Inbrija 33 mg, poudre pour inhalation en gélule – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Inbrija 33 mg, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 42 mg de lévodopa.

Chaque dose délivrée contient 33 mg de lévodopa.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

Gélules blanches opaques contenant de la poudre blanche et portant l’inscription « A42 » imprimée en noir sur la tête de la gélule et deux bandes noires imprimées sur le corps de la gélule.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Inbrija est indiqué dans le traitement intermittent de fluctuations motrices épisodiques (périodes dites OFF) chez les patients adultes atteints de la maladie de Parkinson (MP) traités par de la lévopoda associée à un inhibiteur de la dopa-décarboxylase.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les patients doivent être stabilisés sous traitement par lévodopa / inhibiteur de la dopa-décarboxylase (par ex. carbidopa ou bensérazide) avant de commencer Inbrija.

Les patients sélectionnés pour le traitement par Inbrija doivent être en mesure de reconnaître les symptômes annociateurs de la phase « OFF » et être capables de préparer l’inhalateur ou, à défaut, avoir un soignant responsable capable de préparer l’inhalateur pour eux en cas de besoin.

Inbrija doit être inhalé lorsque les symptômes, moteurs ou non moteurs, d’une période OFF commencent à revenir.

La dose recommandée d’Inbrija est de 2 gélules jusqu’à 5 fois par jour, chaque gélule contenant 33 mg de lévodopa. La dose quotidienne maximale d’Inbrija ne doit pas dépasser 10 gélules (330 mg). Il est déconseillé de prendre plus de 2 gélules par période OFF. Dépasser la posologie recommandée peut entraîner une augmentation des effets indésirables associés à la lévodopa.

Toute diminution soudaine de la posologie ou tout arrêt brutal d’un médicament à base de lévodopa doit être étroitement surveillé, en particulier chez les patients recevant également des neuroleptiques. Voir rubrique 4.4 concernant les symptômes d’hyperpyrexie et de confusion consécutifs à un arrêt de médicament.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie d’Inbrija n’est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans). On ne dispose que de données limitées chez les patients très âgés (≥75 ans).

Insuffisance rénale

Inbrija n’a pas fait l’objet d’études chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Il est recommandé d’administrer ce médicament avec prudence aux patients atteints d’une pathologie rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Inbrija n’a pas fait l’objet d’études chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Il est recommandé d’administrer ce médicament avec prudence aux patients atteints d’une pathologie hépatique sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Inbrija chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été démontrées. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement. Les gélules d’Inbrija ne doivent pas être avalées.

L’inhalateur Inbrija doit être jeté une fois que toutes les gélules ont été utilisées.

Les gélules ne doivent être sorties de leur emballage (plaquette thermoformée) qu’immédiatement avant leur utilisation.

Le médecin ou un autre professionnel de santé doit indiquer au patient comment administrer correctement le médicament. Un résumé du mode d’emploi d’Inbrija est fourni ci-après.

• Une dose complète comprend 2 gélules administrées l’une juste après l’autre.
• Le patient doit introduire 1 gélule dans l’inhalateur Inbrija puis inspirer et bloquer sa respiration pendant 5 secondes. Le patient doit entendre la gélule « vibrer ».

• Il faut ensuite enlever la gélule usagée de l’inhalateur d’inbrija et introduire la deuxième gélule.

  Il ne doit pas s’écouler plus de 10 minutes entre l’inhalation de la poudre de la première gélule et celle de la deuxième gélule.

• Il est important d’indiquer au patient qu’il doit prendre une inspiration plus longue et profonde avec la même gélule ou qu’il doit nettoyer l’embout buccal si jamais il n’entend pas ou ne sent pas la gélule « vibrer » lors de l’inspiration initiale.

