ROXITHROMYCINE SANDOZ 150 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROXITHROMYCINE SANDOZ 150 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Roxithromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........150 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose, sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la roxithromycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles :

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé,

· sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de cesinfections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par unebêta-lactamine est impossible,

· surinfections des bronchites aiguës,

· exacerbations des bronchites chroniques,

· pneumopathies communautaires chez les sujets :

o sans facteurs de risque,

o sans signes de gravité clinique,

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologiepneu­mococcique.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiquésquels que soient la gravité et le terrain,

· infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation desdermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle),éryt­hrasma,

· infections génitales non gonococciques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes : 300 mg par jour, soit 1 comprimé à 150 mg, matin et soir, depréférence avant les repas.

La durée de traitement des angines est de 10 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité aux macrolides ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1,

· association avec :

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs :dihydroergotamine, ergotamine (voir rubrique 4.5),

o la colchicine (voir rubrique 4.5),

o le cisapride (voir rubrique 4.5),

· femme qui allaite un enfant traité par cisapride (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de laroxithromycine n'est pas recommandée. En cas d'insuffisance hépatique légèreà modérée, la roxithromycine doit être utilisée avec précaution. Sil'administration est nécessaire, elle justifie alors une surveillanceré­gulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction deposologie.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale de la molécule active et de ses métabolites estfaible (10 % de la dose orale), ce qui permet de ne pas modifier les posologiesen cas d'insuffisance rénale.

Sujet âgé

Chez les sujets âgés, la demi-vie est allongée. Cependant, aprèsadministration répétée de 150 mg toutes les 12 heures, les concentration­splasmatiques maximales et l'aire sous la courbe, à l'état d'équilibre entre2 prises de roxithromycine, ne sont pas différentes de celles obtenues chezles sujets jeunes. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la posologie chezles sujets âgés.

Association avec les alcaloïdes ergotés

Une vasoconstriction sévère (ergotisme) avec possible nécrose desextrémités a été rapportée avec les macrolides en cas d'association avecles alcaloïdes ergotés vasoconstricteurs. Il est nécessaire de vérifierl'absence d'un traitement par ces alcaloïdes avant toute prescription deroxithromycine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La prise concomitante de roxithromycine avec des alcaloïdes de l'ergot deseigle dopaminergiques est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses graves, telles que le syndrome deStevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportés pour laroxithromycine. Si des symptômes ou des signes de PEAG, SJS ou NET (parexemple, des éruptions cutanées progressives souvent accompagnées de cloquesou de lésions des muqueuses) sont constatés, le traitement par roxithromycinedoit être interrompu.

Allongement de l’intervalle QT

Dans certaines conditions, les macrolides incluant la roxithromycine, ont lapossibilité d’allonger l’intervalle QT. Par conséquent, la roxithromycinedevra être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome du QTlong congénital, des conditions pro-arythmiques (ex : hypokaliémie ouhypomagnésémie non corrigée, bradycardie cliniquement significative), et chezles patients recevant des traitements pouvant allonger l’intervalle QT (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Myasthénie

Comme c’est le cas avec d’autres macrolides, la roxithromycine peutaggraver une myasthénie.

Surveillance clinique en cas de traitement prolongé

La surveillance de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de laformule sanguine est recommandée en particulier en cas de traitement prolongé(par ex : durée de traitement supérieure à 2 semaines) (Voirrubrique 4.8).

Infection à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y comprisla roxithromycine (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut aller d'unediarrhée légère jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu lepronostic vital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon,conduisant ainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développementde la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et lamortalité, ces infections pouvant être réfractaires au traitementanti­biotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit êtreenvisagée chez tous les patients développant une diarrhée aprèsl'utilisation d'antibiotiques et la roxithromycine devra être arrêtéeimmédi­atement. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez despatients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’unantibiotique.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquencespo­tentiellement fatales.

Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Ergotamine, dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution del'élimination hépatique de l'ergotamine et inhibition de l'élimination­hépatique de la dihydroergotamine).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline,li­suride, pergolide) (voir rubrique 4.4)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (voirrubrique 4.4)

(amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, citalopram,cy­amemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone,dro­nedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine,ha­lofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levofloxacine,le­vomepromazine, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, prucalopride,qu­inidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride,tore­mifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol)

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (notammentinduite par des médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, demême que la bradycardie (notamment induite par des médicamentsbra­dycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénitalou acquis. Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sontnotamment les antiarythmiques de classe la et Ill, et certains neuroleptiques­.D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont égalementen cause.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Bradycardisant

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Antivitaminique K (acenocoumarol, fluindione, phenindione, warfarine)

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de I'INR.

Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : ils'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, ducotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Atorvastatine, simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse.

Utiliser des doses plus faibles d'hypocholesté­rolémiants.

Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêtdu macrolide.

Digoxine et autres digitaliques

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.

