Teysuno – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 15 mg de tégafur (tegafur), 4,35 mg de giméracil (gimeracil) et 11,8 mg d'otéracil (oteracil) (sous forme monopotassique).

Excipient(s) à effet notoire

Chaque gélule contient 70,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule dure (gélule).

Le corps de la gélule est brun opaque et sa tête blanche opaque comporte l'inscription « TC448 » en gris.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Teysuno est indiqué chez l'adulte :

• pour le traitement du cancer gastrique avancé en combinaison avec le cisplatine (voir rubrique 5.1).
• en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan, avec ou sans bevacizumab, pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire survenus en situation adjuvante ou métastatique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Teysuno ne doit être prescrit que par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des antinéoplasiques pour le traitement des patients cancéreux.

Une ordonnance de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques devra être remise aux patients à leur sortie de l’hôpital.

La surface corporelle du patient (SC) doit être recalculée et la dose de Teysuno doit être ajustée en conséquence si le poids du patient augmente ou diminue de ≥10 % par rapport au calcul précédent de la SC et si la modification du poids n’est clairement pas reliée à une rétention hydrique.

Posologie

Cancer gastrique avancé lors d'administration en association avec le cisplatine La posologie standard recommandée pour Teysuno en combinaison avec le cisplatine est de 25 mg/m²

(exprimée en contenu en tégafur) deux fois par jour, matin et soir, pendant 21 jours consécutifs, suivis par une fenêtre thérapeutique de 7 jours (1 cycle de traitement). Ce cycle de traitement est répété toutes les 4 semaines.

Les Tableaux 1 et 2 présentent respectivement les doses standard et réduite de Teysuno et de cisplatine, et les calculs de la posologie de Teysuno administré en combinaison avec le cisplatine en

fonction de la surface corporelle.

La posologie de cisplatine recommandée pour ce protocole est une perfusion intraveineuse de 75 mg/m² toutes les 4 semaines. L'administration du cisplatine doit être arrêtée après 6 cycles, sans arrêter l'administration de Teysuno. Si l'administration du cisplatine est arrêtée avant 6 cycles, l'administration du Teysuno seul ne peut être reprise que lorsque les critères de reprise de l'administration sont réunis.

Les patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et il convient de procéder fréquemment à des analyses biologiques, notamment hématologiques, de la fonction hépatique, de la fonction rénale, et des électrolytes sériques. Il faut arrêter le traitement en cas de progression de la maladie ou de toxicité intolérable.

Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du cisplatine pour le prétraitement d'hyperhydration.

Posologies de Teysuno dans le cancer gastrique avancé

Tableau 1 : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno et/ou pour le cisplatine dans le cancer gastrique avancé

Calculs de la dose de Teysuno dans le cancer gastrique avancé

Tableau 2 : Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle (m²) dans le cancer gastrique avancé

Cancer colorectal métastatique, en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan, avec ou sans bevacizumab, chez les patients chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiaque

La dose proposée en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique est de 30 mg/m² deux fois par jour aux jours 1 à 14 avec une pause d'une semaine (± bevacizumab 7,5 mg/kg au jour 1). Pour le traitement combiné (avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan), la dose recommandée est de 25 mg/m² deux fois par jour aux jours 1 à 14 suivis d'une pause d'une semaine.

Posologies de Teysuno dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 3a : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 3b : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno en traitement combiné dans le cancer colorectal métastatique

Calculs de la dose de Teysuno dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 4 : Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle (m²) dans le cancer colorectal métastatique

Ajustements en cours de traitement

Généralités

La toxicité due à l'administration de Teysuno doit être prise en charge par un traitement symptomatique et/ou une interruption du traitement, ou par une réduction de la posologie. Les patients qui prennent Teysuno doivent être informés des risques et qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toxicité modérée ou grave.

Les doses non prises pour cause de toxicité ne doivent pas être compensées ; si un patient vomit après la prise d'une dose, cette dose ne doit pas être remplacée.

Si une réduction de dose de Teysuno a été effectuée, il ne faut pas augmenter ultérieurement la dose.

Critères de modification de la dose de Teysuno

Les modifications de la dose pour cause de toxicité doivent être effectuées conformément aux Tableaux 1, 3, 5, 6 et 7. En cas de toxicité, on peut procéder au maximum à deux réductions consécutives de dose pour chaque médicament, comme décrit dans le Tableau 1 dans le cancer gastrique avancé et dans le Tableau 3 dans le cancer colorectal métastatique. Chaque réduction de dose correspond à une réduction de posologie d’environ 20-25 %.

Dans le cas d’un cancer gastrique avancé, se reporter au Tableau 2 pour des instructions détaillées sur le nombre de gélules à administrer pour chaque niveau de dose.

Dans le cas d’un cancer colorectal métastatique, se reporter au Tableau 4 pour des instructions détaillées sur le nombre de gélules à administrer pour chaque niveau de dose. Les critères minimaux pour la reprise du traitement avec Teysuno sont présentés dans le Tableau 8.

Lors d'utilisation en combinaison avec le cisplatine, les modifications de la dose de Teysuno pour cause de toxicité peuvent être effectuées de deux manières.

Pendant un cycle de traitement de 4 semaines

Teysuno ne doit être administré que du Jour 1 au Jour 21 de chaque cycle ; autrement dit, l'administration doit être suspendue du Jour 22 au Jour 28 du cycle. Ne pas compenser les jours d'omission du traitement pour cause de toxicité.

Pendant un cycle de traitement, il faut ajuster la posologie de chaque médicament individuel considéré comme responsable d'une toxicité, dans la mesure où il est possible d'effectuer la distinction. Si les deux médicaments sont considérés comme responsables de la toxicité ou s'il n'est pas possible d'effectuer une distinction, il convient de réduire la posologie des deux médicaments en respectant le protocole de réduction de dose recommandé.

Au début des cycles de traitement suivants

S'il est nécessaire de différer un traitement avec Teysuno ou le cisplatine, il faut différer l'administration des deux médicaments jusqu'à ce que les critères de reprise du traitement soient réunis, à moins que l'administration d'un des médicaments soit définitivement arrêtée.

Modifications de la dose de Teysuno pour cause d’effets indésirables, à l’exception des toxicités hématologiques et rénales

Tableau 5 : Protocole de réduction de la dose de Teysuno pour cause de toxicités liées au traitement, à l’exception des toxicités hématologiques et rénales

^a Selon les critères de terminologie standard pour les événements indésirables (CTCAE) du Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 3.0.

^b En cas de nausée et/ou de vomissement de degré 2, il convient d’optimiser le traitement antiémétique avant de suspendre l’administration de Teysuno.

^c À la discrétion du médecin traitant, les patients peuvent poursuivre le traitement sans réduction de la dose ou suspension du traitement pour cause d'effets indésirables (indépendamment du degré), dans la mesure où ces effets indésirables sont considérés comme peu susceptibles de devenir graves ou de menacer le pronostic vital (par exemple une alopécie, des troubles de la fonction sexuelle et une sécheresse de la peau).

Modifications de dose en cas de toxicité rénale

Pour chaque cycle, il convient de déterminer la clairance de la créatinine (CLCR) avant le début du traitement le Jour 1.

Tableau 6 : Modification de la dose de Teysuno et du cisplatine en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine au début d'un cycle de traitement

Modifications de dose en cas de toxicité hématologique

Tableau 7 : Toxicités hématologiques nécessitant une suspension du traitement avec Teysuno

Critères de reprise du traitement avec Teysuno

Tableau 8 : Critères minimaux de reprise d'un traitement avec Teysuno après une suspension pour cause de toxicité

Modifications de dose pour les populations spéciales

Insuffisance rénale

• Insuffisance rénale légère (CLCR 51 à 80 ml/min)

  Aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.2).

• Insuffisance rénale modéré (CLCR 30 à 50 ml/min)

  La dose standard recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée est de 20 mg/m² deux fois par jour (exprimée en contenu en tégafur) (voir rubriques 4.8 et 5.2).

• Insuffisance rénale grave (CLCR inférieure à 30 ml/min)

  Bien que l’exposition quotidienne attendue au 5-FU chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités à la dose de 20 mg/m² une fois par jour semble devoir être assez comparable à celle de patients ayant une fonction rénale normale traités à la dose de 30 mg/m² deux fois par jour (voir rubrique 5.2), l’administration de Teysuno n’est pas recommandée en raison de l’incidence potentiellement plus élevée d’effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur les risques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

  On ne dispose pas de données sur l’administration de Teysuno chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant un recours à la dialyse (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez des patients d'un âge >70 ans (voir rubrique 4.8).

Pour les patients s âgés, plus vulnérables, en cas de cancer colorectal métastatique et lorsqu'il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiaque, la dose recommandée est de 20 mg/m² (exprimée en contenu en tégafur) deux fois par jour, matin et soir, pendant 14 jours consécutifs, suivis d'une pause de 7 jours, en association avec une dose réduite d'oxaliplatine (100 mg/m² au jour 1 d'un cycle de 3 semaines).

Insuffisance hépatique

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Type ethnique

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé pour les patients de type asiatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Teysuno n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. En conséquence, ne pas administrer Teysuno à des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Les gélules doivent être prises par la bouche avec de l'eau au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l'une des substances actives (tégafur, giméracil et otéracil) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Antécédents de réactions graves et inattendues à un traitement par la fluoropyrimidine.
• Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).
• Grossesse et allaitement.
• Dépression médullaire sévère (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère ; voir rubrique 4.2, Tableau 7).
• Insuffisance rénale terminale nécessitant un recours à la dialyse.
• Co-administration d'autres fluoropyrimidines avec Teysuno.
• Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses).
• Contre-indications du cisplatine, de l’oxaliplatine, de l’irinotecan et du bevacizumab : se reporter aux RCP correspondants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités limitant la dose sont notamment la diarrhée et la déshydratation. La plupart des effets indésirables sont réversibles et peuvent être pris en charge par un traitement symptomatique, par une interruption de l'administration, ou par une réduction de la posologie.

Insuffisance médullaire

On a rapporté une dépression médullaire liée au traitement chez les patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine, avec, notamment, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie et pancytopénie. Les patients dont la numération leucocytaire est basse doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour les infections et le risque d'autres complications de la neutropénie, et traités en cas d'indication médicale (par ex. avec des antibiotiques, du facteur stimulant les colonies de granulocytes [G-CSF]). Les patients dont la numération plaquettaire est basse présentent une augmentation du risque d'hémorragie et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. La dose doit être modifiée comme recommandé dans la rubrique 4.2.

Réactivation d'hépatite B

L'administration de Teysuno à des patients porteurs du virus de l'hépatite B négatifs pour l'antigène HBc et positifs pour les anticorps HBc ou négatifs pour l'antigène HBs et positifs pour les anticorps HBs peut engendrer une réactivation de l'hépatite B.

Les patients doivent être testés pour l'infection par le VHB avant l'instauration du traitement par Teysuno. Il convient de consulter des spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux souffrant de maladie active), ainsi que pour les patients chez qui les tests de dépistage de l'infection par le VHB deviennent positifs au cours du traitement. Les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Teysuno doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes d'infection active par le VHB au cours du traitement et un suivi des tests de la fonction hépatique ou des marqueurs viraux est recommandé.

Diarrhée

Les patients présentant des diarrhées doivent faire l'objet d'une surveillance étroite ; en cas de déshydratation, administrer des solutions et des électrolytes. Administrer un traitement prophylactique de la diarrhée comme indiqué. Si une diarrhée survient, il convient d'instaurer précocement un traitement antidiarrhéique standard et d'administrer des solutions et des électrolytes par voie intraveineuse. En cas de diarrhée de degré 2 ou supérieur, ou si les symptômes persistent malgré un traitement adéquat, il faut suspendre l'administration ou ajuster la dose.

Déshydratation

Il convient de prévenir la déshydratation et tout déséquilibre électrolytique, ou de les corriger dès leur apparition. Les patients présentant anorexie, asthénie, nausée, vomissement, diarrhée, stomatite et obstruction gastro-intestinale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour les signes de déshydratation. La déshydratation doit être traitée de manière agressive par une réhydratation et d'autres mesures appropriées. En cas de déshydratation de degré 2 (ou supérieur), suspendre immédiatement le traitement et corriger la déshydratation. Ne pas reprendre le traitement avant que la déshydratation et ses causes sous-jacentes n'aient été corrigées ou soient correctement contrôlées. Si nécessaire, modifier la dose en cas d'effet indésirable se développant rapidement (voir rubrique 4.2).

Néphrotoxicité

Le traitement avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine peut être associé avec une diminution passagère de la filtration glomérulaire, provoquée principalement par des facteurs prérénaux (par ex. une déshydratation, un déséquilibre électrolytique, etc.). On a rapporté des effets indésirables de degré 3 ou supérieur comme une augmentation de la créatininémie, une diminution de la clairance de la créatinine, une néphropathie toxique et une insuffisance rénale aiguë chez des patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine (voir rubrique 4.8). Il convient de surveiller étroitement les paramètres de la fonction rénale afin de détecter précocement les modifications de celle-ci pendant le traitement (par ex. le taux sérique de créatinine, la CLCR). En cas de détérioration de la filtration glomérulaire, ajuster la dose de Teysuno et/ou du cisplatine conformément au Tableau 6 et instaurer des mesures de soutien appropriées (voir rubrique 4.2).

La déshydratation et la diarrhée peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité du cisplatine. Afin de réduire le risque de néphrotoxicité associée au traitement avec le cisplatine, procéder à une hyperhydratation (diurèse forcée) conformément au RCP du cisplatine.