La notice contient les instructions détaillées d’utilisation pour le patient.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Glaucome à angle étroit.
• Phéochromocytome.
• En association avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (MAO). Ces inhibiteurs doivent être déjà interrompus depuis au moins deux semaines avant l’instauration du traitement en raison du traitement de fond par lévodopa (voir rubrique 4.5).
• Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bronchospasme chez les patients présentant une affection pulmonaire

En raison du risque de bronchospasme, l’utilisation de la poudre de lévodopa pour inhalation n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’asthme, de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou de toute autre affection pulmonaire chronique sous-jacente. Il existe peu de données sur les effets chroniques d’Inbrija chez les patients dont la fonction respiratoire est altérée.

Effets sur le système nerveux central (SNC) et troubles mentaux

Somnolence et accès de sommeil d’apparition soudaine

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeil d’apparition soudaine (voir rubrique 4.7). Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été très rarement rapporté. Les patients doivent être informés de ce risque et de la nécessité d’être prudent lors de la conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement par lévodopa (voir rubrique 4.7). Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un accès de sommeil d’apparition soudaine doivent s’abstenir de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. De plus, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement pourra être envisagé.

Hyperpyrexie et confusion consécutives à l’arrêt du traitement

Un ensemble de symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une hyperthermie, une raideur musculaire, une altération de la conscience et une instabilité du système nerveux autonome), sans autre étiologie apparente, a été rapporté lors d’une diminution rapide de la posologie, de l’arrêt ou de la modification brutal(e) du traitement dopaminergique de fond. Par conséquent, toute diminution soudaine de la posologie ou tout arrêt brutal d’un médicament à base de lévodopa doit s’accompagner d’une surveillance étroite, en particulier chez les patients recevant également des neuroleptiques.

Troubles mentaux

Les patients peuvent connaître une altération ou une aggravation de leur état mental et des changements de comportement, qui peuvent être sévères, notamment un comportement psychotique et suicidaire pendant le traitement par lévodopa ou après son instauration ou en cas d’augmentation de la dose de lévodopa. Ces pensées et comportements anormaux peuvent inclure une ou plusieurs des différentes manifestations suivantes : anxiété, dépression, idées paranoïaques, illusions, hallucinations, confusion, comportement psychotique, désorientation, agressivité, agitation et délire. Les patients présentant une affection psychotique majeure ou des antécédents de trouble psychotique doivent être traités avec prudence par lévodopa / inhibiteur de la dopa-décarboxylase en raison du risque d’exacerbation de la psychose. De plus, certains médicaments utilisés pour traiter les psychoses peuvent exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et réduire l’efficacité de la lévodopa. L’utilisation concomitante d’antipsychotiques doit être surveillée étroitement pour déceler toute aggravation des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, en particulier en cas d’utilisation d’antagonistes du récepteur D2 (voir rubrique 4.5).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être surveillés régulièrement à la recherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurs proches doivent être informés que les symptômes comportementaux tels qu'un jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une frénésie alimentaire ou une compulsion alimentaire peuvent se produire chez les patients traités par lévodopa. Si de tels symptômes se développent, il est recommandé de réexaminer le traitement.

Dyskinésie

Inbrija peut provoquer une dyskinésie. Un ajustement du traitement dopaminergique ou d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson doit être alors envisagé.

Événements ischémiques cardiovasculaires

Inbrija doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’une affection cardiovasculaire sévère. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration d’Inbrija à des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde qui présentent des arythmies auriculaires, nodales ou ventriculaires résiduelles. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être surveillée avec un soin particulier durant l’instauration du traitement par Inbrija.

Maladie ulcéreuse gastroduodénale

La lévodopa doit être administrée avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal (en raison de la possibilité d’hémorragie gastro-intestinale).

Glaucome

La lévodopa peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire chez les patients souffrant d’un glaucome. Les patients présentant un glaucome chronique peuvent être traités avec prudence par lévodopa sous réserve que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé étroitement pour déceler toute modification de la pression intraoculaire pendant le traitement.

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentaient un risque supérieur (2 à 6 fois plus élevé environ) de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si le risque accru observé était dû à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, comme les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour détecter tout mélanome apparaissant chez des patients sous Inbrija.

