

Le traitement par lévodopa/carbidopa peut entraîner une déficit en vitamine B6, susceptible d’augmenter le risque de convulsions, en particulier chez les patients recevant des doses plus élevées et/ou présentant un mauvais état nutritionnel. Un suivi des concentrations de pyridoxine (vitamine B6) et une supplémentation en vitamine B6 doivent être envisagées chez les patients recevant des doses élevées de lévodopa/carbidopa et chez ceux présentant des manifestations cliniques évocatrices d’un déficit en vitamine B6.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient du propylène glycol : 0,0024 mg par gélule de 140 mg/35 mg ; 0,0027 mg par gélule de 210 mg/52,5 mg ; 0,0036 mg par gélule de 280 mg/70 mg ; 0,0045 mg par gélule de 350 mg/87,5 mg.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO)

La lévodopa est contre-indiquée chez les patients traités par inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO) (p. ex. phénelzine, tranylcypromine), car l’administration concomitante de lévodopa et d’IMAO non sélectifs pourrait provoquer une crise hypertensive. Ces inhibiteurs doivent être interrompus au moins 2 semaines avant l’instauration du traitement par Hopledo (voir rubrique 4.3).

La prudence est de mise en cas d’administration concomitante de Hopledo et des médicaments suivants:

Inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO)

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la MAO-B (tels que la sélégiline, la rasagiline et le safinamide) avec la lévodopa peut provoquer une hypotension orthostatique sévère. Les patients qui prennent ces médicaments doivent être surveillés.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de lévodopa lors de l’ajout d’un inhibiteur sélectif de la MAO de type B. Le traitement des patients doit être maintenu à la dose nécessaire la plus faible pour contrôler les symptômes, tout en limitant le plus possible les effets indésirables.

Antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine, benzodiazépines et isoniazide

Les antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine (p. ex. phénothiazines, butyrophénones, rispéridone et métoclopramide), les benzodiazépines et l’isoniazide peuvent diminuer les effets thérapeutiques de la lévodopa. Les patients qui prennent ces médicaments en même temps que la lévodopa doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute perte de la réponse thérapeutique.

Antidépresseurs tricycliques

De rares cas d’effets indésirables, notamment une hypertension et une dyskinésie, ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques avec la lévodopa.

Antihypertenseurs

Des cas d’hypotension posturale symptomatique ont été observés en cas d’ajout d’associations de la lévodopa avec un inhibiteur de la décarboxylase au traitement de patients recevant déjà certains antihypertenseurs. Un ajustement de la dose des médicaments antihypertenseurs peut s’avérer nécessaire pendant la phase de titration du traitement par Hopledo.

Anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent agir en synergie avec la lévodopa afin d’améliorer les tremblements.

Cependant, une utilisation concomitante peut aggraver les troubles moteurs involontaires. Les médicaments anticholinergiques peuvent modifier l’effet de la lévodopa en raison d’une absorption retardée. Un ajustement de la posologie de la lévodopa peut s’avérer nécessaire.

Phénytoïne et papavérine

De rares cas ont rapporté que les effets bénéfiques de la lévodopa dans la maladie de Parkinson pouvaient être inversés par la phénytoïne et la papavérine. Les patients qui prennent ces médicaments en association avec la lévodopa/carbidopa doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute perte de la réponse thérapeutique.

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone, opicapone)

Hopledo peut être utilisé en association avec des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), tels que l’entacapone, l’opicapone et la tolcapone ; toutefois, aucune donnée concernant l’efficacité et la sécurité de cette association n’est actuellement disponible. Les inhibiteurs de la COMT augmentent la biodisponibilité de la lévodopa. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Hopledo en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la COMT.

Sels ferreux

La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de la lévodopa/carbidopa et de sels ferreux ou de multivitamines contenant des sels ferreux. Les sels ferreux peuvent former des chélates avec la lévodopa et la carbidopa. Les produits contenant du sulfate ferreux doivent être administrés séparément de l’association lévodopa/carbidopa, en espaçant le plus possible les administrations (voir rubrique 4.2).

Interaction avec l’alcool

Aucune étude in vivo n’a été menée concernant l’effet de l’alcool sur l’exposition au traitement. Une étude de dissolution in vitro a montré un risque de libération massive de la lévodopa en présence d’une solution d’alcool à 40 %. Aucune libération massive n’a été observée en présence de concentrations d’alcool plus faibles.

