TOLEXINE 100 mg, microgranules en comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOLEXINE 100 mg, microgranules en comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Doxycyclinemo­nohydratée...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............104,10 mg

Quantité correspondant à doxycyclinean­hydre........­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent à la fois de l'activité antibactérienne et despropriétés pharmacocinétiques de la doxycycline.

Indications tenant compte à la fois de la situation de cet antibiotique dansl’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles et desconnaissances actualisées sur la résistance des espèces bactériennes.

Elles sont limitées aux infections suivantes :

· Brucelloses,

· Pasteurelloses,

· Infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques àChlamydiae,

· Infections pulmonaires et génito-urinaires à mycoplasmes,

· Rickettsioses,

· Coxiella burnetii (fièvre Q),

· Gonococcie,

· Infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, enparticulier exacerbations aiguës des bronchites chroniques,

· Tréponèmes (dans la syphilis, les tétracyclines ne sont indiquéesqu’en cas d’allergie aux bêta-lactamines),

· Spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose),

· Choléra,

· Acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire desacnés mixtes,

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.

Situations particulières

Traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladiedu charbon.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Enfants de plus de 8 ans :

· 4 mg/kg/jour.

Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitementcuratif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soitd'emblée, soit en relais d'un traitement parentéral : 4 mg/kg/jour en2 prises sans dépasser la posologie adulte (200 mg/jour).

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l'exposition au charbonest avérée.

Adultes

· Sujets de poids supérieur à 60 kg : 200 mg par jour en une prise

· Sujets de poids inférieur à 60 kg : 200 mg le premier jour. 100 mgles jours suivants en une prise.

Cas particuliers :

· Gonococcies aiguës :

o Adultes de sexe masculin :

§ 300 mg le 1er jour (en 2 prises) suivis de 200 mg par jour pendant2 à 4 jours,

§ ou un traitement minute de 500 mg ou de 2 doses de 300 mg administréesà 1 heure d'intervalle.

o Adultes de sexe féminin :

§ 200 mg par jour.

· Syphilis primaire et secondaire : 300 mg par jour en 3 prises pendant aumoins 10 jours.

· Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à Chlamydiaetracho­matis : 200 mg par jour pendant au moins 10 jours.

· Acné : 100 mg par jour pendant au moins 3 mois. Dans certains cas, untraitement à demi-dose peut être utilisé.

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires : 100 mg par jourpendant 3 mois. Aucune donnée clinique n'est disponible au-delà de 3 mois detraitement.

Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitementcuratif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soitd'emblée soit en relais d'un traitement parentéral : 200 mg par jour en2 prises.

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l'exposition au charbonest avérée.

Administrer au milieu d'un repas avec un verre d'eau (100 ml) et au moinsune heure avant le coucher. Le comprimé peut également être délayé dans unverre d'eau (100 ml) avant absorption et au moins 1 heure avant le coucher.Dans ce cas, bien agiter la suspension obtenue afin d'avaler la totalité dumédicament.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allergie aux antibiotiques de la famille des tétracyclines.

· Association avec les rétinoïdes par voie générale (voirrubrique 4.5).

· L’emploi de ce médicament doit être évité chez l’enfant de moinsde 8 ans (en raison du risque de coloration permanente des dents etd’hypoplasie de l’émail dentaire).

· Grossesse et allaitement : ce médicament est contre-indiqué à partir du2ème trimestre de la grossesse. L’allaitement est déconseillé en cas deprise de ce médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison des risques de photosensibili­sation, il est conseillé d'évitertoute exposition directe au soleil et aux U.V. pendant le traitement qui doitêtre interrompu en cas d'apparition de manifestations cutanées à typed'érythème.

En raison des risques d'atteintes œsophagiennes, il est important de fairerespecter les conditions d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patientsatteints de troubles hépatiques ou ceux recevant des médicaments pouvantaltérer la fonction hépatique. Des troubles de la fonction hépatique ontété rarement rapportés suite à l’administration de tétracyclines par voieorale ou parentérale, incluant la doxycycline. De plus, de très rares casd’hépatites auto-immunes ont été rapportés.

Certains patients atteints d’infections à spirochète peuvent fairel’expérience d’une réaction de Jarisch-Herxheimer peu de temps aprèsl’instauration d’un traitement par doxycycline. Il convient de rassurer lespatients en les informant qu’il s’agit d’une conséquence habituellemen­tspontanément résolutive d’un traitement par antibiotique des infections àspirochète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Rétinoïdes (voie générale)

Risque d'hypertension intracrânienne.

Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuellede la posologie de la doxycycline.

Didanosine

Diminution de l'absorption digestive des cyclines en raison de l'augmentationdu pH gastrique (présence d'un anti-acide dans le comprimé de DDI). Prendre ladidanosine à distance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

Fer (sels de), voie orale

Diminution de l'absorption digestive des cyclines (formation decomplexes).

Prendre les sels de fer à distance des cyclines (plus de 2 heures, sipossible).

Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes, hydroxydes de magnésium,d'a­luminium et de calcium)

Diminution de l'absorption digestive des cyclines.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des cyclines (plus de2 heures, si possible).

Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillancede l'IN­R.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la cycline et après son arrêt.