Surveillance biologique

Les anomalies aux examens biologiques peuvent comprendre des augmentations de valeurs hépatiques, telles que les phosphatases alcalines, l’aspartate aminotransférase (ASAT), l’alanine aminotransférase (ALAT), la lactate deshydrogénase (LDH) et la bilirubine. Des taux anormaux d’azote uréique sanguin et des tests de Coombs positifs ont également été rapportés.

Interférence avec les examens

La lévodopa peut entraîner des faux positifs lors de la recherche de corps cétoniques par bandelette urinaire. Cette réaction n’est pas modifiée par l’ébullition de l’échantillon d’urine. Des faux négatifs peuvent être obtenus lors de l’utilisation de méthodes basées sur la glucose oxydase pour déterminer la présence d’une glycosurie.

Des très rares cas de phéochromocytomes faussement diagnostiqués chez des patients sous traitement par lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase ont été rapportés. La prudence est de rigueur lors de l’interprétation des taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et leurs métabolites chez les patients sous traitement par lévodopa ou lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase.

Hypotension orthostatique

La lévodopa peut entraîner une hypotension orthostatique. Inbrija doit être utilisé avec prudence en cas d’utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique, comme les médicaments antihypertenseurs.

Infection respiratoire intercurrente

Les données relatives à l’utilisation d’Inbrija au cours d’une infection respiratoire sont limitées. En cas d’infection respiratoire, la décision de poursuivre ou d’arrêter le traitement par Inbrija jusqu’à résolution des symptômes sera à prendre en fonction de la gravité de l’infection et au cas par cas (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (MAO)

L’association d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO avec la lévodopa est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Tout inhibiteur non sélectif de la MAO doit être arrêté au moins 14 jours avant l’instauration du traitement par lévodopa.

Inhibiteurs sélectifs de la monoamine-oxydase (MAO)

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la MAO-B (par ex. rasagiline, sélégiline et safinamide) avec la lévodopa peut être associée à une hypotension orthostatique. Les patients qui prennent ces médicaments doivent être étroitement surveillés.

Antagonistes du récepteur D2 de la dopamine et isoniazide

Les antagonistes du récepteur D2 de la dopamine (par ex. phénothiazines, butyrophénones, rispéridone, métoclopramide) et l’isoniazide peuvent diminuer l’efficacité de la lévodopa. Les patients qui prennent ces médicaments doivent être surveillés pour détecter toute aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs

Des cas d’hypotension posturale symptomatique ont été observés lors d’associations de la lévodopa et d’un inhibiteur de la dopa-décarboxylase ajoutées au traitement de patients recevant déjà certains antihypertenseurs. Un ajustement de la dose des médicaments antihypertenseurs peut s’avérer nécessaire durant l’utilisation concomitante d’Inbrija.

Anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent agir en synergie avec la lévodopa afin d’améliorer les tremblements. Cependant, une utilisation concomitante peut aggraver les troubles moteurs involontaires. Les médicaments anticholinergiques peuvent modifier l’effet des médicaments à base de lévodopa administrés par voie orale, en raison d’une absorption retardée. Un ajustement de la posologie de la lévodopa peut s’avérer nécessaire.

Inhibiteurs de la COMT

Il a été démontré que l’ajout d’entacapone à la lévodopa/ inhibiteur de dopa-décarboxylase augmentait la biodisponibilité de la lévodopa de 30 %. Un ajustement de la posologie de la lévodopa peut s’avérer nécessaire en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la COMT.

Antidépresseurs tricycliques

De rares cas d’effets indésirables incluant hypertension et dyskinésie ont été rapportés à la suite de l’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de la lévodopa / inhibiteur de la dopa-décarboxylase.

Amantadine

L’administration simultanée de lévodopa et d’amantadine peut augmenter la confusion, les hallucinations, les cauchemars, les troubles gastro-intestinaux ou d’autres effets indésirables atropiniques. Des réactions psychotiques ont été observées chez des patients recevant de l’amantadine et de la lévodopa.