Effet de la lévodopa et de la carbidopa sur le métabolisme d’autres médicaments

Les effets d’inhibition ou d’induction de la lévodopa et de la carbidopa n’ont pas été étudiés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la lévodopa/carbidopa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Hopledo n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf si les bénéfices pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

La lévodopa et, potentiellement, les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données indiquent une inhibition de la lactation pendant le traitement par lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de carbidopa dans le lait maternel.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la lévodopa/carbidopa et de leurs métabolites chez les nouveau-nés/nourrissons. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Hopledo.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de la lévodopa ou de la carbidopa sur la fertilité humaine. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La lévodopa a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car elle peut entraîner une somnolence, des épisodes d’endormissement soudain, des sensations vertigineuses et une hypotension orthostatique. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines pendant le traitement par Hopledo.

Il convient d’informer les patients présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissement soudain qu’ils doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou de pratiquer des activités dans lesquelles une altération de la vigilance peut les exposer, ou exposer d’autres personnes, à des blessures graves ou au décès (p. ex. lors de l’utilisation de machines), jusqu’à ce que ces épisodes récurrents et cette somnolence aient disparu (voir également la rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique contrôlée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la dyskinésie (7,6 %), les nausées (6,6 %), la sécheresse buccale (4,6 %) et les sensations vertigineuses (4,2 %).

Des événements graves de type affections psychiatriques (p. ex. hallucinations, délire et troubles psychotiques) ont été rapportés dans les études cliniques menées avec Hopledo. Des hémorragies gastro-intestinales et un ensemble de symptômes évoquant un syndrome malin des neuroleptiques et une rhabdomyolyse peuvent survenir avec les médicaments contenant de la lévodopa/carbidopa, bien qu’aucun cas n’ait été identifié dans les études cliniques menées avec Hopledo.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie l’ensemble des effets indésirables observés dans les études cliniques, ainsi que ceux d’autres associations médicamenteuses similaires, lorsque ces effets ont été considérés comme liés au traitement. Ils sont classés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence.

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables

^a Effets indésirables non observés lors de l’étude clinique contrôlée menée avec Hopledo, mais observés dans le cadre d’études non contrôlées ou signalés pour d’autres médicaments contenant de la lévodopa/carbidopa. ^b Terme combiné qui englobe la fibrillation auriculaire, la bradycardie, le bloc atrioventriculaire du premier degré, le bloc de branche gauche, la tachycardie et la tachyarythmie.

Description de certains effets indésirables

Endormissement soudain

Hopledo est associé à une somnolence et a très rarement été associé à une somnolence diurne excessive et à des épisodes d’endormissement soudain.

Troubles du contrôle des impulsions

Une tendance pathologique à s’adonner à des jeux d’argent, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, des accès hyperphagiques et des compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques et/ou sous traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

On peut s’attendre à ce que des symptômes aigus de surdosage de lévodopa/inhibiteur de la DDC surviennent en raison d’une surstimulation dopaminergique. Des doses de quelques grammes peuvent entraîner des perturbations du SNC, avec une augmentation de la probabilité de développer des troubles cardiovasculaires (p. ex. hypotension, tachycardie sinusale) et des problèmes psychiatriques plus sévères à des doses plus élevées. Un surdosage de lévodopa peut entraîner des complications systémiques secondaires à la surstimulation dopaminergique.

Traitement

La prise en charge d’un surdosage aigu de préparations contenant de la lévodopa/inhibiteur de la DDC est la même que pour le surdosage aigu de lévodopa. La pyridoxine n’est pas efficace pour inverser les actions de cette association médicamenteuse. Une surveillance électrocardiographique doit être instaurée et le patient doit faire l’objet d’un suivi attentif afin de détecter un développement éventuel d’arythmies. Si nécessaire, un traitement anti-arythmique approprié doit être administré. La prise en charge ultérieure doit suivre les indications cliniques ou les recommandations des centres antipoison nationaux, le cas échéant.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antiparkinsoniens, agents dopaminergiques, Code ATC : N04BA02

Mécanisme d’action

La lévodopa est un précurseur de la dopamine et est administrée en tant que traitement de substitution de la dopamine dans le cadre de la maladie de Parkinson.