Sels de zinc : Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de zinc à distance des cyclines (plus de 2 heures sipossible).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'utilisation des cyclines au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif particulier à cejour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

L'administration de cyclines au cours des deuxième et troisième trimestresexpose le fœtus au risque de coloration des dents de lait.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser les cyclines pendant le premier trimestre de la grossesse.

A partir du deuxième trimestre de la grossesse, l'administration decyclines est contre-indiquée.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions de photosensibili­sation, rash, très rares casd’érythrodermie, photo-onycholyse, cas d’hyperpigmen­tation.

Affections du rein et des voies urinaires

Une hyperazotémie extra-rénale en relation avec un effet anti-anabolique etpouvant être majorée par l’association avec les diurétiques a étésignalée avec les tétracyclines. Cette hyperazotémie n’a pas étéobservée à ce jour avec la doxycycline.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques (urticaire, rash, prurit, œdème de Quincke,réaction anaphylactique, purpura rhumatoïde, péricardite, exacerbation d’unlupus érythémateux préexistant).

Fréquence «indéterminée»: Réaction de Jarisch-Herxheimer (voir larubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Une hypertension intracrânienne bénigne chez des adultes a été rapportéependant un traitement par tétracyclines. Par conséquent, le traitement devraitêtre interrompu si une élévation de la tension intracrânienne est suspectéeou observée pendant un traitement par doxycycline.

Affections gastro-intestinales

Dyschromie dentaire ou hypoplasie de l’émail en cas d’administrati­onchez l’enfant au-dessous de 8 ans.

Troubles digestifs (nausée, épigastralgie, diarrhée, anorexie, glossite,enté­rocolite, candidose anale ou génitale). Rares cas de pancréatite.

Survenue possible de dysphagie, d’œsophagite, d’ulcérationsœsop­hagiennes, favorisées par la prise en position couchée et/ou avec unefaible quantité d’eau.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas de troubles hématologiques ont été décrits lors de traitement pardes tétracyclines (anémie hémolytique, thrombocytopénie, neutropénie,é­osinophilie).

Affections hépatobiliaires

De rares cas d’atteintes hépatiques ont été rapportés : hépatite,ictère et insuffisance hépatique. De très rares cas d’hépatitesauto-immunes ont été rapportés.

Test hépatique augmenté (transitoire).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun accident de surdosage n'a été signalé. Ceux qui ont été rapportéspour d'autres tétracyclines, à la suite d'insuffisance rénale (toxicitéhépatique, hyperazotémie, hyperphosphatémie, acidose), ne sont passusceptibles de se produire avec la doxycycline, en raison de non-modificationdes taux sanguins en fonction de la valeur fonctionnelle du rein.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : J01AA02.

La doxycycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines. Elleinhibe la synthèse protéique des bactéries.

La doxycycline augmente l’excrétion sébacée, possède une actionanti-inflammatoire et anti-lipasique.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S < 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Bacillus anthracis : une étude conduite sur un modèle d’infectionex­périmentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillusanthracis chez le singe Rhésus, montre que l’antibiothérapie commencéepréco­cement après exposition, évite la survenue de la maladie si letraitement est poursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dansl’organisme tombe au-dessous de la dose infectante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Absorption rapide (taux efficaces dès la première heure, pic sériqueobtenu entre 2 et 4 heures).

· Absorption pratiquement complète dans la partie haute du tubedigestif.

· Absorption non modifiée par une administration au cours des repas ou enprésence de lait.

Chez l'adulte pour une prise orale de 200 mg, on observe :

· un pic sérique supérieur à 3 microgrammes/ml,

· une concentration résiduelle supérieure à 1 microgramme/ml après24 heures,

· une demi-vie sérique de 16 à 22 heures,

· la liaison protéique varie de 82 à 93 pour cent (liaison labile).

Bonne diffusion intra et extra-cellulaire.

A posologie habituelle, concentrations efficaces dans :

· ovaires, trompes, utérus, placenta, testicules, prostate,

· vessie, reins,

· tissu pulmonaire,

· peau, muscle, ganglions lymphatiques,

· sécrétions sinusales, sinus maxillaire, polypes des fosses nasales,

· amygdales,

· foie, bile hépatique et bile vésiculaire, vésicule biliaire, estomac,appendice, intestin, épiploon,

· salive et fluide gingival.

Diffusion faible dans le liquide céphalo-rachidien.

L'antibiotique se concentre dans la bile.

Environ 40 pour cent de la dose administrée sont éliminés en 3 jourssous forme active par les urines et environ 32 pour cent dans les fèces.

Les concentrations urinaires sont sensiblement 10 fois plus élevées queles taux plasmatiques au même instant.

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination urinaire diminue,l'éli­mination fécale augmente, la demi-vie reste inchangée.

L'hémodialyse ne modifie pas la demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K90, copolymère de méthacrylates alcalin (EUDRAGIT E100), talc,amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, laque jaune de quinoléine(E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 15, 28 ou 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BAILLEUL S.A.

10–12, AVENUE PASTEUR

L-2310 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 654 7 1 : 5 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 339 655 3 2 : 15 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 347 482 7 1 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 347 483 3 2 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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