Le giméracil augmente l'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) par inhibition de la DPD, la principale enzyme de métabolisation du 5-FU. Le giméracil est éliminé principalement par le rein (voir rubrique 5.2) ; comme la clairance rénale du giméracil est diminuée chez les insuffisants rénaux, cela augmente l'exposition au 5-FU. On peut s'attendre à ce que les toxicités liées au traitement augmentent avec l'augmentation de l'exposition au 5-FU (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale sévère

Le traitement avec Teysuno est déconseillé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de l’incidence potentiellement plus élevée d’effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique et de la possibilité d’une augmentation inattendue de

l’exposition au 5-FU en raison des fluctuations de la fonction rénale chez ces patients, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur les risques (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Toxicité oculaire

Dans les études cliniques menées en Europe et aux États-Unis (UE/USA) sur des patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine, les troubles oculaires les plus fréquents liés au traitement étaient les troubles lacrymaux (8,8 %), notamment une augmentation du larmoiement, une sécheresse oculaire et une dacryosténose acquise (voir rubrique 4.8).

La plupart des réactions oculaires disparaissent ou s'améliorent avec la suspension de l'administration du médicament et un traitement approprié (instillation de larmes artificielles, collyre antibiotique, implantation de sondes en verre ou en silicone dans les points ou canaux lacrymaux, et/ou par l'utilisation de lunettes au lieu de lentilles de contact). Il convient de dépister précocement les réactions oculaires, notamment par une consultation ophtalmologique précoce en cas de trouble persistant ou de symptômes oculaires de réduction de la vision, par exemple un larmoiement ou des symptômes cornéens.

Se reporter au RCP du cisplatine pour les troubles oculaires associés au traitement avec le cisplatine.

Hyperammoniémie

Une hyperammoniémie a été observée avec Teysuno. Chez les patients qui développent des symptômes neurologiques inexpliqués (comme une ataxie, une léthargie ou des modifications de l’état mental), les taux d’ammoniaque doivent être mesurés et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place. Si les symptômes neurologiques de l’hyperammoniémie s’aggravent jusqu’à une encéphalopathie hyperammoniémique, l’arrêt du traitement par Teysuno doit être envisagé.

Anticoagulants coumariniques

Pour les patients traités avec un coumarinique par voie orale, il convient de surveiller étroitement la réponse à l'anticoagulant (International Normalized Ratio pour le temps de prothrombine [INR] ou temps de prothrombine [TP]) et d'ajuster la posologie de l'anticoagulant en fonction du résultat (voir rubrique 4.5). Lors des études cliniques sur des patients traités avec Teysuno, l'utilisation d'anticoagulants coumariniques a été associée à une augmentation de l'INR ainsi qu'à des saignements gastro-intestinaux, une tendance aux saignements, de l'hématurie et de l'anémie.

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec Teysuno. Des cas d’issue fatale ont été rapportés suite à une interaction avec la capécitabine. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par Teysuno. Le traitement par la brivudine peut être débuté 24 heures après la dernière dose de Teysuno (voir rubriques 4.3 et 4.5).

En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par Teysuno, des mesures correctives doivent être prises pour réduire la toxicité de Teysuno. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Inducteurs de la DPD

Si un inducteur de la DPD était administré de manière concomitante avec Teysuno, l'exposition au 5-FU pourrait ne pas atteindre un niveau efficace. Comme on ne connaît actuellement aucun inducteur de la DPD, il n'est cependant pas possible d'évaluer l'interaction entre un inducteur de la DPD et Teysuno.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) :

L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients atteints d’un déficit en DPD sont donc exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, incluant par exemple la stomatite, la diarrhée, l’inflammation des muqueuses, la neutropénie et la neurotoxicité.

La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité létale ou menaçant le pronostic vital et ne doivent pas recevoir Teysuno (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Selon les estimations, le déficit partiel en DPD touche 3 à 9 % de la population d’origine caucasienne. Les patients souffrant d’un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et pouvant menacer le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte conjointement avec d’autres mesures de routine pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut avoir un impact sur l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicité grave, les doses suivantes peuvent être augmentées sous surveillance attentive.

Dépistage du déficit en DPD

Malgré les incertitudes concernant les méthodologies les plus adaptées pour le dépistage préalable à l’initiation du traitement, il est recommandé de procéder à des tests de phénotype et/ou de génotype avant d’instaurer le traitement par Teysuno. Une attention particulière devra être portée aux directives cliniques en vigueur.

Si cela n'a pas été fait précédemment, un dépistage est recommandé chez les patients chez qui le passage d'une autre fluoropyrimidine à Teysuno est envisagé en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire, afin de déterminer si un phénotype et/ou un génotype DPD peut avoir joué un rôle dans le développement de la toxicité sous une autre fluoropyrimidine.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

Le dépistage de mutations rares du gène DPYD avant le traitement peut permettre d’identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD c.1905+1G>A [également appelée DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner une absence totale ou une réduction de l’activité enzymatique de la DPD. D’autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou menaçant le pronostic vital.

On sait que certaines mutations homozygotes et hétérozygotes combinées dans le locus du gène DPYD (par exemple, les combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) provoquent une absence totale ou quasi totale d’activité enzymatique de la DPD.

Les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque accru de toxicité sévère lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la

population caucasienne sont limitées. À ce jour, les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Le dosage sanguin d’uracile (U), substrat endogène de la DPD, dans le plasma avant le traitement est recommandé pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD.

Des concentrations élevées d’uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuils d’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, un taux d’uracile dans le sang ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme un signe de déficit partiel en DPD et associé à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidiniques. Un taux d’uracile dans le sang ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme un signe de déficit complet en DPD et associé à un risque de toxicité aux fluoropyrimidiniques menaçant le pronostic vital ou d’évolution fatale.

Instabilité du microsatellite (MSI)

Teysuno n'a pas été évalué chez les patients ayant un cancer de l'estomac présentant une MSI. L'association entre une sensibilité au 5-FU et la MSI chez les patients ayant un cancer de l'estomac n'est pas claire et l'association entre Teysuno et la MSI dans le cancer de l'estomac n'est pas connue.

Intolérance/malabsorption du glucose/galactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), le déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres fluoropyrimidines à administration orale

On ne dispose d'aucune étude clinique comparant Teysuno à d'autres composés du 5-FU à administration orale. Teysuno ne peut donc pas être utilisé comme substitut d'autres composés du 5-FU à administration orale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée sur des patients adultes ou pédiatriques.

Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) résultant de l’inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la brivudine, a été décrite. Cette interaction, qui entraîne l’augmentation de la toxicité fluoropyrimidique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec Teysuno (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par Teysuno. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de Teysuno.

Autres fluoropyrimidines

La co-administration d'autres fluoropyrimidines comme la capécitabine, le 5-FU, le tégafur ou la flucytosine peut entraîner des toxicités additives ; elle est donc contre-indiquée. Il est recommandé de respecter une phase d'élimination de minimum 7 jours entre l'administration de Teysuno et celle d'autres fluoropyrimidines. Si Teysuno doit être administré après une autre fluoropyrimidine, il convient de respecter la phase d'élimination indiquée dans le RCP de l'autre fluoropyrimidine.

Inhibiteurs du CYP2A6

Le CYP2A6 étant la principale enzyme responsable de la conversion de tégafur en 5-FU, il convient d'éviter la co-administration d'un inhibiteur connu du CYP2A6 et de Teysuno afin d'éviter une diminution de l'efficacité de Teysuno (voir rubrique 5.2).

Folinate/acide folinique

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante d'acide folinique et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, les métabolites du folinate/acide folinique forment une structure ternaire avec la thymidylate synthase et la fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP), ce qui augmente potentiellement la cytotoxicité du 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence car l'acide folinique est connu pour augmenter l'activité du 5-FU.

Nitro-imidazoles, notamment le métronidazole et le misonidazole

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de nitro-imidazoles et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, les nitro-imidazoles peuvent réduire la clairance du 5-FU et donc provoquer une augmentation du taux plasmatique de 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co-administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Méthotrexate

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de méthotrexate et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, le polyglutamate de méthotrexate inhibe la thymidylate synthase et la dihydrofolate réductase, ce qui augmente potentiellement la cytotoxicité du 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co-administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Clozapine

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de clozapine et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, à cause d'un risque d'effets pharmacodynamiques additifs (myélotoxicité), il convient de faire preuve de prudence parce qu'une co-administration peut augmenter le risque et la sévérité de la toxicité hématologique de Teysuno.

Cimétidine

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de cimétidine et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, la co-administration peut diminuer la clairance et donc augmenter le taux plasmatique de 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co- administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Anticoagulants coumariniques

Teysuno augmente l'activité des anticoagulants coumariniques. Il convient de faire preuve de prudence parce que la co-administration de Teysuno et d'un traitement anticoagulant avec un coumarinique peut augmenter le risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne

Les fluoropyrimidines peuvent augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne lors d'administration concomitante de phénytoïne, pouvant provoquer une toxicité de cette dernière. Il est conseillé de contrôler fréquemment la concentration sanguine/plasmatique de phénytoïne lors d'administration concomitante de Teysuno et de phénytoïne. Si nécessaire, ajuster la posologie de la phénytoïne conformément à son RCP. Prendre des mesures appropriées en cas de développement d'une toxicité de la phénytoïne.

Autres

Sur la base de données non cliniques, l'allopurinol peut réduire l'activité antitumorale en raison de la suppression de la phosphorylation du 5-FU. Il faut donc éviter de l'administrer de manière concomitante avec Teysuno.

Aliments

La prise de Teysuno avec un repas diminue l'exposition à l'otéracil et au giméracil, avec un effet plus marqué pour l'otéracil que pour le giméracil (voir rubrique 5.2). Le médicament doit être pris avec de l'eau au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas (voir rubrique 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Il faut enjoindre les femmes en âge d'avoir des enfants de ne pas commencer une grossesse pendant le traitement avec ce médicament.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe masculin pendant le traitement avec Teysuno et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patientes de sexe féminin pendant le traitement avec Teysuno et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Teysuno est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Des cas d’anomalies fœtales ont été signalés. Les études menées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction. Comme d'autres fluoropyrimidines, l'administration de Teysuno provoque une létalité embryonnaire et une tératogénicité chez l'animal (voir rubrique 5.3). Si une patiente devient enceinte pendant le traitement avec Teysuno, il faut arrêter le traitement, et le médecin doit informer la patiente des risques pour le fœtus. Envisager l'opportunité d'une consultation génétique.

Allaitement

Teysuno est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). On ignore si Teysuno ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/ toxicologiques obtenues par des études sur l'animal ont montré une excrétion de Teysuno ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3 pour des informations détaillées).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Teysuno.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de Teysuno en combinaison avec le cisplatine sur la fertilité chez l'humain. Des études non cliniques ont montré que Teysuno ne semble pas affecter la fertilité des rats des deux sexes (voir rubrique 5.3).

Se reporter au RCP du cisplatine pour les effets du cisplatine sur la fécondité, la grossesse et l'allaitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Teysuno a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; la fatigue, les vertiges, une vision brouillée et la nausée sont des effets indésirables fréquemment rencontrés lors d'administration de Teysuno en combinaison avec le cisplatine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Teysuno en combinaison avec le cisplatine est essentiellement basé sur les résultats d'une étude clinique menée sur 593 patients présentant un cancer gastrique avancé, traités avec ce protocole. On dispose également de données de pharmacovigilance portant sur plus de 866 000 patients asiatiques (principalement japonais).

Chez les 593 patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine, les effets indésirables graves les plus fréquents (degré 3 ou supérieur avec fréquence d'au moins 10 %) étaient la neutropénie, l'anémie et la fatigue.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et de fréquence inconnue (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Les fréquences des effets très fréquents, fréquents et peu fréquents sont basées sur les résultats d'études cliniques menées sur 593 patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Les fréquences des effets indésirables médicalement pertinents rares et très rares sont des estimations basées sur le suivi de pharmacovigilance de 866 000 patients en Asie (principalement japonais) traités avec un protocole à base de Teysuno. Chaque effet indésirable est présenté uniquement dans la catégorie de sa fréquence la plus élevée, et au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 9 : Effets indésirables rapportés par gravité décroissante dans chaque groupe de fréquence

Autres études cliniques avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine

Bien que les études menées au Japon sur Teysuno en combinaison avec le cisplatine utilisaient des doses et des programmes d'administration différents du présent protocole, les profils de sécurité de ces études étaient similaires, avec, comme toxicités les plus fréquentes, les toxicités hématologiques, gastro-intestinales, la fatigue et l'anorexie.

Suivi de pharmacovigilance chez les patients présentant un cancer gastrique

Le profil de sécurité de Teysuno dans une étude de pharmacovigilance menée au Japon sur 4177 patients traités avec Teysuno pour cancer gastrique avancé était globalement similaire à celui observé avec le présent protocole et dans les études japonaises d'autorisation de mise sur le marché : les principales toxicités étaient la leucopénie, l'anorexie, ainsi que les nausées/vomissements.

Sécurité de Teysuno chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire

Parmi un sous-groupe de 53 patients atteints de cancer colorectal métastatique, dans une étude d’incidence portant sur 200 patients avec différentes tumeurs solides, la majorité (92%) des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant développé une toxicité cardiaque sous chimiothérapie à base de capécitabine ou de 5-FU ont pu passer en toute sécurité au S-1 et poursuivre le traitement, avec une récurrence de la toxicité cardiaque (de grade 1) observée chez 8%. Les autres événements indésirables au cours du traitement au S-1 parmi ce sous-groupe étaient une toxicité hématologique de grade 3-4 chez 8% d'entre eux et des événements indésirables non hématologiques de grade 2-4 chez 36% (neuropathie 15%, infection 7%, événement thromboembolique 6%, diarrhée 4%, nausées 2%, syndrome main-pied 2%).

Dans une étude rétrospective d’incidence portant sur 47 patients atteints de cancer colorectal métastatique issus du registre néerlandais des cancers colorectaux (PLCRC) passés au S-1 suite à un syndrome main-pied (n=36) ou à une toxicité cardiaque (n=10) induits par la capécitabine, la gravité du syndrome main-pied a diminué ou celui-ci a totalement guéri lors du traitement par le S-1, et aucun cas de récurrence de toxicité cardiaque n'a été rapporté chez les 10 patients passés au S-1 suite à des événements indésirables cardiaques.