La carbidopa est un inhibiteur périphérique de la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Elle empêche la métabolisation de la lévodopa en dopamine dans la circulation périphérique, permettant ainsi qu’une plus grande proportion de la dose atteigne le cerveau, où la dopamine exerce ses effets thérapeutiques. Il est possible d’utiliser une dose inférieure de lévodopa lorsqu’elle est administrée en concomitance avec de la carbidopa, ce qui réduit l’incidence et la sévérité des effets indésirables périphériques (nausées, vomissements).

Hopledo contient des granulés à libération immédiate et des billes à libération prolongée. Les granulés à libération immédiate sont composés de lévodopa et de carbidopa, ainsi que d’un polymère désintégrant pour une dissolution rapide. Les billes à libération prolongée sont composées de lévodopa, enrobée d’un polymère à libération prolongée permettant une libération lente du médicament, d’un polymère muco-adhésif permettant aux billes d’adhérer plus longtemps à la zone d’absorption, ainsi que d’un enrobage entérique empêchant les billes de se désintégrer trop tôt dans l’estomac.

Effets pharmacodynamiques

À la dose maximale recommandée, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude clinique multicentrique de phase III, contrôlée par un comparateur actif, a été menée avec Hopledo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Il s’agissait d’une étude de 20 semaines comprenant une période de 3 semaines d’ajustement de la dose du traitement actuel contenant de la lévodopa avant une période de conversion de 4 semaines en vue d’un passage à Hopledo, suivie d’une étude de 13 semaines, en double aveugle, à double placebo, randomisée et en groupes parallèles, comparant Hopledo à la lévodopa/carbidopa à libération immédiate (LI).

L’étude a recruté 630 patients adultes (dont 506 ont été randomisés) qui avaient suivi un schéma thérapeutique stable d’au moins 400 mg par jour de lévodopa avant leur inclusion dans l’étude. Les patients ont continué à recevoir en parallèle une dose stable d’agonistes dopaminergiques (à l’exception de l’apomorphine), d’inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase B (MAO-B), d’amantadine et d’anticholinergiques, à condition que ces doses aient été stables pendant au moins 4 semaines avant la sélection.

Au cours de la période de conversion posologique, 83 patients (14,1 %) ont arrêté le traitement et n’ont pas été randomisés ; seuls les sujets qui toléraient Hopledo et y répondaient ont été randomisés. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de la lévodopa/carbidopa LI, soit Hopledo, à la dose déterminée au cours des phases d’ajustement ou de conversion.

Les patients n’étaient pas autorisés à recevoir des médicaments supplémentaires contenant de la lévodopa/carbidopa, de la carbidopa ou du bensérazide en complément, des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO), des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, de l’apomorphine et des agents antidopaminergiques (y compris les antiémétiques) pendant l’étude.

Dans le cadre de l’étude, la plupart des patients ont nécessité une ou deux étapes d’ajustement pour atteindre une dose quotidienne totale stable de Hopledo. La posologie ou la fréquence d’administration de Hopledo a été ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient, afin d’atteindre un équilibre optimal entre efficacité et tolérance. La fréquence d’administration moyenne finale était de trois fois par jour (3×/j) pour Hopledo et de cinq fois par jour pour la lévodopa/carbidopa LI.

La majorité des patients (97 %) sous Hopledo ont reçu 2 400 mg ou moins ; la dose moyenne était de 1487 mg. La dose moyenne de lévodopa/carbidopa LI était de 862,7 mg.

Le critère principal d’évaluation clinique de l’étude était la variation moyenne de la durée en heures par jour des phases « Good On » entre la visite de référence (baseline) et la fin de l’étude (semaine 20 ou arrêt prématuré), telle qu’évaluée sur la base du journal de la maladie de Parkinson du patient. La durée des phases « Good On » était définie comme la somme des phases « on » sans dyskinésie et des phases « on » avec une dyskinésie non gênante.