Médicaments agissant au niveau pulmonaire par voie locale ou systémique

Les interactions d’Inbrija avec des médicaments agissant au niveau pulmonaire par voie locale ou systémique n’ont pas été étudiées, car l’utilisation d’Inbrija n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’asthme, de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d’une autre maladie pulmonaire chronique sous-jacente (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévodopa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Inbrija n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la lévodopa chez les nouveau-nés/nourrissons. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Inbrija.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de la lévodopa sur la fertilité humaine. Les études menées chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La lévodopa peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets indésirables, tels que somnolence et étourdissements, on été rapportés avec des médicaments contenant de la lévodopa sous d’autres formes et peuvent affecter l’aptitude de certains patients à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Il convient d’informer les patients traités par des médicaments à base de lévodopa et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine qu’ils doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou de s’impliquer dans des activités où une altération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à un risque de blessures graves ou de décès (par ex. lors de l’utilisation d’une machine), jusqu’à la disparition de ces épisodes récurrents et de cette somnolence (voir également la rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques menées avec Inbrija étaient les suivants : toux (15,6 %), chute (8,7 %), infections des voies respiratoires supérieures (5,8 %), dyskinésie (5,7 %) et décoloration des expectorations (2,8 %). De graves effets indésirables d’œdème allergique ont été rapportés avec des médicaments à base de lévodopa, mais pas dans les études cliniques menées avec Inbrija. Un ensemble de symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques et à la rhabdomyolyse peut se produire avec les médicaments à base de lévodopa/ d’inhibiteur de la dopa-décarboxylase, cependant, aucun cas n’a été identifié dans les études cliniques menées avec Inbrija. Des cas d’hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés avec des médicaments à base de lévodopa et un cas a été observé lors des études cliniques menées avec Inbrija.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont énumérés dans le tableau 1 ci-après, par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont déterminées de la façon suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

^a « trouble du rythme cardiaque » est ici un terme combiné incluant la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, le bloc auriculo-ventriculaire, le bloc de branche, la maladie du nœud sinusal, la bradycardie et la tachycardie.

Description de certains effets indésirables

Accès de sommeil d’apparition soudaine

La lévodopa est associée à des cas de somnolence et, très rarement, à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d’apparition soudaine.

Troubles du contrôle des impulsions

Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, frénésie alimentaire ou une compulsion alimentaire peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa (voir rubrique 4.4).

Toux

La plupart des cas de toux de rapportés lors des études cliniques menées avec Inbrija étaient d’intensité légère à modérée et généralement observés durant les 30 premiers jours du traitement. 2 % des sujets sont sortis des essais cliniques menés avec Inbrija en raison de la toux.

Sensation d’asphyxie

Des cas de sensation d’asphyxie associée au contact du médicament en poudre avec le fond de la gorge juste après l’administration ont été rapportés après commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les symptômes aigus du surdosage de la lévodopa peuvent résulter de l’hyperstimulation dopaminergique. L’utilisation de plus d’une dose d’Inbrija (soit plus de 2 gélules) pour traiter la même période OFF peut entraîner des perturbations du SNC, avec une augmentation de la probabilité de développer des troubles cardiovasculaires (par ex. hypotension, tachycardie) et des problèmes psychiatriques plus sévères à des doses plus élevées.

Les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. Une surveillance électrocardiographique doit être instaurée afin de déceler l’éventuel développement d’arythmies cardiaques. Si nécessaire, un traitement anti-arythmique approprié doit être mis en place.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antiparkinsoniens, agents dopaminergiques, code ATC : N04BA01

Mécanisme d’action

La lévodopa est un précurseur de la dopamine. Elle est administrée en traitement de substitution de la dopamine dans le cadre de la maladie de Parkinson.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité d’Inbrija dans le traitement des épisodes OFF chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson et recevant par ailleurs un traitement dopaminergique de fond a été évaluée lors d’une étude de 12 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo. Les sujets devaient être capables de reconnaître les périodes OFF et de manipuler le dispositif.