Description de certains effets indésirables

Toxicité oculaire

Les termes décrivant les toxicités oculaires liées au traitement ont été combinés comme suit. Le seul effet indésirable de degré 3 ou supérieur était une réduction de l'acuité visuelle.

• Les troubles de la vision incluent les effets indésirables suivants : vision brouillée, diplopie, photopsie, diminution de l'acuité visuelle et cécité.
• Les troubles lacrymaux incluent les effets indésirables suivants : augmentation du larmoiement, sécheresse oculaire et dacryosténose acquise.
• Les troubles oculaires incluent les effets indésirables suivants : prurit oculaire, hyperémie oculaire, irritation des yeux, trouble oculaire et sensation de corps étranger au niveau des yeux.

Neuropathie

Une neuropathie centrale et périphérique a été rapportée chez des patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Le terme neuropathie périphérique inclut les effets indésirables rapportés suivants : neuropathie périphérique sensorielle, paresthésie, hypoesthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neurotoxicité et dysesthésie.

Populations spéciales

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

La comparaison des données de sécurité entre 71 patients d'âge ≥70 ans (patients âgés) et 450 patients d'âge <70 ans traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine dans l'étude FLAGS a montré que l'incidence de tous les effets indésirables de degré 3 ou supérieur (62 % vs 52 %) et de tous les effets indésirables graves (30 % vs 19 %), ainsi que le taux d'arrêt prématuré à cause d'effets indésirables de Teysuno et du cisplatine (21 % vs 12 %), étaient supérieurs chez les patients d'âge ≥70 ans. Une analyse pharmacocinétiques de population a montré que l'exposition au 5-FU tendait aussi à augmenter avec l'âge, mais l'importance de l'augmentation restait dans la plage de variabilité individuelle. Ces modifications en fonction de l'âge étaient liées à des modifications de la fonction rénale, reflétées par des mesures de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2).

Sexe

L'étude FLAGS n'a pas décelé de différences cliniquement significatives de sécurité entre les hommes (N=382) et les femmes (N=139).

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.2)

La comparaison de 218 patients présentant une insuffisance rénale initiale légère (CLCR 51 à 80 ml/min) avec 297 patients présentant une fonction rénale initiale normale (CLCR >80 ml/min) traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine dans l'étude FLAGS n'a montré aucune différence cliniquement significative de sécurité entre les patients présentant une insuffisance rénale légère et les patients dont la fonction rénale était normale.

Dans une étude menée chez des insuffisants rénaux, les effets indésirables les plus fréquents rapportés sur tous les cycles et pour toutes les cohortes étaient la diarrhée (57,6 %), les nausées (42,4 %), les vomissements (36,4 %), la fatigue (33,3 %) et l’anémie (24,2 %). Dans cette étude, 7 patients présentant une insuffisance rénale modérée ont été traités avec Teysuno à la dose de 20 mg/m² deux fois par jour, tandis que 7 autres patients atteints d’insuffisance rénale sévère ont reçu Teysuno, à la dose de 20 mg/m² une fois par jour. Aucune toxicité dose-limitante n’est apparue au cours du Cycle 1 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. L’incidence des effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique observée sur tous les cycles était respectivement de 28,6 % et 44,4 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Pour un patient de la cohorte insuffisance rénale sévère, la dose a été réduite à 13,2 mg/m² une fois par jour au début du Cycle 12 à la suite d’un effet indésirable (diarrhée de Grade 2) survenu au cours du Cycle 11.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été effectuée sur des patients pédiatriques avec Teysuno seul ou en combinaison avec le cisplatine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La plus forte dose unique de Teysuno administrée était 1400 mg. Le patient ayant reçu cette dose a développé une leucopénie (degré 3). Les manifestations de surdosage aigu rapportées sont les suivantes : nausée, vomissement, diarrhée, mucosite, irritation gastro-intestinale, saignement, dépression de la moelle osseuse et insuffisance respiratoire. La prise en charge médicale d'un surdosage doit comporter des interventions médicales classiques et de soutien visant à corriger les manifestations cliniques présentées par le patient et à prévenir leurs complications potentielles.

Aucun antidote connu n'est disponible en cas de surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antinéoplasiques, antimétabolites, code ATC : L01BC53.

Mécanisme d'action

Teysuno est un médicament anticancéreux oral de la famille des fluoropyrimidines. Il est composé d'une association de trois substances actives : le tégafur qui, après absorption, est converti en 5-FU, une substance anticancéreuse ; le giméracil, un inhibiteur de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) qui empêche la dégradation du 5-FU par l'organisme ; l'otéracil, un inhibiteur de l'orotate phosphoribosyltransférase (OPRT) qui réduit l'activité du 5-FU sur la muqueuse gastro-intestinale normale. L'association tégafur/giméracil/otéracil a été équilibrée selon un rapport molaire de 1/0,4/1 afin de maintenir l'exposition au 5-FU et donc de soutenir l'activité antitumorale, tout en réduisant la toxicité associée à l'administration du 5-FU seul.

Le tégafur est un promédicament du 5-FU, doté d'une bonne biodisponibilité par voie orale. Après administration orale, le tégafur est progressivement converti in vivo en 5-FU, principalement par l'activité enzymatique du CYP2A6 dans le foie. Le 5FU est métabolisé par la DPD, une enzyme hépatique. Le 5FU est activé au sein des cellules par phosphorylation en son métabolite actif, le 5•fluoro-désoxyuridine-monophosphate (FdUMP). Le FdUMP et le folate réduit sont liés à la thymidylate synthase, ce qui entraîne la formation d'un complexe ternaire qui inhibe la synthèse de l'ADN. En outre, le 5-fluoro-uridine-triphosphate (FUTP) est incorporé dans l'ARN, ce qui entraîne son blocage fonctionnel.

Le giméracil inhibe la métabolisation du 5-FU par inhibition réversible et sélective de la DPD, la principale enzyme impliquée dans la métabolisation du 5-FU, de manière à obtenir une concentration plasmatique plus élevée de 5-FU avec l'administration d'une dose moindre de tégafur.

Dans les études sur l'animal, l'otéracil administré par voie orale était distribué à des concentrations élevées dans les tissus normaux du tractus gastro-intestinal alors qu'on constatait des concentrations nettement inférieures dans le sang et le tissu tumoral.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude de titration comparant la tolérabilité du 5-FU avec Teysuno et avec l'association tégafur + giméracil (sans otéracil), il n'a pas été possible d'atteindre le niveau de dose de 25 mg/m² sans otéracil à cause de l'apparition de toxicités limitant la dose (diarrhée de degré 3 chez 2 patients, et arrêt cardio-respiratoire chez 1 patient) dans le groupe tégafur + giméracil. Le profil pharmacocinétique du 5-FU était similaire avec ou sans otéracil.

Les valeurs de la concentration plasmatique maximale moyenne du 5-FU (C_max) et de la surface sous la courbe concentration/temps (ASC) étaient environ 3 fois plus élevées après administration de Teysuno qu'après administration de tégafur seul, malgré l'administration d'une dose de Teysuno 16 fois inférieure (50 mg de tégafur) à celle du tégafur seul (800 mg) ; ces différences sont imputables à l'inhibition de la DPD par le giméracil. Le pic plasmatique d'uracile était observé 4 heures après l'administration, avec un retour à la concentration initiale environ 48 heures après l'administration, ce qui montre la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil.

Une étude portant sur l'effet de Teysuno sur la repolarisation cardiaque chez des patients présentant un cancer avancé a atteint les critères de définition d'une étude négative selon les recommandations de l'International Conference on Harmonisation (ICH). Aucune relation régulière entre les valeurs absolues de l'intervalle QTcF ou de changements par rapport aux valeurs initiales et la concentration

plasmatique maximale des composants de Teysuno n'ont été constatés.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude de phase I a déterminé le protocole actuel en évaluant les cohortes suivantes : Teysuno et cisplatine 30 mg/m² et 60 mg/m² (les toxicités limitant la dose [TLD] observées étaient la fatigue, la diarrhée et la déshydratation) ; 25 mg/m² et 60 mg/m² ; 25 mg/m² et 75 mg/m². Malgré l'absence de TLD dans la dernière cohorte, la dose de cisplatine n'a pas été augmentée au-delà de 75 mg/m².

Dans l'étude FLAGS de phase III, aucune relation évidente entre d'une part l'ASC du 5-FU (groupe Teysuno + cisplatine) et la concentration en 5-FU (groupe 5-FU + cisplatine) au cours du cycle 1, et d'autre part les résultats d'efficacité de survie globale (SG) ou de survie sans progression (SSP) n'a été constatée.

Une étude de phase I a été menée dans le but de comparer la pharmacocinétique des composants de Teysuno et de leurs métabolites chez des patients cancéreux présentant une altération de la fonction rénale et chez des patients ayant une fonction rénale normale. Dans cette étude, l’activité antitumorale a été mesurée en fonction de la meilleure réponse globale. La meilleure réponse globale (évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST) était une stabilité de la maladie chez la majorité des patients (70,4 %), et une progression de la maladie chez 29,6 % des patients. Aucune toxicité dose-limitante n’a été observée au cours du premier cycle de traitement.

Cancer gastrique avancé

Les résultats d'une étude clinique multicentrique, internationale (à l'exclusion de l'Asie), randomisée, contrôlée et ouverte de phase III (étude FLAGS) plaident en faveur de l'administration de Teysuno en combinaison avec le cisplatine pour le traitement des patients présentant un cancer gastrique avancé. Dans cette étude, 521 patients ont été randomisés dans un groupe de traitement avec Teysuno (25 mg/m² per os deux fois par jour pendant 21 jours, suivis d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours) et le cisplatine (75 mg/m² par perfusion intraveineuse répétée toutes les 4 semaines), et 508 patients ont été randomisés dans un groupe de traitement avec le 5-FU (1000 mg/m²/24 heures par perfusion intraveineuse continue du Jour 1 au Jour 5, répétée toutes les 4 semaines) et le cisplatine (100 mg/m² par perfusion intraveineuse le Jour 1, répétée toutes les 4 semaines). Les caractéristiques des patients sont indiquées dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Caractéristiques démographiques et initiales des patients de l'étude FLAGS

Pour le critère d'évaluation principal, la survie globale, Teysuno en combinaison avec le cisplatine était non inférieur au 5-FU en combinaison avec le cisplatine (voir Tableau 11). Au moment de

l'analyse primaire, le suivi médian pour la survie globale dans le groupe d'analyse complet était de 18,3 mois.

Tableau 11 : Survie globale et survie sans progression dans l'étude FLAGS

Teysuno + cisplatine 5-FU + cisplatine

Critère d'évaluation

Population

N

Médiane (IC à 95 %),

mois

N

Médiane (IC à 95 %), mois

Rapport de risque (IC à

95 %]

Survie globale

Intention de traiter 527 8,5 [7,9 ; 9,3] 526 7,9 [7,2 ; 8,5] 0,94 [0,82 ; 1,07] Groupe d'analyse

complet

521 8,6 [7,9 ; 9,5] 508 7,9 [7,2 ; 8,5] 0,92 [0,80 ; 1,05]

Survie sans progression

Groupe d'analyse

complet

521 4,8 [4,0 ; 5,5] 508 5,5 [4,4 ; 5,8] 0,99 [0,86 ; 1,14]

IC = intervalle de confiance ; Groupe d'analyse complet = tous les patients randomisés et traités, analysés comme affectés à un groupe (analyse primaire de la population)

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a abandonné l'obligation de soumettre les résultats des études avec Teysuno dans tous les sous-groupes de population pédiatrique pour l'adénocarcinome gastrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Cancer colorectal métastatique après passage à Teysuno lorsqu'il n'était pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire

Lors d'une étude de cohorte européenne portant sur 200 patients qui sont passés d'un traitement à base de 5-FU ou de capécitabine à un traitement à base de Teysuno en raison d'une toxicité cardiaque, il y avait un sous-groupe de patients atteints de cancer colorectal métastatique (n=53). Dans ce sous-groupe de patients présentant un cancer colorectal métastatique, la majorité des patients (92%) ont supporté le passage au Teysuno et ont pu poursuivre le traitement, cela quelles que soit les combinaisons de traitement , avec une récurrence de la toxicité cardiaque (de grade 1) observée chez 8%. Suite à ce changement de traitement, 100% des patients ont pu parvenir au terme de la chimiothérapie prévue. En outre, chez les patients atteints de cancer colorectal avec maladie métastatique, la survie globale médiane a été de 26 mois (IC 95% : 22-31), avec un taux de survie à 5 ans de 12%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) après administration unique et après administrations répétées de Teysuno en combinaison avec le cisplatine ont été évalués dans trois études. Dix-huit études pharmacocinétiques supplémentaires ont été menées en utilisant le protocole actuel en monothérapie. Toutes les études ont été menées sur des patients cancéreux.

Absorption

Après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno (exprimée en contenu en tégafur) chez l'homme (environ 30 mg/m² sur base de surface corporelle de 1,56 à 2,10 m² pour un patient typique ; N=14), le T_max médian pour les composants tégafur, giméracil et otéracil de Teysuno était

respectivement de 0,5, 1,0 et 2,0 heures ; l'ASC_0-inf moyenne ± écart-type (E-T) et la C_max valaient 14595 ± 4340 ng.h/ml et 1762 ± 279 ng/ml pour le tégafur, 1884 ± 640 ng.h/ml et 452 ± 102 ng/ml pour le giméracil, 556 ± 281 ng.h/ml et 112 ± 52 ng/ml pour l'otéracil. Le T_max médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC_0-inf moyenne et la C_max valaient respectivement 842 ± 252 ng.h/ml et 174 ± 58 ng/ml. Les concentrations de tégafur, de giméracil, d'otéracil et de 5-FU étaient quantifiables pendant les 10 heures qui suivaient l'administration. Avec l'administration de doses de 30 mg/m², on atteignait les conditions d'état d'équilibre pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil au plus tard le

Jour 8.