Les patients ont rapporté une amélioration statistiquement significative de la durée des phases « Good On » avec Hopledo par rapport à la lévodopa/carbidopa LI, lorsque Hopledo était administré en moyenne 3 fois par jour et la lévodopa/carbidopa LI en moyenne 5 fois par jour. Dans la partie en double aveugle de l’étude, la fréquence d’administration de Hopledo variait entre 2 et 4 fois par jour et celle de la lévodopa/carbidopa LI variait entre 3 et 10 fois par jour. Les patients traités par Hopledo ont également rapporté une durée des phases « off » significativement plus courte par rapport à la lévodopa/carbidopa LI.

En outre, un nombre significativement plus élevé de patients traités par Hopledo ont déclaré que leur état s’était « fortement amélioré » ou « très fortement amélioré » sur l’échelle PGIC (Patients’ Global Impression of Change), par rapport à ceux traités par lévodopa/carbidopa LI.

Les principaux résultats de l’étude sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de Hopledo par rapport à la lévodopa/carbidopa LI chez des patients atteints de la maladie de Parkinson

Semaine 0

Inclusion

Semaine 7 Visite de référence

Semaine 20 Fin de l’étude ou arrêt prématuré

Valeur p

Hopledo 9,46 11,67 11,35 0,0194* Lévodopa/carbidopa LI 9,61 11,72 10,77

Hopledo 6,15 3,95 4,18 0,0252* Lévodopa/carbidopa LI 6,05 4,02 4,75

Semaine 0

Inclusion

Semaine 7 Visite de référence

Semaine 20 Fin de l’étude ou arrêt prématuré

Valeur p

Hopledo S.O. S.O. 29,7 % 0,0015 Lévodopa/carbidopa LI S.O. S.O. 18,8 % * Valeur p basée sur la variation observée entre la semaine 7 (visite de référence) et la semaine 20 (fin de l’étude ou arrêt prématuré).

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, les données cliniques disponibles ne permettent pas d’évaluer de façon définitive les éventuelles différences de réponse clinique à Hopledo par rapport à la lévodopa/carbidopa LI. Dans cette tranche d’âge, un taux plus élevé d’effets indésirables dopaminergiques a été observé. Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée et transitoires. Pour ces raisons, une conversion posologique prudente associée à une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Hopledo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique d’Hopledo a été évaluée après l’administration d’une dose unique à des sujets sains, ainsi qu’après l’administration d’une dose unique et de doses multiples à des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Lévodopa

La biodisponibilité de la lévodopa issue de Hopledo chez les patients s’élevait à environ 85 % de celle de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

À des doses comparables, Hopledo permet d’obtenir une concentration maximale (C_max) de lévodopa qui correspond à 38 % de celle de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate. Après un pic initial survenant sous environ une heure, les concentrations plasmatiques se maintiennent pendant 6 à 7 heures environ avant de diminuer.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, la pharmacocinétique de doses multiples était comparable à la pharmacocinétique d’une dose unique, c’est-à-dire qu’on observait une accumulation moindre de lévodopa. La variation des concentrations plasmatiques maximale et minimale de lévodopa à l’état d’équilibre, définie par le rapport (C_max-C_min)/C_moy était d’environ 1,7 pour Hopledo, contre environ 2,8 pour la lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

Carbidopa

Après l’administration par voie orale de Hopledo, la concentration maximale a été observée après 2,5 heures environ. La biodisponibilité de la carbidopa issue de Hopledo s’élevait à environ 112 % de celle des comprimés de lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

Effet de la nourriture

Aucune recommandation spécifique ne s’applique en cas d’administration de Hopledo avec de la nourriture. Après une administration au cours d’un repas riche en graisses et en calories, l’absorption de la lévodopa est retardée, comme en témoignent un T_max nettement plus tardif et une réduction marquée de l’exposition systémique précoce par rapport à l’administration à jeun. L’exposition globale, quant à elle, n’est pas réduite et est décalée à des intervalles de temps plus tardifs.

Distribution

Lévodopa

La lévodopa se lie aux protéines plasmatiques uniquement dans une faible mesure (10 à 30 %). La lévodopa traverse la barrière hématoencéphalique au moyen de transporteurs actifs des acides aminés neutres de grande taille. Le volume de distribution apparent (Vd) de la lévodopa, déterminé dans le cadre des études cliniques, variait entre 83 et 164 L.