Au total, 114 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par Inbrija 66 mg (deux gélules de 33 mg) et 112 patients ont reçu le placebo. Lors de la survenue d’une période OFF, les patients pouvaient inhaler la lévodopa selon leurs besoins jusqu’à cinq fois par jour. L’apomorphine ne devait pas faire partie du traitement de fond. A l’inclusion, les patients présentaient au moins 2 heures de période OFF par jour, et le traitement par lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase ne dépassait pas 1 600 mg de lévodopa par jour.

Le critère d’évaluation principal d’efficacité était la variation moyenne, entre l’inclusion et la semaine 12, du score sur l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), partie III, 30 minutes après la dose. L’UPDRS partie III est conçu pour évaluer la sévérité des résultats moteurs cardinaux (par ex. tremblements, raideur, bradykinésie, instabilité posturale) chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Ce critère a été analysé dans un milieu hospitalier, c’est-à-dire que les patients devaient prendre le matin leur traitement oral habituel par lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase puis se rendre à l’hôpital 2 à 5 heures après la dose. En cas de survenue d’une période OFF, les patients recevaient soit le placebo soit la lévodopa inhalée. L’UPDRS-III a été mesuré avant l’administration de la dose et 30 minutes après. Les principaux critères secondaires étaient la réduction de la durée quotidienne moyenne des périodes OFF, l’amélioration du score concernant l’impression globale de changement par le patient (PGI-C) et les répondeurs ON. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Caractéristiques en situation initiale et résultats des critères d’efficacité

^a Cas observés.

^b Un répondeur a été défini comme un patient qui est passé d’une période OFF à ON en l’espace de 60 minutes après la dose et qui est resté en période ON à 60 minutes après la dose. ^c La valeur de p pour le PGI-C est nominale.

Données de sécurité sur la fonction pulmonaire

Des contrôles spirométriques en série ont été réalisés à 15, 30 et 60 minutes après la première dose d’Inbrija 66 mg ou de placebo dans une sous-population de l’étude de 12 semaines. Aucune différence notable n’a été observée entre le placebo et Inbrija en termes de volume expiratoire maximal seconde (VEMS) après la première dose.

L’effet d’Inbrija sur la fonction pulmonaire a également été évalué chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par lévodopa/ inhibiteur de la dopa-décarboxylase par voie orale dans le cadre d’une étude randomisée, contrôlée en ouvert de 12 mois. Au total, 271 patients ont été traités par Inbrija 66 mg (deux gélules de 33 mg) et 127 patients dans un groupe témoin d’observation ont été suivis dans leur traitement oral habituel de la maladie de Parkinson. La fonction pulmonaire a été évaluée par spirométrie et par la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DL_CO) tous les 3 mois dans les deux groupes. À 12 mois, la réduction moyenne du VEMS par rapport à l’inclusion était la même dans les deux groupes (-0,1 l). La variation de la DL_CO par rapport à l’inclusion a été comparée entre le groupe de traitement par Inbrija et la cohorte d’observation ; à la fin des 12 mois, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Inbrija dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques d’Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) et des comprimés de carbidopa/lévodopa 25 mg/100 mg à libération immédiate ont été évaluées chez 24 volontaires sains à jeun recevant un total de 50 mg de carbidopa toutes les 8 heures.

Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de lévodopa était de 30 minutes après une dose d’Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) contre 45 minutes après une dose de comprimés de carbidopa/lévodopa 25 mg/100 mg à libération immédiate. La biodisponibilité relative normalisée à la dose d’une dose unique de 66 mg d’Inbrija était de 88,0 % (IC à 90 % : 80,3, 96,4) en comparaison à une dose orale unique de carbidopa/lévodopa 25 mg/100 mg.

La concentration plasmatique maximale moyenne à 10 minutes (C_10min) et au pic de concentration (C_max) de la lévodopa après l’administration d’Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) était respectivement de 418 ng/ml et de 696 ng/ml, avec une exposition sur 4 heures (AUC_{0-4 h}) de 1 280 ng●h/ml.

Distribution

Le volume apparent de distribution (V_z/F) était de 168 l pour Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg).

Biotransformation

La lévodopa est largement métabolisée en divers métabolites. Les deux voies métaboliques principales sont la décarboxylation par acide L-aminé aromatique décarboxylase et l’O-méthylation par catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).