Après l'administration de doses répétées (30 mg/m², exprimées en contenu en tégafur, deux fois par jour pendant 14 jours ; N=10), les T_max médian du tégafur, du giméracil et de l'otéracil étaient respectivement de 0,8, 1,0 et 2,0 heures ; les ASC_(0-12h) moyennes ± ET et les C_max correspondantes valaient respectivement 19967 ± 6027 ng.h/ml et 2970 ± 852 ng/ml pour le tégafur, 1483 ± 527 ng.h/ml et 305 ± 116 ng/ml pour le giméracil, et 692 ± 529 ng.h/ml et 122 ± 82 ng/ml pour l'otéracil. Le T_max médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC_(0-12h) moyenne et la C_max valaient respectivement 870 ± 405 ng.h/ml et 165 ± 62 ng/ml.

L'administration de Teysuno après un repas entraînait une diminution de l'ASC_0-inf de l'otéracil d'environ 71 % et du giméracil d'environ 25 % par rapport à une administration à jeun. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) réduisait l'effet du repas sur le profil pharmacocinétique de l'otéracil, mais pas suffisamment pour annihiler l'effet de l'aliment. Après un repas, on observait une diminution de 15 % de l'ASC_0-inf du 5-FU par rapport à une administration à jeun, et l'exposition au tégafur n'était pas modifiée par la présence d'aliments (démontrant l'absence d'effet de l'aliment).

L'ASC_0-inf et le C_max moyennes du 5-FU étaient environ 3 fois plus élevées après l'administration de Teysuno (50 mg exprimé en contenue en tégafur) qu'après l'administration de tégafur seul (800 mg), alors que les valeurs de l'ASC_0-inf et de la C_max du métabolite du 5-FU, l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), étaient environ 15 à 22 fois inférieures après l'administration de Teysuno qu'après l'administration de tégafur.

Le composant otéracil de Teysuno ne modifiait pas les profils pharmacocinétiques du 5-FU, du tégafur, du giméracil, de la FBAL ou de l'uracile. Le composant giméracil ne modifie pas le profil pharmacocinétique du tégafur.

Distribution

Les liaisons aux protéines de l'otéracil, du giméracil, du 5-FU et du tégafur étaient respectivement de 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % et 52,3 %. La liaison aux protéines dans le sérum humain était indépendante de la concentration dans une plage de 0,1 à 1,0 µg/ml pour l'otéracil, le giméracil et le 5-FU, et de 1,2 à 11,8 µg/ml pour le tégafur.

On ne dispose pas de données cliniques sur la distribution de composants radiomarqués de Teysuno. Bien qu'on ne dispose pas de données sur l'administration intraveineuse de Teysuno chez l'être humain, on peut estimer approximativement le volume de distribution sur la base du volume apparent de distribution et des données d'excrétion urinaire, comme valant respectivement 16 l/m², 17 l/m² et 23 l/m² pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil.

Biotransformation

La principale voie de métabolisation du tégafur est la conversion en 5-FU par le CYP2A6 hépatique. Le giméracil était stable dans un homogénat de foie humain (fraction S9) avec un sel de lithium de l'adénosine 3'-phosphate 5'-phosphosulfate (PAPS ; un co-facteur de la sulfotransférase) ou du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). Sur la base des résultats des études in vitro, une partie de l'otéracil est dégradée de manière non enzymatique en 5-azauracile (5-AZU) par le liquide gastrique, et est ensuite convertie en acide cyanurique (AC) dans le tractus gastro-intestinal. Le 5•AZU et l'AC n'inhibent pas activité enzymatique de l'OPRT. Seule une faible partie de l'otéracil

est métabolisée dans le foie à cause de sa faible perméabilité.

Une évaluation in vitro avec des microsomes de foie humain a montré que le tégafur, le giméracil et l'otéracil n'ont aucun effet inhibiteur significatif sur les activités enzymatiques des isoformes du cytochrome P450 testés (CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4).

Une évaluation in vitro avec des cultures primaires d'hépatocytes humains a montré que le tégafur (0,7-70 µM), le giméracil (0,2-25 µM) et l'otéracil (0,04-4 µM) n'ont que ou pas effet inducteur sur les activités métaboliques du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4/5.

En utilisant les concentrations plasmatiques d'uracile pour évaluer l'activité de la DPD dans les études cliniques, aucune modification significative des concentrations plasmatiques d'uracile après l'administration d'une dose unique de 800 mg de tégafur n'a été constatée. En revanche, l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno induisait une nette augmentation des concentrations plasmatiques d'uracile (reflétant l'inhibition de la DPD par le giméracil). Après une administration unique (50 mg) et des administrations répétées (30 mg/m² deux fois par jour) de Teysuno chez l'homme, on observait les concentrations maximales d'uracile reflétant l'inhibition de la DPD environ 4 heures après l'administration. Une inhibition similaire après une administration unique et après des administrations répétées a été observée. La concentration plasmatique d'uracile revenait au niveau initial environ 48 heures après l'administration, montrant la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil.

Élimination

Chez l'homme, la demi-vie terminale d'élimination apparente (T_1/2) du 5-FU observée après l'administration de Teysuno (contenant du tégafur, un promédicament du 5-FU) était plus longue (environ 1,6 à 1,9 heure) que celle antérieurement rapportée après administration intraveineuse de 5-FU (10 à 20 minutes). Après une administration unique de Teysuno, les valeurs de T_1/2 étaient de 6,7 à 11,3 heures pour le tégafur, de 3,1 à 4,1 heures pour le giméracil, et de 1,8 à 9,5 heures pour l'otéracil.

Après une administration unique de Teysuno, environ 3,8 % à 4,2 % du tégafur administré, 65 % à 72 % du giméracil administré et 3,5 % à 3,9 % de l'otéracil administré étaient excrétés inchangés dans l'urine. Parmi les métabolites, 9,5 % à 9,7 % du tégafur administré était excrété dans l'urine sous forme de 5-FU et environ 70 % à 77 % sous forme de FBAL, représentant environ 83 % à 91 % de la dose de Teysuno administrée (tégafur total + 5-FU + FBAL). Après l'administration de Teysuno, aucun effet du giméracil sur les clairances rénales du tégafur, du FBAL et du 5-FU, par rapport à leurs clairances après l'administration de tégafur seul n'a été observé.

Linéarité/non-linéarité

Dans une étude japonaise de phase I avec 5 groupes de dose, de 25 à 200 mg/corps, une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition au tégafur, au giméracil et à l'otéracil a été constatée. Cependant, l'augmentation de l'exposition au 5-FU tend à être plus que proportionnelle à l'augmentation de la dose de tégafur.

Pharmacocinétique dans les populations spéciales

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur les composants et les métabolites de Teysuno a évalué sur 315 patients l'influence de divers facteurs, notamment le sexe, l'âge, la présence d'aliment, le type ethnique (caucasien vs asiatique), la fonction rénale et la fonction hépatique. La fonction rénale, reflétée par la clairance de la créatinine, était le principal facteur qui affectait l'exposition au giméracil et au 5-FU. Une diminution de la fonction rénale induit une augmentation de l'exposition au 5-FU à l'état d'équilibre. Cette analyse a également montré que la tendance à la modification des paramètres pharmacocinétiques de Teysuno observée avec l'âge était liée à des modifications de la fonction rénale telle que mesurée par la clairance de la créatinine.

Insuffisance rénale

Une étude de phase I avec Teysuno en monothérapie a mesuré les paramètres pharmacocinétiques de ses composants et métabolites chez des patients normaux et des insuffisants rénaux. Les patients avec insuffisance rénale légère (CLCR 51 à 80 ml/min) qui recevaient la même dose en monothérapie de 30 mg/m² deux fois par jour (la dose maximale tolérée en monothérapie) que les patients avec fonction rénale normale (CLCR >80 ml/min) montraient une augmentation de l'ASC_0-inf moyenne du 5-FU, par rapport aux patients normaux. Les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30 à 50 ml/min) qui recevaient une dose réduite de 20 mg/m² deux fois par jour montraient une augmentation non significative de l'ASC_0-inf du 5-FU, par rapport au groupe normal. L'augmentation de l'exposition au 5-FU chez les patients avec insuffisance rénale légère observée dans cette étude et les résultats d'une simulation dans la population d'analyse pharmacocinétique semblent indiquer qu'une dose de Teysuno de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients avec insuffisance rénale légère permet d'obtenir une concentration plasmatique de 5-FU similaire à celle obtenue chez les patients avec fonction rénale normale qui reçoivent 30 mg/m² deux fois par jour en monothérapie, et également chez les patients avec insuffisance rénale modéré qui reçoivent 20 mg/m² deux fois par jour.

Après administration d’une dose réduite à 20 mg/m² une fois par jour de Teysuno, dans le groupe des insuffisants rénaux sévère (CRCL < 30 ml/min), les valeurs de AUC_0-inf du 5-FU après administration d’une dose unique et de l’ AUC_0-τ après administration répétée étaient environ le double de celles observées dans le groupe avec fonction rénale normale recevant 30 mg/m² deux fois par jour. Par conséquent, l’exposition quotidienne au 5-FU devrait s’avérer comparable dans ces groupes, l’exposition quotidienne chez les patients avec insuffisance rénale sévère reposant sur l’administration de Teysuno une fois par jour, alors que l’exposition quotidienne au 5-FU chez les patients avec fonction rénale normale est basée sur l’administration de Teysuno deux fois par jour. Cependant, il faut noter que l’exposition au 5-FU peut être variable et augmentée de façon inattendue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison de l’impact des fluctuations de la fonction rénale de ces patients.

Insuffisance hépatique

On n'observait aucune différence significative des ASC du 5-FU, du tégafur, du giméracil et de l'otéracil après une administration unique ou des administrations répétées de Teysuno à la dose de 30 mg/m² deux fois par jour chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. Après l'administration d'une dose unique, on a constaté une diminution statistiquement significative de la C_max du 5-FU dans le groupe avec insuffisance hépatique grave, par rapport au groupe normal, mais cette différence n'était pas observée après l'administration de doses répétées.

Différences ethniques

Une étude de phase I a porté sur la pharmacocinétique de Teysuno en monothérapie chez des patients asiatiques (chinois/malais) et caucasiens (États-Unis). En concordance avec la moindre activité du CYP2A6 chez les asiatiques, l'ASC_0-12 du tégafur était supérieure et le T_1/2 était plus long dans le groupe asiatique, par rapport au groupe caucasien. Les valeurs de l'ASC _0-12 du giméracil et de l'uracile étaient comparables entre les deux groupes, ce qui semble indiquer que l'inhibition de la DPD était similaire dans le groupe asiatique et dans le groupe caucasien On n'a pas observé de différences significatives entre les deux groupes pour l'exposition au 5-FU. L'ASC_0-12 de l'otéracil dans le groupe asiatique valait environ la moitié de celle du groupe caucasien ; cette différence n'était cependant pas statistiquement significative étant donné la grande variabilité individuelle.

Des études sur des patients japonais semblent indiquer un effet du polymorphisme du CYP2A6*4 sur les paramètres pharmacocinétiques de Teysuno. Bien que des variants du CYP2A6 soient associés à une variabilité pharmacocinétique du tégafur, c'est l'ASC du giméracil, sensible à la fonction rénale, qui est le principal déterminant de la variabilité pharmacocinétique du 5-FU. Dans l'étude de phase III (FLAGS), l'ASC du tégafur était significativement plus élevée chez les patients porteurs de l'allèle CYP2A6*4 ; on ne constatait cependant pas de différences significatives pour l'ASC du 5-FU et pour

l'incidence des effets indésirables. Les différences de polymorphisme du CYP2A6 entre populations asiatique et occidentale ne semblent donc pas être des déterminants essentiels de différences de DMT entre populations. Cependant, des données limitées disponibles sur le génotype CYP2A6*4/*4 chez des patients japonais traités avec Teysuno semblent indiquer une diminution significative des concentrations de 5-FU dans cette sous-population. Aucune recommandation de dose ne peut être fournie pour cette sous-population. Cet allèle CYP2A6*4 est peu fréquent dans la population caucasienne.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée avec Teysuno sur des patients pédiatriques.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité sur le rat, le chien et le singe, l'administration de doses répétées induisait des modifications typiquement associées à un anticancéreux exerçant des effets cytotoxiques sur des populations de cellules à division rapide : anémie, diminution de la fonction immunitaire et de la fonction digestive, interruption de la spermatogenèse et atrophie des organes reproducteurs mâles et femelles.

Le traitement avec Teysuno provoquait diverses lésions cutanées chez le rat (kératose des coussinets des pattes et de la queue) et le chien (croûtes et érosions de la peau). En outre, l'administration de doses répétées induisait une hyperpigmentation de la peau et des yeux ainsi que de l'opacité cornéenne chez le chien, et de la cataracte chez le rat. Ces modifications étaient réversibles.

Teysuno ne semble pas affecter la fertilité des rats des deux sexes ; cependant, une administration à tout moment après la conception provoquait diverses anomalies fœtales externes, viscérales et squelettiques chez le rat et le lapin. Il existe donc un risque élevé de toxicité pour le développement aux doses cliniques, principalement à cause du tégafur (5-FU) et, dans une moindre mesure, à l'otéracil.

Teysuno n'était pas carcinogène chez le rat et la souris. Teysuno s'est avéré non mutagène lors du test de Ames in vitro. Teysuno était clastogène in vitro sur les cellules de poumon de hamster chinois et faiblement clastogène in vivo sur la moelle osseuse de souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Lauryl sulfate de sodium

Talc

Encre pour impression

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune E172)

Carmin d’indigo (E132)

Cire de carnauba

Gomme laque blanche

Monooléate de glycéryle

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées opaques en PCTFE/PVC/Al contenant chacune 14 gélules. Chaque conditionnement contient 42 gélules, 84 gélules ou 126 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Se laver les mains après la manipulation des gélules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nordic group B.V.

Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 mars 2011

Date de dernier renouvellement : 19 novembre 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg de tégafur (tegafur), 5,8 mg de giméracil (gimeracil) et 15,8 mg d'otéracil (oteracil) (sous forme monopotassique).

Excipient(s) à effet notoire

Chaque gélule contient 93,6 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule dure (gélule).

Le corps de la gélule est blanc opaque et sa tête blanche opaque comporte l'inscription "TC442" en gris.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Teysuno est indiqué chez l'adulte :

• pour le traitement du cancer gastrique avancé en combinaison avec le cisplatine (voir rubrique 5.1).
• en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan, avec ou sans bevacizumab, pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire survenus en situation adjuvante ou métastatique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Teysuno ne doit être prescrit que par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des antinéoplasiques pour le traitement des patients cancéreux.

Une ordonnance de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques devra être remise aux patients à leur sortie de l’hôpital.

La surface corporelle du patient (SC) doit être recalculée et la dose de Teysuno doit être ajustée en conséquence si le poids du patient augmente ou diminue de ≥10 % par rapport au calcul précédent de la SC et si la modification du poids n’est clairement pas reliée à une rétention hydrique.

Posologie

Cancer gastrique avancé lors d'administration en association avec le cisplatine La posologie standard recommandée pour Teysuno en combinaison avec le cisplatine est de 25 mg/m²

(exprimée en contenu en tégafur) deux fois par jour, matin et soir, pendant 21 jours consécutifs, suivis par une fenêtre thérapeutique de 7 jours (1 cycle de traitement). Ce cycle de traitement est répété toutes les 4 semaines.

Les Tableaux 1 et 2 présentent respectivement les doses standard et réduite de Teysuno et de cisplatine, et les calculs de la posologie de Teysuno administré en combinaison avec le cisplatine en

fonction de la surface corporelle.

La posologie de cisplatine recommandée pour ce protocole est une perfusion intraveineuse de 75 mg/m² toutes les 4 semaines. L'administration du cisplatine doit être arrêtée après 6 cycles, sans arrêter l'administration de Teysuno. Si l'administration du cisplatine est arrêtée avant 6 cycles, l'administration du Teysuno seul ne peut être reprise que lorsque les critères de reprise de l'administration sont réunis.

Les patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et il convient de procéder fréquemment à des analyses biologiques, notamment hématologiques, de la fonction hépatique, de la fonction rénale et des électrolytes sériques. Il faut arrêter le traitement en cas de progression de la maladie ou de toxicité intolérable.

Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du cisplatine pour le prétraitement d'hyperhydration.

Posologies de Teysuno dans le cancer gastrique avancé

Tableau 1 : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno et/ou pour le cisplatine dans le cancer gastrique avancé

Calculs de la dose de Teysuno dans le cancer gastrique avancé

Tableau 2 : Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle (m²) dans le cancer gastrique avancé

Cancer colorectal métastatique, en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan, avec ou sans bevacizumab, chez les patients chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiaque

La dose proposée en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique est de 30 mg/m² deux fois par jour aux jours 1 à 14 avec une pause d'une semaine (± bevacizumab 7,5 mg/kg au jour 1). Pour le traitement combiné (avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan), la dose recommandée est de 25 mg/m² deux fois par jour aux jours 1 à 14 suivis d'une pause d'une semaine.

Posologies de Teysuno dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 3a : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 3b : Dose standard et réductions de dose pour Teysuno en traitement combiné dans le cancer colorectal métastatique

Calculs de la dose de Teysuno dans le cancer colorectal métastatique

Tableau 4 : Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle (m²) dans le cancer colorectal métastatique

Ajustements en cours de traitement

Généralités

La toxicité due à l'administration de Teysuno doit être prise en charge par un traitement symptomatique et/ou une interruption du traitement, ou par une réduction de la posologie. Les patients qui prennent Teysuno doivent être informés des risques et qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toxicité modérée ou grave.

Les doses non prises pour cause de toxicité ne doivent pas être compensées ; si un patient vomit après la prise d'une dose, cette dose ne doit pas être remplacée.

Si une réduction de dose de Teysuno a été effectuée, il ne faut pas augmenter ultérieurement la dose.

Critères de modification de la dose de Teysuno

Les modifications de la dose pour cause de toxicité doivent être effectuées conformément aux Tableaux 1, 3, 5,6 et 7. En cas de toxicité, on peut procéder au maximum à deux réductions consécutives de dose pour chaque médicament, comme décrit dans le Tableau 1 dans le cancer gastrique avancé et dans le Tableau 3 dans le cancer colorectal métastatique. Chaque réduction de dose correspond à une réduction de posologie d'environ 20-25 %.

Dans le cas d’un cancer gastrique avancé, se reporter au Tableau 2 pour des instructions détaillées sur le nombre de gélules à administrer pour chaque niveau de dose.

Dans le cas d’un cancer colorectal métastatique, se reporter au Tableau 4 pour des instructions détaillées sur le nombre de gélules à administrer pour chaque niveau de dose. Les critères minimaux pour la reprise du traitement avec Teysuno sont présentés dans le Tableau 8.

Lors d'utilisation en combinaison avec le cisplatine, les modifications de la dose de Teysuno pour cause de toxicité peuvent être effectuées de deux manières.

Pendant un cycle de traitement de 4 semaines

Teysuno ne doit être administré que du Jour 1 au Jour 21 de chaque cycle ; autrement dit, l'administration doit être suspendue du Jour 22 au Jour 28 du cycle. Ne pas compenser les jours d'omission du traitement pour cause de toxicité.

Pendant un cycle de traitement, il faut ajuster la posologie de chaque médicament individuel considéré comme responsable d'une toxicité, dans la mesure où il est possible d'effectuer la distinction. Si les deux médicaments sont considérés comme responsables de la toxicité ou s'il n'est pas possible d'effectuer une distinction, il convient de réduire la posologie des deux médicaments en respectant le protocole de réduction de dose recommandé.

Au début des cycles de traitement suivants

S'il est nécessaire de différer un traitement avec Teysuno ou le cisplatine, il faut différer l'administration des deux médicaments jusqu'à ce que les critères de reprise du traitement soient réunis, à moins que l'administration d'un des médicaments soit définitivement arrêtée.

Modifications de la dose de Teysuno pour cause d'effets indésirables, à l'exception des toxicités hématologiques et rénales

Tableau 5 : Protocole de réduction de la dose de Teysuno pour cause de toxicités liées au traitement, à l'exception des toxicités hématologiques et rénales

Modifications de dose en cas de toxicité rénale

Pour chaque cycle, il convient de déterminer la clairance de la créatinine (CLCR) avant le début du traitement le Jour 1.

Tableau 6 : Modification de la dose de Teysuno et du cisplatine en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine au début d'un cycle de traitement

Modifications de dose en cas de toxicité hématologique

Tableau 7 : Toxicités hématologiques nécessitant une suspension du traitement avec Teysuno

Critères de reprise du traitement avec Teysuno

Tableau 8 : Critères minimaux de reprise d'un traitement avec Teysuno après une suspension pour cause de toxicité

Modifications de dose pour les populations spéciales

Insuffisance rénale

• Insuffisance rénale légère (CLCR 51 à 80 ml/min)

  Aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.2).

• Insuffisance rénale modéré (CLCR 30 à 50 ml/min)

  La dose standard recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée est de 20 mg/m2 deux fois par jour (exprimée en contenu en tégafur) (voir rubriques 4.8 et 5.2).

• Insuffisance rénale grave (CLCR inférieure à 30 ml/min)

  Bien que l’exposition quotidienne attendue au 5-FU chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités à la dose de 20 mg/m² une fois par jour semble devoir être assez comparable à celle de patients ayant une fonction rénale normale traités à la dose de 30 mg/m² deux fois par jour (voir rubrique 5.2), l’administration de Teysuno n’est pas recommandée en raison de l’incidence potentiellement plus élevée d’effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur les risques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

  On ne dispose pas de données sur l’administration de Teysuno chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant un recours à la dialyse (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez des patients d'un âge >70 ans (voir rubrique 4.8).

Pour les patients âgés, plus vulnérables, en cas de cancer colorectal métastatique et lorsqu'il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiaque, la dose recommandée est de 20 mg/m² (exprimée en contenu en tégafur) deux fois par jour, matin et soir, pendant 14 jours consécutifs, suivis d'une pause de 7 jours, en association avec une dose réduite d'oxaliplatine (100 mg/m² au jour 1 d'un cycle de 3 semaines).

Insuffisance hépatique

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Type ethnique

Pour les deux indications, aucun ajustement de la dose standard n'est recommandé pour les patients de type asiatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Teysuno n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. En conséquence, ne pas administrer Teysuno à des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Les gélules doivent être prises par la bouche avec de l'eau au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l'une des substances actives (tégafur, giméracil et otéracil) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Antécédents de réactions graves et inattendues à un traitement par la fluoropyrimidine.
• Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).
• Grossesse et allaitement.
• Dépression médullaire sévère (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère ; voir rubrique 4.2, Tableau 7).
• Insuffisance rénale terminale nécessitant un recours à la dialyse.
• Co-administration d'autres fluoropyrimidines avec Teysuno.
• Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses).
• Contre-indications du cisplatine, de l’oxaliplatine, de l’irinotecan et du bevacizumab : se reporter aux RCP correspondants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités limitant la dose sont notamment la diarrhée et la déshydratation. La plupart des effets indésirables sont réversibles et peuvent être pris en charge par un traitement symptomatique, par une interruption de l'administration, ou par une réduction de la posologie.

Insuffisance médullaire

On a rapporté une dépression médullaire liée au traitement chez les patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine, avec, notamment, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie et pancytopénie. Les patients dont la numération leucocytaire est basse doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour les infections et le risque d'autres complications de la neutropénie, et traités en cas d'indication médicale (par ex. avec des antibiotiques, du facteur stimulant les colonies de granulocytes [G-CSF]). Les patients dont la numération plaquettaire est basse présentent une augmentation du risque d'hémorragie et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. La dose doit être modifiée comme recommandé dans la rubrique 4.2.

Réactivation d'hépatite B

L'administration de Teysuno à des patients porteurs du virus de l'hépatite B négatifs pour l'antigène HBc et positifs pour les anticorps HBc ou négatifs pour l'antigène HBs et positifs pour les anticorps HBs peut engendrer une réactivation de l'hépatite B.

Les patients doivent être testés pour l'infection par le VHB avant l'instauration du traitement par Teysuno. Il convient de consulter des spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux souffrant de maladie active), ainsi que pour les patients chez qui les tests de dépistage de l'infection par le VHB deviennent positifs au cours du traitement. Les porteurs du

VHB qui nécessitent un traitement par Teysuno doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes d'infection active par le VHB au cours du traitement et un suivi des tests de la fonction hépatique ou des marqueurs viraux est recommandé.

Diarrhée

Les patients présentant des diarrhées doivent faire l'objet d'une surveillance étroite ; en cas de déshydratation, administrer des solutions et des électrolytes. Administrer un traitement prophylactique de la diarrhée comme indiqué. Si une diarrhée survient, il convient d'instaurer précocement un traitement antidiarrhéique standard et d'administrer des solutions et des électrolytes par voie intraveineuse. En cas de diarrhée de degré 2 ou supérieur, ou si les symptômes persistent malgré un traitement adéquat, il faut suspendre l'administration ou ajuster la dose.

Déshydratation

Il convient de prévenir la déshydratation et tout déséquilibre électrolytique, ou de les corriger dès leur apparition. Les patients présentant anorexie, asthénie, nausée, vomissement, diarrhée, stomatite et obstruction gastro-intestinale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour les signes de déshydratation. La déshydratation doit être traitée de manière agressive par une réhydratation et d'autres mesures appropriées. En cas de déshydratation de degré 2 (ou supérieur), suspendre immédiatement le traitement et corriger la déshydratation. Ne pas reprendre le traitement avant que la déshydratation et ses causes sous-jacentes n'aient été corrigées ou soient correctement contrôlées. Si nécessaire, modifier la dose en cas d'effet indésirable se développant rapidement (voir rubrique 4.2).

Néphrotoxicité

Le traitement avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine peut être associé avec une diminution passagère de la filtration glomérulaire, provoquée principalement par des facteurs prérénaux (par ex. une déshydratation, un déséquilibre électrolytique, etc.). On a rapporté des effets indésirables de degré 3 ou supérieur comme une augmentation de la créatininémie, une diminution de la clairance de la créatinine, une néphropathie toxique et une insuffisance rénale aiguë chez des patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine (voir rubrique 4.8). Il convient de surveiller étroitement les paramètres de la fonction rénale afin de détecter précocement les modifications de celle-ci pendant le traitement (par ex. le taux sérique de créatinine, la CLCR). En cas de détérioration de la filtration glomérulaire, ajuster la dose de Teysuno et/ou du cisplatine conformément au Tableau 6, et instaurer des mesures de soutien appropriées (voir rubrique 4.2).

La déshydratation et la diarrhée peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité du cisplatine. Afin de réduire le risque de néphrotoxicité associée au traitement avec le cisplatine, procéder à une hyperhydratation (diurèse forcée) conformément au RCP du cisplatine.

Le giméracil augmente l'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) par inhibition de la DPD, la principale enzyme de métabolisation du 5-FU. Le giméracil est éliminé principalement par le rein (voir rubrique 5.2) ; comme la clairance rénale du giméracil est diminuée chez les insuffisants rénaux, cela augmente l'exposition au 5-FU. On peut s'attendre à ce que les toxicités liées au traitement augmentent avec l'augmentation de l'exposition au 5-FU (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale sévère

Le traitement avec Teysuno est déconseillé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de l’incidence potentiellement plus élevée d’effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique et de la possibilité d’une augmentation inattendue de l’exposition au 5-FU en raison des fluctuations de la fonction rénale chez ces patients, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur les risques (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Toxicité oculaire

Dans les études cliniques menées en Europe et aux États-Unis (UE/USA) sur des patients traités avec

Teysuno en combinaison avec le cisplatine, les troubles oculaires les plus fréquents liés au traitement étaient les troubles lacrymaux (8,8 %), notamment une augmentation du larmoiement, une sécheresse oculaire et une dacryosténose acquise (voir rubrique 4.8).