Surveillance clinique (symptomatologie et contrôle ECG) et éventuellementde la digoxinémie pendant le traitement par la azithromycine et aprèsson arrêt.

Cette surveillance clinique est obligatoire s'il survient les symptômessuggérant un surdosage de digitalique.

La toxicité cardiaque du digitalique peut se manifester par les symptômessuivants : nausée, vomissement, diarrhée, céphalée ou vertige, troubles durythme ou de la conduction cardiaque.

Midazolam

Majoration légère de la sédation.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl'enfant. Toutefois, ceci ne requiert généralement pas de modification de laposologie usuelle.

La roxithromycine est un inhibiteur faible du CYP3A4. Elle peut diminuerjusqu’à 2 fois, l’élimination des médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP3A. La prudence est de rigueur lorsque laroxithromycine est co-prescrite avec un médicament métabolisé par le CYP3A(tel que rifabutine et bromocriptine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser laroxithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sontinsuffisantes, bien que les données animales ne mettent pas en évidenced'effet malformatif ou fœtotoxique à des doses supérieures à 200 mg/kg/j ou40 fois la dose thérapeutique chez l’homme.

Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté,avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentration­splasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né restefaibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en unemodification de la flore intestinale de l’enfant. En conséquence,l’a­llaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez lenourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaired’in­terrompre l’allaitement (ou le médicament).

En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité,l’admi­nistration de macrolides à la mère est contre-indiquée par mesure deprudence, en raison du risque potentiel d’interaction chez l’enfant (torsadede pointe).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses, des troubles visuels et une vision flouepeuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables identifiés durantles essais cliniques et enregistrés dans la base de données depharmacovigi­lance, par catégorie de système et d'organe et par fréquence. Lescatégories de fréquence sont définies en appliquant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Conduite en cas de surdosage : lavage gastrique et traitement symptomatique.Il n'existe pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01FA06 (J : anti-infectieux).

La roxithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La roxithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

La roxithromycine a in vitro une activité modérée surMycobacteri­um avium.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude de bioéquivalence a montré qu'il y avait bioéquivalence entreles formes :

· sachet 50 mg,

· comprimé 50 mg,

· comprimé 150 mg.

La forme comprimé 100 mg étant homothétique à la forme comprimé150 mg, il n'a pas été effectué d'étude de bioéquivalence.

L'absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieu acideet l'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15ème minute ; le picsérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun. Il a étémontré que la prise du médicament 1/4 d'heure avant le repas n'entraîne pasde modifications de la pharmacocinétique chez le sujet sain.

Les paramètres pharmacocinétiques, après prise unique d'un comprimé chezle sujet normal sont les suivants :

· concentration plasmatique maximale en moyenne : 6,6 mg/l,

· concentration (12 heures après 1 prise) en moyenne : 1,8 mg/l,

· demi-vie d'élimination moyenne : 10,5 heures.

Après administration de doses répétées chez le sujet normal (150 mgtoutes les 12 heures pendant 10 jours), au niveau plasmatique, l'étatd'équilibre est atteint entre le 2e et le 4e jour. Les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont les suivantes :

· concentration maximale : 9,3 mg/l,

· concentration minimale : 3,6 mg/l.

En raison de l'absence d'accumulation du produit, la dose journalière peutdonc être donnée en 2 prises, à 12 heures d'intervalle, ce qui assure uneconcentration plasmatique de l'antibiotique efficace sur les germes sensiblespendant 24 heures.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Cespropriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactériesintra­cellulaires.

Diffusion tissulaire

Bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, le tissuprostatique, 6 h et 12 h après prises répétées de roxithromycine.

Liaison aux protéines plasmatiques : 96 pour cent ; la roxithromycine sefixe essentiellement sur l'alpha-1-glycoprotéine acide. Cette liaison estsaturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à4 mg/l.

II a été constaté un très faible passage de la roxithromycine dans lelait : inférieur à 0,05 pour cent de la quantité présente dans la doseadministrée.

La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A), plusde la moitié du produit étant excrété inchangé. Trois structures ont étéidentifiées dans l'urine et les matières fécales : la des-cladinoseroxit­hromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et N-didéméthylesro­xithromycine, métabolites mineurs. Les proportions de roxithromycine et deses trois dérivés sont voisines dans l'urine et les matières fécales.

Sur la base d’études in vitro, la roxithromycine a démontré uneinhibition faible du CYP3A, mais n’a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19ou CYP2D6.

L'élimination est principalement fécale : après administration orale deroxithromycine – 14C, la radioactivité urinaire ne représente en 72 heuresque 12 pour cent de l'ensemble excrété dans l'urine et les matièresfécales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, silicecolloïdale hydratée, poloxamère 188, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, dioxyde de titane (E 171), hypromellose,ma­crogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 16 ou 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 360 914 4 3 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 360 915 0 4 : 16 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 565 359 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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