Les propriétés pharmacocinétiques des principaux métabolites de la lévodopa, la 3-O-méthyldopa (3-OMD), l’acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et l’acide homovanillique (HVA) ont été analysées après l’administration d’une dose unique inhalée d’Inbrija et d’une dose unique orale de carbidopa/lévodopa 25 mg/100 mg sous forme d’un comprimé à libération immédiate. Le profil métabolique suivant l’inhalation d’Inbrija n’était pas très différent de celui observé après l’administration orale de carbidopa/lévodopa. Les concentrations maximales de métabolites et l’exposition totale atteintes après administration d’Inbrija ne dépassent pas celles observées après une dose de carbidopa/lévodopa par voie orale.

L’impact du taux de dopa-décarboxylase circulante à la fin d’un intervalle entre les prises par voie orale de carbidopa/lévodopa sur l’efficacité d’Inbrija n’a pas été étudié.

Élimination

En présence de carbidopa, la demi-vie apparente d’élimination terminale (t_1/2) de la lévodopa après une administration unique d’Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) était de 2,3 heures et comparable à celle de 1,9 heure après une dose orale de carbidopa/lévodopa 25 mg/100 mg sous forme de comprimés à libération immédiate.

Linéarité/non-linéarité

Inbrija présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans une fourchette de 13 à 122 mg.

Insuffisance rénale

Inbrija n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Il est recommandé d’administrer ce médicament avec prudence aux patients atteints d’une pathologie rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Inbrija n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Il est recommandé d’administrer ce médicament avec prudence aux patients atteints d’une pathologie hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Sexe

Une étude clinique a été réalisée avec Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) chez 24 volontaires sains (13 hommes et 11 femmes). Après administration d’Inbrija, la C_max et l’AUC_{0-24 h} chez les femmes étaient respectivement 42,2 % et 48,8 % plus élevées que chez les hommes. Après correction des paramètres pour le poids corporel, la différence en fonction du sexe après chaque traitement n’était plus significative : la C_max et l’AUC_{0-24 h} ajustées en fonction du poids étaient respectivement 9,7 % et 15,1 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes après une dose d’Inbrija. La différence entre les sexes est en grande partie due aux différences de poids corporel. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Tabagisme

Une étude clinique a été réalisée avec Inbrija 66 mg (2 gélules de 33 mg) administré à 56 volontaires sains (31 non-fumeurs et 25 fumeurs). Après administration d’Inbrija, la C_max et l’AUC_{0-24 h} étaient 11 % à 12 % plus élevées chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du degré de tabagisme.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité pour la reproduction

La lévodopa a entraîné des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin. Aucun effet n’a été observé sur les organes reproducteurs des mâles et femelles dans les études de toxicologie en administration répétée chez les souris, les rats ou les singes avec la lévodopa seule.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Palmitate de colfoscéril (DPPC)

Chlorure de sodium

Enveloppe de la gélule

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Carragénine

Chlorure de potassium

Cire de carnauba

Amidon de maïs

Encre

Gomme-laque

Oxyde de fer noir (E 172)

Propylène glycol

Hydroxyde de potassium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité et à sortir juste avant l’utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les gélules sont présentées dans des plaquettes en aluminium/PVC/aluminium. Chaque plaquette contient 4 gélules.

L’inhalateur Inbrija est conçu en polybutylène téréphtalate (PBT), polycarbonate (PC) et polypropylène (PP). Les pics de perforation et les ressorts sont fabriqués en acier inoxydable.

Boîte en carton contenant 16 gélules (4 plaquettes) et un inhalateur. Boîte en carton contenant 32 gélules (8 plaquettes) et un inhalateur. Boîte en carton contenant 60 gélules (15 plaquettes) et un inhalateur. Boîte en carton contenant 92 gélules (23 plaquettes) et un inhalateur.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merz Therapeutics GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt am Main

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1390/001

EU/1/19/1390/002

EU/1/19/1390/003

EU/1/19/1390/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2019

Date du dernier renouvellement : 13 juin 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.