La plupart des réactions oculaires disparaissent ou s'améliorent avec la suspension de l'administration du médicament et un traitement approprié (instillation de larmes artificielles, collyre antibiotique, implantation de sondes en verre ou en silicone dans les points ou canaux lacrymaux, et/ou par l'utilisation de lunettes au lieu de lentilles de contact). Il convient de dépister précocement les réactions oculaires, notamment par une consultation ophtalmologique précoce en cas de trouble persistant ou de symptômes oculaires de réduction de la vision, par exemple un larmoiement ou des symptômes cornéens.

Se reporter au RCP du cisplatine pour les troubles oculaires associés au traitement avec le cisplatine.

Hyperammoniémie

Une hyperammoniémie a été observée avec Teysuno. Chez les patients qui développent des symptômes neurologiques inexpliqués (comme une ataxie, une léthargie ou des modifications de l’état mental), les taux d’ammoniaque doivent être mesurés et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place. Si les symptômes neurologiques de l’hyperammoniémie s’aggravent jusqu’à une encéphalopathie hyperammoniémique, l’arrêt du traitement par Teysuno doit être envisagé.

Anticoagulants coumariniques

Pour les patients traités avec un coumarinique par voie orale, il convient de surveiller étroitement la réponse à l'anticoagulant (International Normalized Ratio pour le temps de prothrombine [INR] ou le temps de prothrombine [TP]) et d'ajuster la posologie de l'anticoagulant en fonction du résultat (voir rubrique 4.5). Lors des études cliniques sur des patients traités avec Teysuno, l'utilisation d'anticoagulants coumariniques a été associée à une augmentation de l'INR ainsi qu'à des saignements gastro-intestinaux, une tendance aux saignements, de l'hématurie et de l'anémie.

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec Teysuno. Des cas d’issue fatale ont été rapportés suite à une interaction avec la capécitabine. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par Teysuno. Le traitement par la brivudine peut être débuté 24 heures après la dernière dose de Teysuno (voir rubriques 4.3 et 4.5).

En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par Teysuno, des mesures correctives doivent être prises pour réduire la toxicité de Teysuno. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Inducteurs de la DPD

Si un inducteur de la DPD était administré de manière concomitante avec Teysuno, l'exposition au 5•FU pourrait ne pas atteindre un niveau efficace. Comme on ne connaît actuellement aucun inducteur de la DPD, il n'est cependant pas possible d'évaluer l'interaction entre un inducteur de la DPD et Teysuno.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) :

L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients atteints d’un déficit en DPD sont donc exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, incluant par exemple la stomatite, la diarrhée, l’inflammation des muqueuses, la neutropénie et la neurotoxicité.

La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou

après une augmentation de la dose.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité létale ou menaçant le pronostic vital et ne doivent pas recevoir Teysuno (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Selon les estimations, le déficit partiel en DPD touche 3 à 9 % de la population d’origine caucasienne. Les patients souffrant d’un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et pouvant menacer le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte conjointement avec d’autres mesures de routine pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut avoir un impact sur l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicité grave, les doses suivantes peuvent être augmentées sous surveillance attentive.

Dépistage du déficit en DPD

Malgré les incertitudes concernant les méthodologies les plus adaptées pour le dépistage préalable à l’initiation du traitement, il est recommandé de procéder à des tests de phénotype et/ou de génotype avant d’instaurer le traitement par Teysuno. Une attention particulière devra être portée aux directives cliniques en vigueur.

Si cela n'a pas été fait précédemment, un dépistage est recommandé chez les patients chez qui le passage d'une autre fluoropyrimidine à Teysuno est envisagé en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire, afin de déterminer si un phénotype et/ou un génotype DPD peut avoir joué un rôle dans le développement de la toxicité sous une autre fluoropyrimidine.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

Le dépistage de mutations rares du gène DPYD avant le traitement peut permettre d’identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD c.1905+1G>A [également appelée DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner une absence totale ou une réduction de l’activité enzymatique de la DPD. D’autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou menaçant le pronostic vital.

On sait que certaines mutations homozygotes et hétérozygotes combinées dans le locus du gène DPYD (par exemple, les combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) provoquent une absence totale ou quasi totale d’activité enzymatique de la DPD.

Les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque accru de toxicité sévère lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. À ce jour, les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Le dosage sanguin d’uracile (U), substrat endogène de la DPD, dans le plasma avant le traitement est recommandé pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD.

Des concentrations élevées d’uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuils d’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, un taux d’uracile dans le sang ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme un signe de déficit partiel en DPD et associé à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidiniques. Un taux d’uracile dans le sang ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme un signe de déficit complet en DPD et associé à un risque de toxicité aux fluoropyrimidiniques menaçant le pronostic vital ou d’évolution fatale.

Instabilité du microsatellite (MSI)

Teysuno n'a pas été évalué chez les patients ayant un cancer de l'estomac présentant une MSI. L'association entre une sensibilité au 5-FU et la MSI chez les patients ayant un cancer de l'estomac n'est pas claire et l'association entre Teysuno et la MSI dans le cancer de l'estomac n'est pas connue.

Intolérance/malabsorption du glucose/galactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), le déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres fluoropyrimidines à administration orale

On ne dispose d'aucune étude clinique comparant Teysuno à d'autres composés du 5-FU à administration orale. Teysuno ne peut donc pas être utilisé comme substitut d'autres composés du 5•FU à administration orale.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée sur des patients adultes ou pédiatriques.

Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) résultant de l’inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la brivudine, a été décrite. Cette interaction, qui entraîne l’augmentation de la toxicité fluoropyrimidique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec Teysuno (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par Teysuno. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de Teysuno.

Autres fluoropyrimidines

La co-administration d'autres fluoropyrimidines comme la capécitabine, le 5-FU, le tégafur ou la flucytosine peut entraîner des toxicités additives ; elle est donc contre-indiquée. Il est recommandé de respecter une phase d'élimination de minimum 7 jours entre l'administration de Teysuno et celle d'autres fluoropyrimidines. Si Teysuno doit être administré après une autre fluoropyrimidine, il convient de respecter la phase d'élimination indiquée dans le RCP de l'autre fluoropyrimidine.

Inhibiteurs du CYP2A6

Le CYP2A6 étant la principale enzyme responsable de la conversion de tégafur en 5-FU, il convient d'éviter la co-administration d'un inhibiteur connu du CYP2A6 et de Teysuno afin d'éviter une diminution de l'efficacité de Teysuno (voir rubrique 5.2).

Folinate/acide folinique

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante d'acide folinique et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, les métabolites du folinate/acide folinique forment une structure ternaire avec la thymidylate synthase et la fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP), ce qui augmente potentiellement la cytotoxicité du 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence car l'acide folinique est connu pour augmenter l'activité du 5-FU.

Nitro-imidazoles, notamment le métronidazole et le misonidazole

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de nitro-imidazoles et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, les nitro-imidazoles peuvent réduire la clairance du 5-FU et donc provoquer une augmentation du taux plasmatique de 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co-administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Méthotrexate

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de méthotrexate et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, le polyglutamate de méthotrexate inhibe la thymidylate synthase et la dihydrofolate réductase, ce qui augmente potentiellement la cytotoxicité du 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co-administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Clozapine

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de clozapine et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, à cause d'un risque d'effets pharmacodynamiques additifs (myélotoxicité), il convient de faire preuve de prudence parce qu'une co-administration peut augmenter le risque et la sévérité de la toxicité hématologique de Teysuno.

Cimétidine

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de cimétidine et de Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Cependant, la co-administration peut diminuer la clairance et donc augmenter le taux plasmatique de 5-FU. Il convient de faire preuve de prudence puisqu'une co- administration peut augmenter la toxicité de Teysuno.

Anticoagulants coumariniques

Teysuno augmente l'activité des anticoagulants coumariniques. Il convient de faire preuve de prudence parce que la co-administration de Teysuno et d'un traitement anticoagulant avec un coumarinique peut augmenter le risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne

Les fluoropyrimidines peuvent augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne lors d'administration concomitante de phénytoïne, pouvant provoquer une toxicité de cette dernière. Il est conseillé de contrôler fréquemment la concentration sanguine/plasmatique de phénytoïne lors d'administration concomitante de Teysuno et de phénytoïne. Si nécessaire, ajuster la posologie de la phénytoïne conformément à son RCP. Prendre des mesures appropriées en cas de développement d'une toxicité de la phénytoïne.

Autres

Sur la base de données non cliniques, l'allopurinol peut réduire l'activité antitumorale en raison de la suppression de la phosphorylation du 5-FU. Il faut donc éviter de l'administrer de manière concomitante avec Teysuno.

Aliments

La prise de Teysuno avec un repas diminue l'exposition à l'otéracil et au giméracil , avec un effet plus marqué pour l'otéracil que pour le giméracil (voir rubrique 5.2). Le médicament doit être pris avec de l'eau au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas (voir rubrique 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Il faut enjoindre les femmes en âge d'avoir des enfants de ne pas commencer une grossesse pendant le traitement avec ce médicament.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe masculin pendant le traitement avec Teysuno et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patientes de sexe féminin pendant le traitement avec Teysuno et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Teysuno est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Des cas d’anomalies fœtales ont été signalés. Les études menées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction. Comme d'autres fluoropyrimidines, l'administration de Teysuno provoque une létalité embryonnaire et une tératogénicité chez l'animal (voir rubrique 5.3). Si une patiente devient enceinte pendant le traitement avec Teysuno, il faut arrêter le traitement, et le médecin doit informer la patiente des risques pour le fœtus. Envisager l'opportunité d'une consultation génétique.

Allaitement

Teysuno est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). On ignore si Teysuno ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/ toxicologiques obtenues par des études sur l'animal ont montré une excrétion de Teysuno ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3 pour des informations détaillées).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit interrompu au cours du traitement avec Teysuno.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de Teysuno en combinaison avec le cisplatine sur la fertilité chez l'humain. Des études non cliniques ont montré que Teysuno ne semble pas affecter la fertilité des rats des deux sexes (voir rubrique 5.3).

Se reporter au RCP du cisplatine pour les effets du cisplatine sur la fécondité, la grossesse et l'allaitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Teysuno a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; la fatigue, les vertiges, une vision brouillée et la nausée sont des effets indésirables fréquemment rencontrés lors d'administration de Teysuno en combinaison avec le cisplatine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Teysuno en combinaison avec le cisplatine est essentiellement basé

sur les résultats d'une étude clinique menée sur 593 patients présentant un cancer gastrique avancé, traités avec ce protocole. On dispose également de données de pharmacovigilance portant sur plus de 866 000 patients asiatiques (principalement japonais).

Chez les 593 patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine, les effets indésirables graves les plus fréquents (degré 3 ou supérieur avec fréquence d'au moins 10 %) étaient la neutropénie, l'anémie et la fatigue.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et de fréquence inconnue (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Les fréquences des effets très fréquents, fréquents et peu fréquents sont basées sur les résultats d'études cliniques menées sur 593 patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Les fréquences des effets indésirables médicalement pertinents rares et très rares sont des estimations basées sur le suivi de pharmacovigilance de 866 000 patients en Asie (principalement japonais) traités avec un protocole à base de Teysuno. Chaque effet indésirable est présenté uniquement dans la catégorie de sa fréquence la plus élevée, et au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 9 : Effets indésirables rapportés par gravité décroissante dans chaque groupe de fréquence

Autres études cliniques avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine

Bien que les études menées au Japon sur Teysuno en combinaison avec le cisplatine utilisaient des doses et des programmes d'administration différents du présent protocole, les profils de sécurité de ces études étaient similaires, avec, comme toxicités les plus fréquentes, les toxicités hématologiques, gastro-intestinales, la fatigue et l'anorexie.

Suivi de pharmacovigilance chez les patients présentant un cancer gastrique

Le profil de sécurité de Teysuno dans une étude de pharmacovigilance menée au Japon sur 4177 patients traités avec Teysuno pour cancer gastrique avancé était globalement similaire à celui observé avec le présent protocole et dans les études japonaises d'autorisation de mise sur le marché : les principales toxicités étaient la leucopénie, l'anorexie, ainsi que les nausées/vomissements.

Sécurité de Teysuno chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique chez qui il n'est pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire

Parmi un sous-groupe de 53 patients atteints de cancer colorectal métastatique, dans une étude d’incidence portant sur 200 patients avec différentes tumeurs solides, la majorité (92%) des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant développé une toxicité cardiaque sous chimiothérapie à base de capécitabine ou de 5-FU ont pu passer en toute sécurité au S-1 et poursuivre le traitement, avec une récurrence de la toxicité cardiaque (de grade 1) observée chez 8%. Les autres événements indésirables au cours du traitement au S-1 parmi ce sous-groupe étaient une toxicité hématologique de grade 3-4 chez 8% d'entre eux et des événements indésirables non hématologiques de grade 2-4 chez 36% (neuropathie 15%, infection 7%, événement thromboembolique 6%, diarrhée 4%, nausées 2%, syndrome main-pied 2%).

Dans une étude rétrospective d’incidence portant sur 47 patients atteints de cancer colorectal métastatique issus du registre néerlandais des cancers colorectaux (PLCRC) passés au S-1 suite à un syndrome main-pied (n=36) ou à une toxicité cardiaque (n=10) induits par la capécitabine, la gravité du syndrome main-pied a diminué ou celui-ci a totalement guéri lors du traitement par le S-1, et aucun cas de récurrence de toxicité cardiaque n'a été rapporté chez les 10 patients passés au S-1 suite à des événements indésirables cardiaques.

Description de certains effets indésirables

Toxicité oculaire

Les termes décrivant les toxicités oculaires liées au traitement ont été combinés comme suit. Le seul effet indésirable de degré 3 ou supérieur était une réduction de l'acuité visuelle.