Carbidopa

La carbidopa se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 36 % environ. La carbidopa ne traverse pas la barrière hématoencéphalique à des doses cliniquement pertinentes. Le Vd de la carbidopa, déterminé dans le cadre des études cliniques, variait entre 132 et 290 L.

Biotransformation et élimination

Lévodopa

La lévodopa est largement métabolisée en divers métabolites. Les deux voies métaboliques principales sont la décarboxylation par dopa-décarboxylase (DDC) et l’O-méthylation par catéchol-O-méthyltransférase (COMT). La lévodopa inchangée représente moins de 10 % de l’excrétion urinaire totale. La demi-vie de la lévodopa lors de la phase terminale d’élimination, la fraction active responsable de l’activité antiparkinsonienne, est de 2 heures environ en présence de la carbidopa.

Dans les études cliniques, la clairance apparente de la lévodopa variait entre 32 et 52 L/h.

Carbidopa

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux : α-méthyl3-méthoxy4-acide hydroxyphénylpropionique et α-méthyl3,4-dihydroxy-acide phénylpropionique. Ces deux métabolites sont éliminés principalement sous une forme inchangée ou sous forme de glucuronide dans l’urine. La carbidopa inchangée représente 30 % de l’excrétion urinaire totale. La demi-vie de la carbidopa lors de la phase terminale d’élimination est de 2 heures environ. Dans les études cliniques, la clairance apparente de la carbidopa variait entre 31 et 91 L/h.

Linéarité

Hopledo présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose, tant pour la carbidopa que pour la lévodopa, pour des dosages de lévodopa compris entre 140 mg et 350 mg.

Il n’existe aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lévodopa ou de la carbidopa en fonction du sexe, de l’origine ethnique ou du poids corporel.

Personnes âgées

Dans les études de pharmacocinétique menées après l’administration d’une dose unique de Hopledo, les concentrations maximales de carbidopa et de lévodopa sont généralement similaires chez les sujets jeunes (45 à 60 ans) et âgés (60 à 75 ans). La caractérisation pharmacocinétique chez les sujets âgés de plus de 75 ans est limitée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique de Hopledo chez les sujets présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique n’a pas été établie. La lévodopa et la carbidopa sont principalement éliminées par des voies non rénales. D’après l’analyse pharmacocinétique de population réalisée avec la lévodopa/carbidopa à libération prolongée, la clairance de la créatinine est peu susceptible d’avoir un effet cliniquement significatif, étant donné la contribution mineure de la clairance de la créatinine estimée à la variabilité des expositions à la lévodopa. L’ampleur de cet effet pour une clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min n’est pas considérée comme cliniquement significative. La prudence est de mise lors de l’ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats ayant reçu de la lévodopa/carbidopa. La lévodopa et les associations de lévodopa et de carbidopa ont entraîné des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Mannitol

Laurilsulfate de sodium

Povidone

Acétate de cellulose

Copovidone

Copolymère basique de méthacrylate de butyle

Talc (E553b)

Citrate de triéthyle (E1505)

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1)

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Jaune de quinoléine (E104)

Bleu brillant FCF (E133)

Érythrosine (E127)

Encre d’impression

Gomme-laque 45 % (E904)

Oxyde ferroso-ferrique / oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde d’ammonium 28 % (E525)

Gomme-laque NF (E904)

Hydroxyde de sodium (E524)

Povidone

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

100 jours après la première ouverture du flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon opaque blanc en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d’un bouchon à vis blanc en polypropylène (PP) avec fermeture de sécurité enfant et opercule thermoscellé par induction. Un dessiccant sous forme de gel de silice, conditionné dans des sachets en fibres de polyéthylène haute densité, est inclus dans le flacon.

Présentations : 1 flacon contenant 100 gélules à libération modifiée et les multipacks contenant 200 (2 boîtes de 100) gélules à libération modifiée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca, 10

20091 Bresso (MI)

Italie

tél. : +39 02 665241

fax : +39 02 66501492

e-mail : info.zambonspa@zambongroup.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2054/001

EU/1/26/2054/002

EU/1/26/2054/003

EU/1/26/2054/004

EU/1/26/2054/005

EU/1/26/2054/006

EU/1/26/2054/007

EU/1/26/2054/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 août 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.