• Les troubles de la vision incluent les effets indésirables suivants : vision brouillée, diplopie, photopsie, diminution de l'acuité visuelle et cécité.
• Les troubles lacrymaux incluent les effets indésirables suivants : augmentation du larmoiement, sécheresse oculaire et dacryosténose acquise.
• Les troubles oculaires incluent les effets indésirables suivants : prurit oculaire, hyperémie oculaire, irritation des yeux, trouble oculaire et sensation de corps étranger au niveau des yeux.

Neuropathie

Une neuropathie centrale et périphérique a été rapportée chez des patients traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine. Le terme neuropathie périphérique inclut les effets indésirables rapportés suivants : neuropathie périphérique sensorielle, paresthésie, hypoesthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neurotoxicité et dysesthésie.

Populations spéciales

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

La comparaison des données de sécurité entre 71 patients d'âge ≥70 ans (patients âgés) et 450 patients d'âge <70 ans traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine dans l'étude FLAGS a montré que l'incidence de tous les effets indésirables de degré 3 ou supérieur (62 % vs 52 %) et de tous les effets indésirables graves (30 % vs 19 %), ainsi que le taux d'arrêt prématuré à cause d'effets indésirables de Teysuno et du cisplatine (21 % vs 12 %), étaient supérieurs chez les patients d'âge ≥70 ans. Une analyse pharmacocinétiques de population a montré que l'exposition au 5-FU tendait aussi à augmenter avec l'âge, mais l'importance de l'augmentation restait dans la plage de variabilité individuelle. Ces modifications en fonction de l'âge étaient liées à des modifications de la fonction rénale, reflétées par des mesures de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2).

Sexe

L'étude FLAGS n'a pas décelé de différences cliniquement significatives de sécurité entre les hommes (N=382) et les femmes (N=139).

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.2)

La comparaison de 218 patients présentant une insuffisance rénale initiale légère (CLCR 51 à 80 ml/min) avec 297 patients présentant une fonction rénale initiale normale (CLCR >80 ml/min) traités avec Teysuno en combinaison avec le cisplatine dans l'étude FLAGS n'a montré aucune différence cliniquement significative de sécurité entre les patients présentant une insuffisance rénale légère et les patients dont la fonction rénale était normale.

Dans une étude menée chez des insuffisants rénaux, les effets indésirables les plus fréquents rapportés sur tous les cycles et pour toutes les cohortes étaient la diarrhée (57,6 %), les nausées (42,4 %), les vomissements (36,4 %), la fatigue (33,3 %) et l’anémie (24,2 %). Dans cette étude, 7 patients présentant une insuffisance rénale modérée ont été traités avec Teysuno à la dose de 20 mg/m² deux fois par jour, tandis que 7 autres patients atteints d’insuffisance rénale sévère ont reçu Teysuno, à la dose de 20 mg/m² une fois par jour. Aucune toxicité dose-limitante n’est apparue au cours du Cycle 1 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. L’incidence des effets indésirables à type d’affections hématologiques et du système lymphatique observée sur tous les cycles était respectivement de 28,6 % et 44,4 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Pour un patient de la cohorte insuffisance rénale sévère, la dose a été réduite à 13,2 mg/m² une fois par jour au début du Cycle 12 à la suite d’un effet indésirable (diarrhée de

grade 2) survenu au cours du Cycle 11.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été effectuée sur des patients pédiatriques avec Teysuno seul ou en combinaison avec le cisplatine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La plus forte dose unique de Teysuno administrée était 1400 mg. Le patient ayant reçu cette dose a développé une leucopénie (degré 3). Les manifestations de surdosage aigu rapportées sont les suivantes : nausée, vomissement, diarrhée, mucosite, irritation gastro-intestinale, saignement, dépression de la moelle osseuse et insuffisance respiratoire. La prise en charge médicale d'un surdosage doit comporter des interventions médicales classiques et de soutien visant à corriger les manifestations cliniques présentées par le patient et à prévenir leurs complications potentielles.

Aucun antidote connu n'est disponible en cas de surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antinéoplasiques, antimétabolites, code ATC : L01BC53.

Mécanisme d'action

Teysuno est un médicament anticancéreux oral de la famille des fluoropyrimidines. Il est composé d'une association de trois substances actives : le tégafur qui, après absorption, est converti en 5-FU, une substance anticancéreuse ; le giméracil , un inhibiteur de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) qui empêche la dégradation du 5-FU par l'organisme ; l'otéracil, un inhibiteur de l'orotate phosphoribosyltransférase (OPRT) qui réduit l'activité du 5-FU sur la muqueuse gastro-intestinale normale. L'association tégafur/giméracil /otéracil a été équilibrée selon un rapport molaire de 1/0,4/1 afin de maintenir l'exposition au 5-FU et donc de soutenir l'activité antitumorale, tout en réduisant la toxicité associée à l'administration du 5-FU seul.

Le tégafur est un promédicament du 5-FU, doté d'une bonne biodisponibilité par voie orale. Après administration orale, le tégafur est progressivement converti in vivo en 5-FU, principalement par l'activité enzymatique du CYP2A6 dans le foie. Le 5FU est métabolisé par la DPD, une enzyme hépatique. Le 5FU est activé au sein des cellules par phosphorylation en son métabolite actif, le 5•fluoro-désoxyuridine-monophosphate (FdUMP). Le FdUMP et le folate réduit sont liés à la thymidylate synthase, ce qui entraîne la formation d'un complexe ternaire qui inhibe la synthèse de l'ADN. En outre, le 5-fluoro-uridine-triphosphate (FUTP) est incorporé dans l'ARN, ce qui entraîne son blocage fonctionnel.

Le giméracil inhibe la métabolisation du 5-FU par inhibition réversible et sélective de la DPD, la principale enzyme impliquée dans la métabolisation du 5-FU, de manière à obtenir une concentration plasmatique plus élevée de 5-FU avec l'administration d'une dose moindre de tégafur.

Dans les études sur l'animal, l'otéracil administré par voie orale était distribué à des concentrations élevées dans les tissus normaux du tractus gastro-intestinal alors qu'on constatait des concentrations nettement inférieures dans le sang et le tissu tumoral.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude de titration comparant la tolérabilité du 5-FU avec Teysuno et avec l'association tégafur + giméracil (sans otéracil), il n'a pas été possible d'atteindre le niveau de dose de 25 mg/m² sans otéracil à cause de l'apparition de toxicités limitant la dose (diarrhée de degré 3 chez 2 patients, et arrêt cardio-respiratoire chez 1 patient) dans le groupe tégafur + giméracil . Le profil pharmacocinétique du 5-FU était similaire avec ou sans otéracil.

Les valeurs de la concentration plasmatique maximale moyenne du 5-FU (C_max) et de la surface sous la courbe concentration/temps (ASC) étaient environ 3 fois plus élevées après administration de Teysuno qu'après administration de tégafur seul, malgré l'administration d'une dose de Teysuno 16 fois inférieure (50 mg de tégafur) à celle du tégafur seul (800 mg) ; ces différences sont imputables à l'inhibition de la DPD par le giméracil . Le pic plasmatique d'uracile était observé 4 heures après l'administration, avec un retour à la concentration initiale environ 48 heures après l'administration, ce qui montre la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil .

Une étude portant sur l'effet de Teysuno sur la repolarisation cardiaque chez des patients présentant un cancer avancé a atteint les critères de définition d'une étude négative selon les recommandations de l'International Conference on Harmonisation (ICH). Aucune relation régulière entre les valeurs absolues de l'intervalle QTcF ou de changements par rapport aux valeurs initiales et la concentration plasmatique maximale des composants de Teysuno n'ont été constatés.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude de phase I a déterminé le protocole actuel en évaluant les cohortes suivantes : Teysuno et cisplatine 30 mg/m² et 60 mg/m² (les toxicités limitant la dose [TLD] observées étaient la fatigue, la diarrhée et la déshydratation) ; 25 mg/m² et 60 mg/m² ; 25 mg/m² et 75 mg/m². Malgré l'absence de TLD dans la dernière cohorte, la dose de cisplatine n'a pas été augmentée au-delà de 75 mg/m².

Dans l'étude FLAGS de phase III, aucune relation évidente entre d'une part l'ASC du 5•FU (groupe Teysuno + cisplatine) et la concentration en 5-FU (groupe 5-FU + cisplatine) au cours du cycle 1, et d'autre part les résultats d'efficacité de survie globale (SG) ou de survie sans progression (SSP) n'a été constatée.

Une étude de phase I a été menée dans le but de comparer la pharmacocinétique des composants de Teysuno et de leurs métabolites chez des patients cancéreux présentant une altération de la fonction rénale et chez des patients ayant une fonction rénale normale. Dans cette étude, l’activité antitumorale a été mesurée en fonction de la meilleure réponse globale. La meilleure réponse globale (évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST) était une stabilité de la maladie chez la majorité des patients (70,4 %), et une progression de la maladie chez 29,6 % des patients. Aucune toxicité dose-limitante n’a été observée au cours du premier cycle de traitement.

Cancer gastrique avancé

Les résultats d'une étude clinique multicentrique, internationale (à l'exclusion de l'Asie), randomisée, contrôlée et ouverte de phase III (étude FLAGS) plaident en faveur de l'administration de Teysuno en combinaison avec le cisplatine pour le traitement des patients présentant un cancer gastrique avancé. Dans cette étude, 521 patients ont été randomisés dans un groupe de traitement avec Teysuno (25 mg/m² per os deux fois par jour pendant 21 jours, suivis d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours) et le cisplatine (75 mg/m² par perfusion intraveineuse répétée toutes les 4 semaines), et 508 patients ont été randomisés dans un groupe de traitement avec le 5-FU (1000 mg/m²/24 heures par perfusion intraveineuse continue du Jour 1 au Jour 5, répétée toutes les 4 semaines) et le cisplatine (100 mg/m² par perfusion intraveineuse le Jour 1, répétée toutes les 4 semaines). Les caractéristiques des patients sont indiquées dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Caractéristiques démographiques et initiales des patients de l'étude FLAGS

Pour le critère d'évaluation principal, la survie globale, Teysuno en combinaison avec le cisplatine était non inférieur au 5-FU en combinaison avec le cisplatine (voir Tableau 11). Au moment de l'analyse primaire, le suivi médian pour la survie globale dans le groupe d'analyse complet était de 18,3 mois.

Tableau 11 : Survie globale et survie sans progression dans l'étude FLAGS

Teysuno + cisplatine 5-FU + cisplatine

Critère d'évaluation

Population

N

Médiane (IC à 95 %),

mois

N

Médiane (IC à 95 %), mois

Rapport de risque (IC à

95 %]

Survie globale

Intention de traiter 527 8,5 [7,9 ; 9,3] 526 7,9 [7,2 ; 8,5] 0,94 [0,82 ; 1,07] Groupe d'analyse

complet

521 8,6 [7,9 ; 9,5] 508 7,9 [7,2 ; 8,5] 0,92 [0,80 ; 1,05]

Survie sans progression

Groupe d'analyse

complet

521 4,8 [4,0 ; 5,5] 508 5,5 [4,4 ; 5,8] 0,99 [0,86 ; 1,14]

IC = intervalle de confiance ; Groupe d'analyse complet = tous les patients randomisés et traités, analysés comme affectés à un groupe (analyse primaire de la population)

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a abandonné l'obligation de soumettre les résultats des études avec Teysuno dans tous les sous-groupes de population pédiatrique pour l'adénocarcinome gastrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Cancer colorectal métastatique après passage à Teysuno lorsqu'il n'était pas possible de poursuivre le traitement avec une autre fluoropyrimidine en raison d'un syndrome main-pied ou d'une toxicité cardiovasculaire

Lors d'une étude de cohorte européenne portant sur 200 patients qui sont passés d'un traitement à base de 5-FU ou de capécitabine à un traitement à base de Teysuno en raison d'une toxicité cardiaque, il y avait un sous-groupe de patients atteints de cancer colorectal métastatique (n=53). Dans ce sous-groupe de

patients présentant un cancer colorectal métastatique, la majorité des patients (92%) ont supporté le passage au Teysuno et ont pu poursuivre le traitement, cela quelle que soit les combinaisons de traitement, avec une récurrence de la toxicité cardiaque (de grade 1) observée chez 8%. Suite à ce changement de traitement, 100% des patients ont pu parvenir au terme de la chimiothérapie prévue. En outre, chez les patients atteints de cancer colorectal avec maladie métastatique, la survie globale médiane a été de 26 mois (IC 95% : 22-31), avec un taux de survie à 5 ans de 12%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) après administration unique et après administrations répétées de Teysuno en combinaison avec le cisplatine ont été évalués dans trois études. Dix-huit études pharmacocinétiques supplémentaires ont été menées en utilisant le protocole actuel en monothérapie. Toutes les études ont été menées sur des patients cancéreux.

Absorption

Après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno (exprimée en contenu en tégafur) chez l'homme (environ 30 mg/m² sur base de surface corporelle de 1,56 à 2,10 m² pour un patient typique ; N=14), le T_max médian pour les composants tégafur, giméracil et otéracil de Teysuno était respectivement de 0,5, 1,0 et 2,0 heures ; l'ASC_0-inf moyenne ± écart-type (E-T) et la C_max valaient 14595 ± 4340 ng.h/ml et 1762 ± 279 ng/ml pour le tégafur, 1884 ± 640 ng.h/ml et 452 ± 102 ng/ml pour le giméracil , 556 ± 281 ng.h/ml et 112 ± 52 ng/ml pour l'otéracil. Le T_max médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC_0-inf moyenne et la C_max valaient respectivement 842 ± 252 ng.h/ml et 174 ± 58 ng/ml. Les concentrations de tégafur, de giméracil , d'otéracil et de 5-FU étaient quantifiables pendant les 10 heures qui suivaient l'administration. Avec l'administration de doses de 30 mg/m², on atteignait les conditions d'état d'équilibre pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil au plus tard le Jour 8.

Après l'administration de doses répétées (30 mg/m², exprimées en contenu en tégafur, deux fois par jour pendant 14 jours ; N=10), les T_max médian du tégafur, du giméracil et de l'otéracil étaient respectivement de 0,8, 1,0 et 2,0 heures ; les ASC_(0-12h) moyennes ± ET et les C_max correspondantes valaient respectivement 19967 ± 6027 ng.h/ml et 2970 ± 852 ng/ml pour le tégafur, 1483 ± 527 ng.h/ml et 305 ± 116 ng/ml pour le giméracil , et 692 ± 529 ng.h/ml et 122 ± 82 ng/ml pour l'otéracil. Le T_max médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC_(0-12h) moyenne et la C_max valaient respectivement 870 ± 405 ng.h/ml et 165 ± 62 ng/ml.

L'administration de Teysuno après un repas entraînait une diminution de l'ASC_0-inf de l'otéracil d'environ 71 % et du giméracil d'environ 25 % par rapport à une administration à jeun. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) réduisait l'effet du repas sur le profil pharmacocinétique de l'otéracil, mais pas suffisamment pour annihiler l'effet de l'aliment. Après un repas, on observait une diminution de 15 % de l'ASC_0-inf du 5-FU par rapport à une administration à jeun, et l'exposition au tégafur n'était pas modifiée par la présence d'aliments (démontrant l'absence d'effet de l'aliment).

L'ASC_0-inf et le C_max moyennes du 5-FU étaient environ 3 fois plus élevées après l'administration de Teysuno (50 mg exprimé en contenue en tégafur) qu'après l'administration de tégafur seul (800 mg), alors que les valeurs de l'ASC_0-inf et de la C_max du métabolite du 5-FU, l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), étaient environ 15 à 22 fois inférieures après l'administration de Teysuno qu'après l'administration de tégafur.

Le composant otéracil de Teysuno ne modifiait pas les profils pharmacocinétiques du 5-FU, du

tégafur, du giméracil , de la FBAL ou de l'uracile. Le composant giméracil ne modifie pas le profil pharmacocinétique du tégafur.

Distribution

Les liaisons aux protéines de l'otéracil, du giméracil , du 5-FU et du tégafur étaient respectivement de 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % et 52,3 %. La liaison aux protéines dans le sérum humain était indépendante de la concentration dans une plage de 0,1 à 1,0 µg/ml pour l'otéracil, le giméracil et le 5-FU, et de 1,2 à 11,8 µg/ml pour le tégafur.

On ne dispose pas de données cliniques sur la distribution de composants radiomarqués de Teysuno. Bien qu'on ne dispose pas de données sur l'administration intraveineuse de Teysuno chez l'être humain, on peut estimer approximativement le volume de distribution sur la base du volume apparent de distribution et des données d'excrétion urinaire, comme valant respectivement 16 l/m², 17 l/m² et 23 l pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil.

Biotransformation

La principale voie de métabolisation du tégafur est la conversion en 5-FU par le CYP2A6 hépatique. Le giméracil était stable dans un homogénat de foie humain (fraction S9) avec un sel de lithium de l'adénosine 3'-phosphate 5'-phosphosulfate (PAPS ; un co-facteur de la sulfotransférase) ou du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). Sur la base des résultats des études in vitro, une partie de l'otéracil est dégradée de manière non enzymatique en 5-azauracile (5-AZU) par le liquide gastrique, et est ensuite convertie en acide cyanurique (AC) dans le tractus gastro-intestinal. Le 5•AZU et l'AC n'inhibent pas activité enzymatique de l'OPRT. Seule une faible partie de l'otéracil est métabolisée dans le foie à cause de sa faible perméabilité.

Une évaluation in vitro avec des microsomes de foie humain a montré que le tégafur, le giméracil et l'otéracil n'ont aucun effet inhibiteur significatif sur les activités enzymatiques des isoformes du cytochrome P450 testés (CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4).

Une évaluation in vitro avec des cultures primaires d'hépatocytes humains a montré que le tégafur (0,7-70 µM), le giméracil (0,2-25 µM) et l'otéracil (0,04-4 µM) n'ont que ou pas effet inducteur sur les activités métaboliques du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4/5

En utilisant les concentrations plasmatiques d'uracile pour évaluer l'activité de la DPD dans les études cliniques, aucune modification significative des concentrations plasmatiques d'uracile après l'administration d'une dose unique de 800 mg de tégafur n'a été constatée. En revanche, l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno induisait une nette augmentation des concentrations plasmatiques d'uracile (reflétant l'inhibition de la DPD par le giméracil). Après une administration unique (50 mg) et des administrations répétées (30 mg/m² deux fois par jour) de Teysuno chez l'homme, on observait les concentrations maximales d'uracile reflétant l'inhibition de la DPD environ 4 heures après l'administration. Une inhibition similaire après une administration unique et après des administrations répétées a été observée. La concentration plasmatique d'uracile revenait au niveau initial environ 48 heures après l'administration, montrant la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil .

Élimination

Chez l'homme, la demi-vie terminale d'élimination apparente (T_1/2) du 5-FU observée après l'administration de Teysuno (contenant du tégafur, un promédicament du 5-FU) était plus longue (environ 1,6 à 1,9 heure) que celle antérieurement rapportée après administration intraveineuse de 5-FU (10 à 20 minutes). Après une administration unique de Teysuno, les valeurs de T_1/2 étaient de 6,7 à 11,3 heures pour le tégafur, de 3,1 à 4,1 heures pour le giméracil, et de 1,8 à 9,5 heures pour l'otéracil.

Après une administration unique de Teysuno, environ 3,8 % à 4,2 % du tégafur administré, 65 % à 72 % du giméracil administré et 3,5 % à 3,9 % de l'otéracil administré étaient excrétés inchangés dans l'urine. Parmi les métabolites, 9,5 % à 9,7 % du tégafur administré était excrété dans l'urine sous forme de 5-FU et environ 70 % à 77 % sous forme de FBAL, représentant environ 83 % à 91 % de la dose de Teysuno administrée (tégafur total + 5-FU + FBAL). Après l'administration de Teysuno, aucun effet du giméracil sur les clairances rénales du tégafur, du FBAL et du 5-FU, par rapport à leurs clairances après l'administration de tégafur seul n'a été observé.

Linéarité/non-linéarité

Dans une étude japonaise de phase I avec 5 groupes de dose, de 25 à 200 mg/corps, une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition au tégafur, au giméracil et à l'otéracil a été constatée. Cependant, l'augmentation de l'exposition au 5-FU tend à être plus que proportionnelle à l'augmentation de la dose de tégafur.

Pharmacocinétique dans les populations spéciales

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur les composants et les métabolites de Teysuno a évalué sur 315 patients l'influence de divers facteurs, notamment le sexe, l'âge, la présence d'aliment, le type ethnique (caucasien vs asiatique), la fonction rénale et la fonction hépatique. La fonction rénale, reflétée par la clairance de la créatinine, était le principal facteur qui affectait l'exposition au giméracil et au 5-FU. Une diminution de la fonction rénale induit une augmentation de l'exposition au 5-FU à l'état d'équilibre. Cette analyse a également montré que la tendance à la modification des paramètres pharmacocinétiques de Teysuno observée avec l'âge était liée à des modifications de la fonction rénale telle que mesurée par la clairance de la créatinine.

Insuffisance rénale

Une étude de phase I avec Teysuno en monothérapie a mesuré les paramètres pharmacocinétiques de ses composants et métabolites chez des patients normaux et des insuffisants rénaux. Les patients avec insuffisance rénale légère (CLCR 51 à 80 ml/min) qui recevaient la même dose en monothérapie de 30 mg/m² deux fois par jour (la dose maximale tolérée en monothérapie) que les patients avec fonction rénale normale (CLCR >80 ml/min) montraient une augmentation de l'ASC_0-inf moyenne du 5-FU, par rapport aux patients normaux. Les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30 à 50 ml/min) qui recevaient une dose réduite de 20 mg/m² deux fois par jour montraient une augmentation non significative de l'ASC_0-inf du 5-FU, par rapport au groupe normal. L'augmentation de l'exposition au 5-FU chez les patients avec insuffisance rénale légère observée dans cette étude et les résultats d'une simulation dans la population d'analyse pharmacocinétique semblent indiquer qu'une dose de Teysuno de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients avec insuffisance rénale légère permet d'obtenir une concentration plasmatique de 5-FU similaire à celle obtenue chez les patients avec fonction rénale normale qui reçoivent 30 mg/m² deux fois par jour en monothérapie, et également chez les patients avec insuffisance rénale modéré qui reçoivent 20 mg/m² deux fois par jour.

Après administration d’une dose réduite à 20 mg/m² une fois par jour de Teysuno, dans le groupe des insuffisants rénaux sévère (CRCL < 30 ml/min), les valeurs deAUC_0-inf du 5-FU après administration d’une dose unique et de l’ AUC_0-τ après administration répétée étaient environ le double de celles observées dans le groupe avec fonction rénale normale recevant 30 mg/m² deux fois par jour. Par conséquent, l’exposition quotidienne au 5-FU devrait s’avérer comparable dans ces groupes, l’exposition quotidienne chez les patients avec insuffisance rénale sévère reposant sur l’administration de Teysuno une fois par jour, alors que l’exposition quotidienne au 5-FU chez les patients avec fonction rénale normale est basée sur l’administration de Teysuno deux fois par jour. Cependant, il faut noter que l’exposition au 5-FU peut être variable et augmentée de façon inattendue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison de l’impact des fluctuations de la fonction rénale de ces patients.

Insuffisance hépatique

On n'observait aucune différence significative des ASC du 5-FU, du tégafur, du giméracil et de l'otéracil après une administration unique ou des administrations répétées de Teysuno à la dose de 30 mg/m² deux fois par jour chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. Après l'administration d'une dose unique, on a constaté une diminution statistiquement significative de la C_max du 5-FU dans le groupe avec insuffisance hépatique grave, par rapport au groupe normal, mais cette différence n'était pas observée après l'administration de doses répétées.

Différences ethniques

Une étude de phase I a porté sur la pharmacocinétique de Teysuno en monothérapie chez des patients asiatiques (chinois/malais) et caucasiens (États-Unis). En concordance avec la moindre activité du CYP2A6 chez les asiatiques, l'ASC_0-12 du tégafur était supérieure et le T_1/2 était plus long dans le groupe asiatique, par rapport au groupe caucasien. Les valeurs de l'ASC _0-12 du giméracil et de l'uracile étaient comparables entre les deux groupes, ce qui semble indiquer que l'inhibition de la DPD était similaire dans le groupe asiatique et dans le groupe caucasien On n'a pas observé de différences significatives entre les deux groupes pour l'exposition au 5-FU. L'ASC_0-12 de l'otéracil dans le groupe asiatique valait environ la moitié de celle du groupe caucasien ; cette différence n'était cependant pas statistiquement significative étant donné la grande variabilité individuelle.

Des études sur des patients japonais semblent indiquer un effet du polymorphisme du CYP2A6*4 sur les paramètres pharmacocinétiques de Teysuno. Bien que des variants du CYP2A6 soient associés à une variabilité pharmacocinétique du tégafur, c'est l'ASC du giméracil , sensible à la fonction rénale, qui est le principal déterminant de la variabilité pharmacocinétique du 5-FU. Dans l'étude de phase III (FLAGS), ASC du tégafur était significativement plus élevée chez les patients porteurs de l'allèle CYP2A6*4 ; on ne constatait cependant pas de différences significatives pour l'ASC du 5-FU et pour l'incidence des effets indésirables. Les différences de polymorphisme du CYP2A6 entre populations asiatique et occidentale ne semblent donc pas être des déterminants essentiels de différences de DMT entre populations. Cependant, des données limitées disponibles sur le génotype CYP2A6*4/*4 chez des patients japonais traités avec Teysuno semblent indiquer une diminution significative des concentrations de 5-FU dans cette sous-population. Aucune recommandation de dose ne peut être fournie pour cette sous-population Cet allèle CYP2A6*4 est peu fréquent dans la population caucasienne.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée avec Teysuno sur des patients pédiatriques.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité sur le rat, le chien et le singe, l'administration de doses répétées induisait des modifications typiquement associées à un anticancéreux exerçant des effets cytotoxiques sur des populations de cellules à division rapide : anémie, diminution de la fonction immunitaire et de la fonction digestive, interruption de la spermatogenèse et atrophie des organes reproducteurs mâles et femelles.

Le traitement avec Teysuno provoquait diverses lésions cutanées chez le rat (kératose des coussinets des pattes et de la queue) et le chien (croûtes et érosions de la peau). En outre, l'administration de doses répétées induisait une hyperpigmentation de la peau et des yeux ainsi que de l'opacité cornéenne chez le chien, et de la cataracte chez le rat. Ces modifications étaient réversibles.

Teysuno ne semble pas affecter la fertilité des rats des deux sexes ; cependant, une administration à tout moment après la conception provoquait diverses anomalies fœtales externes, viscérales et squelettiques chez le rat et le lapin. Il existe donc un risque élevé de toxicité pour le développement aux doses cliniques, principalement à cause du tégafur (5-FU) et, dans une moindre mesure, à l'otéracil.

Teysuno n'était pas carcinogène chez le rat et la souris. Teysuno s'est avéré non mutagène lors du test de Ames in vitro. Teysuno était clastogène in vitro sur les cellules de poumon de hamster chinois et faiblement clastogène in vivo sur la moelle osseuse de souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Lauryl sulfate de sodium

Talc

Encre pour impression

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Carmin d’indigo (E132)

Cire de carnauba

Gomme laque blanche

Monooléate de glycéryle

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées opaques en PCTFE/PVC/Al contenant chacune 14 gélules. Chaque conditionnement contient 42 gélules ou 84 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Se laver les mains après la manipulation des gélules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nordic group B.V.

Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 mars 2011

Date de dernier renouvellement : 19 novembre 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu.