CERTICAN 0,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CERTICAN 0,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Evérolimus...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.0,25 mg

pour un comprimé

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 2 mg de lactose monohydraté et 51 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé marbré, rond, plat, à bords biseautés, de couleur blanche àjaunâtre (6 mm de diamètre), avec la mention “C” gravée sur une face et“NVR” sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Transplantations rénale et cardiaque

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez lespatients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevantune allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque,CERTICAN doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous formede microémulsion et des corticoïdes.

Transplantation hépatique

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez lespatients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantati­onhépatique, CERTICAN doit être utilisé en association avec du tacrolimus etdes corticoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par CERTICAN doit être initié et suivi exclusivement par desmédecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadredes transplantations d’organes et ayant accès au suivi thérapeutique desconcentrations de l’évérolimus dans le sang total.

Adultes

La posologie initiale recommandée pour la population générale de patientstransplan­tés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jourco-administré avec de la ciclosporine, à débuter dès que possible après latransplantation.

La posologie de 1 mg deux fois par jour co-administré avec du tacrolimusest recommandée pour la population de patients transplantés hépatiques, ladose initiale devant être administrée environ 4 semaines après latransplantation.

Les patients recevant CERTICAN peuvent nécessiter des adaptationspo­sologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de latolérance, de la réponse individuelle, d’une modification des médicamentsassociés et de la situation clinique. Les ajustements de posologie peuventêtre réalisés à 4–5 jours d’intervalle (cf. Suivi des concentration­sthérapeutiqu­es).

Populations particulières

Patients de race noire

L’incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a étéplus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez lesautres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de racenoire peuvent nécessiter une dose plus élevée de CERTICAN pour obtenir uneefficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique 5.2). Lesdonnées d’efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jourpour permettre des recommandations spécifiques quant à l’utilisation del’évérolimus chez les patients de race noire.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques,CERTICAN ne doit pas être utilisé. La tolérance et l'efficacité de CERTICANchez les patients pédiatriques transplantés cardiaques n'ont pas étéétablies (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans estlimitée. Bien que les données soient limitées, il n’existe pas dedifférence apparente quant à la pharmacocinétique de l’évérolimus chezles patients âgés de plus de 65–70 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une surveillance étroite des concentrations résiduelles de l’évérolimusdans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.La dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de laclassification de Child-Pugh), à environ la moitié de la dose normale chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de laclassification de Child-Pugh) et à environ un tiers de la dose normale chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de laclassification de Child-Pugh). Tout ajustement ultérieur de la posologie doitêtre basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (voirrubrique 5.2). La dose de CERTICAN une fois réduite doit être arrondie audosage du comprimé disponible le plus proche comme présenté dans le tableauci-dessous :

Tableau 1 Réduction de la dose de CERTICAN chez les patients insuffisantshé­patiques

Suivi des concentrations thérapeutiques

L’utilisation de techniques de dosage ayant des caractéristiques deperformance adéquates pour de faibles concentrations de ciclosporine ou detacrolimus est recommandée.

CERTICAN a une marge thérapeutique étroite, ce qui peut nécessiter desajustements de la posologie pour maintenir la réponse thérapeutique. Unesurveillance régulière des concentrations de l’évérolimus dans le sangtotal est recommandée. L’analyse de la relation efficacité-exposition ettolérance-exposition a montré, en transplantation rénale, cardiaque ethépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsiechez les patients atteignant des concentrations résiduelles de l’évérolimusdans le sang total ³ 3 ng/ml, comparativement aux patients dont lesconcentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieurerecom­mandée de la fourchette thérapeutique est de 8 ng/ml.

Des expositions supérieures à 12 ng/ml n’ont pas été étudiées. Cesfourchettes recommandées pour l’évérolimus ont été déterminées parméthodes chromatographiques.

Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguinesde l’évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique,lors de l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4, lors d’un changement de forme pharmaceutique deciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites(voir rubrique 4.5). Les concentrations de l’évérolimus peuvent êtrelégèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.

Idéalement, les ajustements posologiques de CERTICAN doivent reposer sur desvaleurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4–5 jours après uneprécédente modification de dose. Il existe une interaction entre laciclosporine et l’évérolimus, et par conséquent, les concentrations del’évérolimus peuvent diminuer en cas d’exposition fortement réduite à laciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/ml).

Il est préférable que les concentrations résiduelles de l’évérolimuschez les patients insuffisants hépatiques soient dans la limite supérieure del’intervalle des taux d’exposition de 3–8 ng/ml.

Après initiation du traitement ou après ajustement de la dose, unesurveillance doit être effectuée tous les 4 à 5 jours jusqu’à ce que2 mesures consécutives des concentrations sanguines résiduelles del’évérolimus montrent leur stabilisation. En effet, la demi-vie prolongéede l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques retarde le délaid’atteinte de l’état d’équilibre (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lesajustements posologiques doivent reposer sur des concentrations résiduellessan­guines de l’évérolimus stables.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine entransplanta­tion rénale

CERTICAN ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard deciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par CERTICAN, uneexposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur labase des données de l’étude A2309, la réduction de l’exposition à laciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avecdes concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans lesfourchettes recommandées suivantes :

Tableau 2 Transplantation rénale : Valeurs cibles recommandées pour lesconcentrations sanguines résiduelles de ciclosporine

(Les valeurs de C0 et C2 mesurées sont présentées en rubrique 5.1).

Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s’assurerque les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total àl’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml .

Les données relatives à l’administration de CERTICAN en traitementd’en­tretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieuresà 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées. Aucas où une réduction de l’exposition à la ciclosporine ne peut êtreenvisagée, la poursuite de l’utilisation de CERTICAN doit êtrereconsidérée.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantati­oncardiaque :

Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d’entretien, ladose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquementpos­sible, afin d’améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration­progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de lacréatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez lespatients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établiesur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans lesang. Pour l’expérience clinique avec des concentrations sanguines réduitesde ciclosporine, voir rubrique 5.1.

Les données relatives à l’administration de CERTICAN avec desconcentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/ml après 12 moissont limitées en transplantation cardiaque.

Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s’assurerque les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total àl’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml .

Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantati­onhépatique :

Chez les patients transplantés hépatiques, l’exposition au tacrolimusdoit être réduite afin de minimiser la toxicité rénale liée àl’inhibiteur de la calcineurine. La réduction de la dose de tacrolimus doitêtre initiée environ 3 semaines après le début de l’association avecCERTICAN et doit être établie sur la base de concentrations sanguinesrési­duelles cibles de tacrolimus (C0) comprises dans l’intervalle 3–5ng/ml. Dans un essai clinique contrôlé, l’arrêt total du tacrolimus a étéassocié à un risque accru de rejets aigus.

Dans les essais cliniques contrôlés, CERTICAN n’a pas été évalué avecdes doses standard (non réduites) de tacrolimus.

CERTICAN est réservé à la voie orale.

La dose journalière de CERTICAN doit toujours être administrée par voieorale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous formede microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujoursen dehors des repas (voir rubrique 5.2 et Suivi des concentration­sthérapeutiqu­es).

Les comprimés de CERTICAN doivent être avalés entiers avec un verred’eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation. Pour les patientsqui ne peuvent avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles deCERTICAN sont également disponibles (Voir le Résumé des Caractéristiques duProduit des comprimés dispersibles de CERTICAN).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus, ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Conduite de l’immunosuppression :

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avecde la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec dutacrolimus et des corticoïdes. L’association de CERTICAN avec d’autresmédicaments immunosuppresseurs n’a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à hautrisque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline :

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'uneinduction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée àun protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et descorticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantéscar­diaques (étude A2310, voir rubrique 5.1), une augmentation de l'incidencedes infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée aucours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe depatients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves :

Les patients traités par des immunosuppresseurs y compris CERTICAN,présentent un risque accru de développer des infections opportunistes(in­fections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont lanéphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalo­pathie multifocalepro­gressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées àun degré d’immunosuppression élevé et peuvent être à l’origine decomplications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnosticdif­férentiel chez des patients traités par immunosuppresseurs présentant unealtération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Desinfections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez despatients traités par CERTICAN (voir rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitementprop­hylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii)et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de latransplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevéd’infections opportunistes.

Insuffisance hépatique :

Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles del’évérolimus (C0) et un ajustement de la dose de l’évérolimus sontrecommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubrique 4.2).

En raison de la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patientsinsuf­fisants hépatiques (voir rubrique 5.2), un suivi des concentration­sthérapeutiqu­es de l’évérolimus doit être effectué après initiation dutraitement ou ajustement de la dose et ce jusqu’à obtention de concentration­sstables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale :

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris enassociation avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant unindex thérapeutique étroit en raison du risque d’interaction­smédicamenteu­ses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administréspar voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide,terfé­nadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes del’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter lasurvenue d’effets indésirables décrits dans le résumé descaractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale(voir rubrique 4.5).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 :

L’association de CERTICAN et d’inhibiteurs (par exemple kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) oud’inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine,phé­nytoïne) puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lebénéfice ne l’emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Unesurveillance des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sangtotal est recommandée en cas d’administration concomitante de CERTICAN avecdes inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu’après l’arrêt deleur administration (voir rubrique 4.5).

Lymphomes et autres tumeurs malignes :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association, y compris CERTICAN, présentent un risque accru dedévelopper des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et àl’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’unmédicament donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillanceré­gulière afin de déceler d’éventuels cancers cutanés. Il doit en outreleur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV etd’utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Hyperlipidémie :

Chez les patients transplantés, l’utilisation de CERTICAN avec de laciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée àune élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvantnécessiter un traitement. Les patients traités par CERTICAN doivent fairel’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuellehyper­lipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu’un régime alimentaireet un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voirrubrique 4.5). Avant toute instauration d’un traitement immunosuppres­seurincluant CERTICAN, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez lespatients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, lerapport bénéfice-risque d’un maintien du traitement par CERTICAN doit êtreréévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractairesévère. Les patients traités par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductaseet/ou un fibrate doivent être suivis quant à l’apparition possible d’unerhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans leRésumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voirrubrique 4.5).

Angio-œdème :

CERTICAN a été associé au développement d’angio-œdèmes. Dans lamajorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitantpar un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

Evérolimus et altération de la fonction rénale induite par les inhibiteursde la calcineurine :

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l’administration deCERTICAN en association avec des doses standard de ciclosporine augmente lerisque d’altération de la fonction rénale. La diminution des doses deciclosporine est requise lors de l’association avec CERTICAN afin de prévenirl’alté­ration de la fonction rénale. Une adaptation appropriée du traitementimmu­nosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine,doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevéesde créatinine sérique.

Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l’utilisation­concomitante de CERTICAN et du tacrolimus à dose réduite n’a pas étéassociée à une dégradation de la fonction rénale comparativement autacrolimus à dose standard sans CERTICAN associé. Une surveillance régulièrede la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautionspar­ticulières doivent être prises lors de l’association de CERTICAN avec desmédicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Protéinurie :

L’administration de CERTICAN en association avec un inhibiteur de lacalcineurine chez des patients transplantés a été associée à uneaugmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque lesconcentrations résiduelles de l’évérolimus sont élevées. Chez lespatients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppres­seurd’entreti­en comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentantune protéinurie légère, des cas d’aggravation de la protéinurie ont étérapportés lorsque l’ICN est remplacé par CERTICAN. Une réversibilité aété observée lors de l’arrêt de CERTICAN et de la réintroduction del’ICN. La sécurité et l’efficacité de la conversion d’un ICN àCERTICAN n’ont pas été établies chez ces patients. Les patients recevantCERTICAN doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’uneprotéinurie.

Thrombose du greffon rénal :

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvantentraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des30 premiers jours suivant la transplantation.

Complications de cicatrisation :

Comme les autres inhibiteurs de mTOR, CERTICAN peut altérer la cicatrisationet augmenter la survenue de complications post-opératoires telles quedéhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie,pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, lelymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patientstransplan­tés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patientsayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchementspé­ricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantéscar­diaques et la fréquence des hernies incisionnelles est augmentée chez lespatients transplantés hépatiques.

Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopéniqu­ethrombotique/Syn­drome hémolytique et urémique :

L’administration concomitante de CERTICAN et d’un inhibiteur de lacalcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, depurpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémiqueinduit par l’ICN.

Vaccinations :

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccinationau cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l’évérolimus, peuts’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit êtreévitée.

Pneumopathie interstitielle/ Pneumopathie non infectieuse :

Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez lespatients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse maisnon répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causesd’origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ontpu être écartées sur la base d’investigations appropriées. Des cas depneumopathie interstitielle, généralement d’évolution favorable aprèsl’arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ontété rapportés avec CERTICAN. Cependant, des cas à issue fatale ontégalement été rapportés (voir rubrique 4.8).

Diabète de novo :

CERTICAN augmente le risque de développement d’un diabète après unetransplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez lespatients traités par CERTICAN.

Troubles de la fertilité :

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décritsdans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Lesétudes de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimus peutdiminuer la spermatogenèse, l’infertilité masculine doit être prise encompte comme un risque potentiel lors d’un traitement au long cours parCERTICAN.

Risque d’intolérance aux excipients :

CERTICAN sous forme comprimé contient du lactose. Les patients présentantune intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’évérolimus est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale.L’é­vérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompeservant à l’excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent,l’ab­sorption puis l’élimination de l’évérolimus absorbé par voiesystémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur leCYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteursou des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandé. Les inhibiteursde la glycoprotéine-P peuvent diminuer l’élimination de l’évérolimus auniveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines.In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et uninhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d’interaction in vivo ont étéréalisées sans administration concomitante de ciclosporine.

Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

Octréotide

L’administration concomitante de l’évérolimus (10 mg/jour) avecl’octréotide L.P a augmenté la Cmin de l’octréotide avec un ratio desmoyennes géométriques (évérolimus/pla­cebo) de 1,47 fois.

Ciclosporine

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de laciclosporine sous forme de microémulsion, CERTICAN a eu une influence cliniquemineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP)

L’administration d’une dose unique de CERTICAN avec de l’atorvastatineou de la pravastatine chez des volontaires sains n’a pas montré d’influencesur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la pravastatine ou del’évérolimus, ni d’influence cliniquement pertinente sur l’activitébio­logique de l’HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultatsne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Lespatients doivent être suivis quant à l’apparition d’une rhabdomyolyse etd’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé desCaractéristiques du Produit des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentration­ssystémiques obtenues avec des doses journalières de 10 mg par voie orale,l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable­.Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut êtreexclue. Une étude d’interactions chez des volontaires sains a montré quel’administration concomitante d’une dose orale de midazolam, un substratsensible du CYP3A4, avec de l’évérolimus entraîne une augmentation de 25%de la Cmax et de 30% de l’AUC du midazolam. Cet effet est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. Ainsi l’évérolimuspeut moduler la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés par voieorale de façon concomitante. Cependant, un effet clinique significatif surl’exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n’estpas attendu. Si l’évérolimus est pris avec des substrats du CYP3A4administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (parexemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivésdes alcaloïdes de l’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afinde détecter la survenue d’effets indésirables décrits dans le résumé descaractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré parvoie orale.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccinationau cours d’un traitement par CERTICAN peut s’avérer moins efficace.L’uti­lisation de vaccins vivants doit être évitée.

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation deCERTICAN chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. CERTICAN nedoit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéficeattendu l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes enâge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours dutraitement par CERTICAN, ainsi qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêtdu traitement.

L’excrétion de l’évérolimus dans le lait maternel n’est pas connue.Les études chez l’animal, ont montré que l’évérolimus et/ou sesmétabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, lesfemmes traitées par CERTICAN ne doivent pas allaiter.

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décritsdans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR(voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3). La capacité de l’évérolimus àentraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins estindéterminée, mais des cas d’infertilité masculine et d’aménorrhéese­condaire ont été observés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est issued’analyses à 12 mois de l’incidence des évènements rapportés au coursd’études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiantCERTICAN en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et descorticoïdes chez des patients adultes transplantés. Tous les essais sauf deux(chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitementstandard à base d’ICN, sans CERTICAN. CERTICAN en association avec laciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénalemenés chez 2 497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sansCERTICAN) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients(po­pulation en intention de traiter, voir rubrique 5.1).

CERTICAN en association avec du tacrolimus a été étudié au cours d’unessai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population enintention de traiter, voir rubrique 5.1).

Les événements indésirables les plus fréquents sont : infections,anémie, hyperlipidémie, diabète sucré de novo, insomnie, céphalées,hyper­tension, toux, constipation, nausées, œdème périphérique, retard decicatrisation (incluant épanchement pleural et péricardique).

La survenue des événements indésirables est dépendante du protocoled’im­munosuppressi­on (degré et durée). Dans les études associant CERTICAN àla ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont étéobservées plus fréquemment chez les patients recevant CERTICAN en associationavec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez lespatients des groupes contrôles. L’incidence globale des événementsindé­sirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sousforme de microémulsion (voir rubrique 5.1).

Le profil de tolérance de CERTICAN administré en association avec une doseréduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 étudespivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée,à l’exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moinsfréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique,qui étaient plus basses que dans les études de phase III.

b) Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés au cours desessais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec CERTICAN estpossible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont étéidentifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase IIIcomparant les patients traités par CERTICAN à ceux recevant un protocolestandard ne comportant pas CERTICAN, ou suite à une incidence identique dans lecas où l’événement est un effet indésirable connu du MPA, le comparateur,en transplantation rénale et cardiaque (voir rubrique 5.1). Sauf mentioncontraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soitl’organe transplanté. La compilation est conforme aux classes de systèmed’organes du dictionnaire MedDRA.

Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 4 : Effets indésirables ayant une relation de causalité possible ouprobable avec CERTICAN

1 Fréquent en transplantation rénale et hépatique

2 Fréquent en transplantation cardiaque et hépatique

3 En transplantation cardiaque

4 En transplantation rénale et cardiaque

5 Une recherche SMQ (Standardised MedDRA Queries) des pneumopathiesin­terstitielles dans les essais cliniques a permis d’évaluer leur fréquence.Cette recherche élargie incluait également les cas causés par desévènements liés comme par exemple les infections. La catégorie de fréquenceprésentée dans ce tableau est basée sur une revue médicale des casconnus.

6 Principalement chez les patients recevant un IEC de façonconcomitante

7 En transplantation rénale

8 Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimuspeut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité chez l’hommedoivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long courspar CERTICAN. Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont étédécrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteursde mTOR.

Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients,re­cevant CERTICAN en association avec d’autres immunosuppresseurs, ont étésuivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers,dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndromelympho­prolifératif.

Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation duparenchyme pulmonaire (pneumonie inflammatoire) et/ou une fibrose d’originenon infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de larapamycine et ses dérivés, y compris CERTICAN. Le plus souvent, l’évolutiona été favorable après l’arrêt du CERTICAN et /ou l’administration deglucocorticoïdes. Cependant, des cas à issue fatale ont également étérapportés.

d) Effets indésirables issus de la notification spontanée depuis lacommercialisation

Les effets indésirables ci-dessous sont issus de données recueillies depuisla commercialisation de CERTICAN par les notifications spontanées et les revuesde la littérature. Ces effets ayant été rapportés de façon spontanée etétant issus d’une population de taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer leur fréquence de manière fiable ; par conséquent la fréquenceest considérée comme « indéterminée ». Les effets indésirables sontlistés conformément aux classes de systèmes d’organes du dictionnaireMedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 : Effets indésirables issus de la notification spontanée et de lalittérature (fréquence indéterminée)

Les informations de sécurité chez les enfants et les adolescents sontissues des données à 36 mois pour le rein et à 24 mois pour les patientspédia­triques transplantés hépatiques (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études réalisées chez l’animal, l’évérolimus a faitpreuve d’un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou aucunetoxicité sévère n’ont été observés après l’administration de dosesorales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chezle rat.

Les cas signalés de surdosage chez l’homme sont extrêmement limités,puisqu’il n’y a eu qu’un seul cas d’ingestion accidentelle de 1,5 mg del’évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événementindé­sirable n’a été observé. Des doses uniques allant jusqu’à 25 mgont été administrées chez des patients transplantés avec une toléranceaiguë acceptable.

Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous lescas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC :L04AA18.

L’évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévientle rejet d’allogreffes dans les modèles d’allotransplan­tation de rongeurset de primates non humains. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant laprolifération, et par conséquent l’expansion clonale des cellules Tactivées par un antigène médiée par des interleukines spécifiques de lacellule T, telles que l’interleukine-2 etl’interleukine-15. L’évérolimus inhibe une voie de signalisationin­tracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissancedes cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à laprolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l’évérolimus provoqueun blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l’évérolimus forme un complexe avec la protéinecytoplas­mique FKBP-12. En présence de l’évérolimus, la phosphorylati­onstimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. Laphosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (égalementappelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexeévérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec safonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle lemétabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L’inhibition dela fonction de la FRAP explique par conséquent l’arrêt du cycle cellulaireprovoqué par l’évérolimus.

L’évérolimus possède un mode d’action différent de celui de laciclosporine. Dans des modèles précliniques d’allotransplan­tation,l’asso­ciation de l’évérolimus et de la ciclosporine était plus efficaceque l’un ou l’autre de ces médicaments utilisé seul.

L’effet de l’évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, demanière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance descellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que lescellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteurde croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée parune atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d’unenéointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique.Des études précliniques réalisées avec l’évérolimus ont mis en évidenceune inhibition de la formation d’une néointima dans un modèled’allotran­splantation de l’aorte du rat.

Transplantation rénale

CERTICAN a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251)réalisés chez des patients adultes transplantés rénaux de novo. Au cours deces essais, CERTICAN a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour etde 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous formede microémulsion et des corticoïdes. Le mycophénolate mofétil (MMF) à unedose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Lescritères combinés primaires d’évaluation étaient l’échec du traitementà 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès oupatients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdusde vue à 12 mois. Dans ces essais, CERTICAN a globalement démontré uneefficacité équivalente à celle du MMF. L’incidence des rejets aigusconfirmés par biopsie à 6 mois dans l’étude B201 était respectivement de21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN3 mg/jour et MMF. Dans l’étude B251, les incidences étaient respectivementde 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN3 mg/jour et MMF.

Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d’une élévation dela créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevantCERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme demicroémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que CERTICANpoten­tialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Une analyse de la relationconcen­tration médicamenteuse/ pharmacodynamie a montré qu’avec uneexposition réduite à la ciclosporine, l’efficacité était maintenue sansaltération de la fonction rénale dès lors que la concentration sanguinerésiduelle de l’évérolimus était maintenue au-dessus de 3 ng/ml. Cetterelation a été confirmée dans deux autres études de phase III (A2306 etA2307, qui ont inclus respectivement 237 et 256 patients) évaluantl’effi­cacité et la tolérance de CERTICAN 1,5 et 3 mg par jour (posologieinitiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration­résiduelle cible ≥ 3 ng/ml) en association avec une exposition réduite àla ciclosporine. Dans les deux études, la fonction rénale a été préservéesans compromettre l’efficacité. Cependant, ces études n’incluaient pas degroupe comparateur sans CERTICAN. Dans l’étude A2309, étude de phase III,multicentrique, en ouvert, contrôlée ,833 patients transplantés rénaux denovo ont été traités pendant 12 mois et randomisés dans l’un des troisgroupes suivant: un des deux groupes CERTICAN associant des doses différentesde CERTICAN à des doses réduites de ciclosporine ou dans le groupe contrôleassociant des doses standard de mycophénolate sodique (MPA) et de ciclosporine.Tous les patients ont reçu un traitement d’induction par le basiliximab avantla transplantation et 4 jours après. Des corticoïdes étaient administrés sinécessaire après la transplantation.

Dans les deux groupes recevant CERTICAN, les posologies initiales étaient de1,5 mg/jour et 3 mg/jour en deux prises quotidiennes et étaient modifiées àpartir du 5ème jour pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles del’évérolimus dans les fourchettes cibles de 3–8 ng/ml et 6–12 ng/mlrespecti­vement. La posologie du mycophénolate sodique était de 1,44 g/jour.Les doses de ciclosporine ont été adaptées pour maintenir les concentration­srésiduelles dans les fourchettes cibles présentées dans le tableau 6. Lesvaleurs mesurées des concentrations sanguines de l’évérolimus et deciclosporine (C0 et C2) sont présentées dans le tableau 7.

Bien que le traitement par CERTICAN à la dose la plus élevée ait étéaussi efficace qu’avec la dose plus faible, la tolérance globale a étémoins bonne. Le traitement à la dose la plus élevée n’est donc pasrecommandé.

La dose recommandée de CERTICAN est la dose la plus faible (voirrubrique 4.2).

Tableau 6 Etude A2309 : Valeurs cibles recommandées pour les concentration­ssanguines résiduelles de la ciclosporine

Tableau 7 Etude A2309 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées dela ciclosporine et de l’évérolimus

Les chiffres sont des moyennes ± ET des valeurs mesurées, avec C0 =concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après la prise.

Le critère principal d’efficacité était un critère composite d’échecde traitement (rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès oupatient perdu de vue). Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 Etude A2309 : Critères d’efficacité composite et individuelsà 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)

M = mois. IC = intervalle de confiance, la marge de non-infériorité étaitde 10 %. Critère composite : rejet aigu prouvé par biopsie et traité (BPAR),perte du greffon, décès ou patient perdu de vue.

Le tableau 9 présente les modifications de la fonction rénale évaluéespar le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon laformule MDRD.

La protéinurie a été évaluée lors des visites programmées pardétermination du rapport protéine/créatinine urinaires sur spot urinaire(voir tableau 10). Un effet dose a été observé, avec une relation entre lesniveaux de protéinurie et les concentrations résiduelles de l’évérolimus,en particulier pour des valeurs de concentrations résiduelles Cmin supérieuresà 8 ng/ml.

Les événements indésirables rapportés plus fréquemment dans le grouperecevant CERTICAN à la dose recommandée (dose la plus faible) par rapport augroupe contrôle MPA sont présentés dans le tableau 4. Une plus faibleincidence des infections virales a été rapportée chez les patients traitéspar CERTICAN, avec essentiellement des taux plus faibles d’infections à CMV(0,7 % versus 5,95 %) et d’infections à virus BK (1,5 % versus4,8 %).

Tableau 9 Etude A2309 : Fonction rénale (DFG estimé selon la formule MDRD)au mois 12 (population ITT)

Imputation des valeurs manquantes de DFG au mois 12 : perte du greffon =0,décès ou patients perdu de vue pour l’évaluation de la fonction rénale =LOCF1 (dernière observation reportée, approche 1= fin du traitement(jusqu’au mois 12))

MDRD : Modification of diet in renal disease

Tableau 10 Etude A2309 : Rapport protéine/créatinine urinaires

Transplantation cardiaque

Au cours de l’essai de phase III de transplantation cardiaque (B253),CERTICAN 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard deciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudiécompara­tivement à l’azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour.Le critère d’évaluation primaire était un critère combiné, comprenantl’in­cidence du rejet aigu (³ grade 3A de la classification ISHLT), le rejetaigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décèsou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. Les deux doses de CERTICAN ontdémontré une supériorité comparativement à l’azathioprine à 6, 12 et24 mois. L’incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (³ grade 3A de laclassification ISHLT) au 6ème mois était respectivement de 27,8 % pour legroupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupeAZA (p = 0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p <0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).

Sur la base des données d’échographie endocoronaire obtenues dans unsous-groupe de patients de l’étude, les deux doses de CERTICAN étaientstatis­tiquement significativement plus efficaces que l’AZA dans la préventionde la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation ³ 0,5mm del’épaisseur maximale de l’intima par rapport à la valeur initiale sur aumoins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnuecomme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.

Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemmentchez les sujets recevant CERTICAN en association avec une dose standard deciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sousazathioprine. Ces résultats montrent que CERTICAN potentialise lanéphrotoxicité induite par la ciclosporine.

L’étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d’une durée de12 mois, comparant CERTICAN administré en association avec des doses réduitesde ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes aumycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporinesous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantéscar­diaques de novo. Le traitement par CERTICAN était initié à la dose de1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles desconcentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus entre 3 et 8 ng/ml.Le traitement par MMF était initié à la dose de 1 500 mg deux fois parjour. Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustéespour atteindre les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) :

Tableau 11 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans letableau 12.

Tableau 12 Etude A2411 : valeurs récapitulatives des concentration­ssanguines de ciclosporine* (moyenne ±DS)

Les modifications de la fonction rénale au cours de l’étude sontprésentées dans le tableau 13. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le tableau 14.

Tableau 13 Etude A2411 : modifications de la clairance de la créatinine aucours de l’étude (patients avec valeurs appariées)

* patients avec des valeurs lors des 2 évaluations concernées

Tableau 14 Etude A2411 : efficacité – taux d’événements (populationen ITT)

* Critère composite d’efficacité : rejets aigus de grade ≥3A, rejetaigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou perdusde vue.

L'étude A2310 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, enouvert, d’une durée de 24 mois, comparant deux protocoles immunosuppres­seursassociant CERTICAN et la ciclosporine à dose réduite versus un protocolestandard associant du mycophénolate mofétil (MMF) et de la ciclosporine.L'u­tilisation d'un traitement d'induction était fonction du centre d’étude(pas d'induction ou basiliximab ou thymoglobuline). Tous les patients ont reçudes corticoïdes.

Les posologies initiales dans les groupes recevant CERTICAN étaient de1,5 mg/jour et 3 mg/jour puis étaient ajustées pour maintenir lesconcentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus dans les fourchettescibles de 3–8 ng/ml et 6–12 ng/ml respectivement. La posologie de MMF étaitde 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ciblaient les mêmes concentration­ssanguines résiduelles que dans l'étude A2411. Les concentrations sanguines del’évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 15.

Le recrutement dans le groupe recevant CERTICAN à la posologie la plusélevée a été arrêté prématurément en raison d'un taux accru de décèsde causes infectieuses et cardiovasculaires survenant dans les 90 premiersjours après la randomisation.

Tableau 15 Etude A2310 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées dela ciclosporine (CsA) et de l’évérolimus

Les chiffres sont des moyennes (Ecart Type) des valeurs mesurées des C0 =concentration résiduelle

Les résultats d'efficacité à 12 mois sont présentés dans letableau 16.

Tableau 16 Etude A2310 : taux d’incidence des critères d’efficacitépar groupe de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)

Critère composite d'efficacité : épisodes de rejet aigu confirmé parbiopsie (BPAR) de grade ³ 3A selon la classification de l'ISHLT, rejet aiguavec retentissement hémodynamique, perte de greffon / retransplanta­tion,décès ou perdus de vue.

Le taux de mortalité plus élevé dans le groupe CERTICAN par rapport augroupe MMF est principalement dû à l'augmentation de la mortalité parinfection au cours des 3 premiers mois chez les patients du groupe CERTICANrecevant un traitement d'induction par thymoglobuline. Le déséquilibre demortalité dans le sous-groupe thymoglobuline a été particulièrement marquéchez les patients hospitalisés sous assistance ventriculaire gauche avant latransplantation (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale au cours de l'étude A2310, évaluée par le débit defiltration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD, a étéinférieure de 5,5 ml/min/1,73 m² (IC 97,5 % : –10,9 ; –0,2) dans legroupe recevant de l’évérolimus à la dose de 1,5 mg au mois 12.

Cette différence a principalement été observée dans les centres danslesquels les concentrations moyennes de ciclosporine ont été similaires toutau long de l'étude chez les patients recevant CERTICAN et chez les patientsrandomisés dans le groupe témoin. Ce résultat souligne l'importance deréduire les taux de ciclosporine en cas d'association avec l'évérolimus,comme indiqué dans le tableau 17 (voir également rubrique 4.2) :

Tableau 17 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

Par ailleurs, cette différence est principalement due à la différencedéve­loppée au cours du premier mois post-transplantation, lorsque les patientssont encore dans un état hémodynamique instable, perturbant potentiellemen­tl'analyse de la fonction rénale. Par la suite, la diminution du DFG entre lemois 1 et le mois 12 a été significativement plus faible dans le groupeévérolimus que dans le groupe témoin (-6,4 ml/min versus –13,7 ml/min, p= 0,002).

La protéinurie, exprimée par le rapport protéine/créatinine urinairesmesuré sur échantillon d’urine, avait tendance à être plus élevée chezles patients traités par CERTICAN. Des valeurs sub-néphrotiques ont étéobservées chez 22 % des patients recevant CERTICAN comparativement auxpatients recevant le MMF (8,6 %). Des taux néphrotiques ont également étérapportés (0,8 %), ce qui correspond à 2 patients dans chaque groupe detraitement (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables observés dans le groupe recevantl’évé­rolimus à la dose de 1,5 mg dans l'étude A2310 sont cohérents avecles effets indésirables présentés dans le tableau 4. Une plus faibleincidence d’infections virales a été rapportée chez les patients traitéspar CERTICAN comparativement aux patients traités par MMF, avec principalementun taux plus faible d'infections à CMV (7,2 % versus 19,4 %).

Transplantation hépatique

Dans l’étude de phase III (H2304) menée chez des adultes transplantéshé­patiques, les patients ont été traités avec du tacrolimus dose réduite etCERTICAN 1,0 mg deux fois par jour initié 4 semaines après latransplantation, et ont été étudiés comparativement à une expositionstandard au tacrolimus. La dose de CERTICAN a été ajustée afin de maintenirles concentrations résiduelles sanguines de l’évérolimus dansl’intervalle cible de 3–8 ng/ml pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit.Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pouratteindre des concentrations résiduelles comprises dans l’intervalle cible de3–5 ng/ml au cours des 12 mois.

Seulement 2,6 % des participants de l’étude H2304 était de race noire.Ainsi, cette étude ne fournit que des données limitées sur l’efficacité etla sécurité d’emploi dans cette population (voir rubrique 4.2).

Au total, l’analyse à 12 mois a montré que l’incidence du critèrecomposite (RAPB traité, perte du greffon ou décès) était plus faible dans lebras CERTICAN + tacrolimus réduit (6,7%) par rapport au bras contrôletacrolimus (9,7%), ce qui a été confirmé par les résultats observés à24 mois (voir tableau 18).

Les résultats des composants individuels du critère composite sontprésentés dans le tableau 19.

Tableau 18 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement concernantles taux d’incidence du critère primaire d’efficacité par la méthode deKaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 et 24 mois)

<em>RAPBt = rejet aigu prouvé par biopsie traité</em>

Tableau 19 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement en termes detaux d’incidence des critères d’efficacité secondaires (populationITT – analyse à 12 et 24 mois)

1. RAPB = Rejet aigu confirmé par biopsie ; 2. RAPBt = Rejet aiguconfirmé par biopsie traité.

*Toutes les valeurs de p issues de tests bilatéraux ont été comparées auseuil de significativité de 0,05.

La comparaison entre les groupes de traitement en termes d’évolution duDFG estimé (MDRD4) [ml/min/1,73 m²] depuis la randomisation (30ème jour)jusqu’au 12ème et 24ème mois a montré une supériorité sur la fonctionrénale pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit (voir tableau 20).

Tableau 20 Etude H2304 : Comparaison entre les groupes de traitement entermes de DFG estimé (MDRD 4) à 12 mois (population ITT – analyse à12 et 24 mois)

La moyenne des moindres carrés, l’intervalle de confiance de 97,5%, et lesvaleurs de p sont issus d’un modèle ANCOVA incluant les traitements et lestatut VHC comme facteurs, et le DFG estimé à la baseline en covariable.

p (1): Test de non-infériorité avec marge NI = –6 ml/min/1,73m2, auseuil de significativité unilatéral de 0,0125.

p (2): Test de supériorité au seuil de significativité bilatéralde 0,025.

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques,CERTICAN ne doit pas être utilisé. L’Agence européenne des médicaments aaccordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultatsd’études réalisées avec CERTICAN dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique en transplantation cardiaque (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).

Chez les patients pédiatriques allogreffés rénaux (âge compris entre1 an et 18 ans ; n=106), CERTICAN a été évalué au cours d’une étude de12 mois avec un suivi additionnel de 24 mois. Cette étude multicentriqu­e,randomisée, en ouvert avec deux groupes de traitement parallèles (1 :1)évaluait l’utilisation de CERTICAN en association à du tacrolimus à doseréduite avec suppression des corticoïdes 6 mois après la transplantati­oncomparative­ment à du mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dosestandard. A 12 mois, l’efficacité de CERTICAN avec du tacrolimus à doseréduite et arrêt des corticoïdes était comparable à celle du mycophénolate­mofétil avec du tacrolimus à dose standard : [9,6% (5/52) vs 5,6% (3/54)] pourle critère composite principal de non efficacité (CNE) associant le RAPB, laperte du greffon et le décès. Tous les évènements étaient des RAPB ; iln’y a pas eu de perte de greffon ni de décès. Après le suivi de 36 mois,le critère CNE était semblable dans les deux groupes, tandis qu’un RAPBtraité a été observé chez 5 patients dans chacun des groupes. Une perte degreffon a été rapportée chez un patient (2,1%) dans le groupe recevant duCERTICAN en association à du tacrolimus à dose réduite versus deux pertes degreffon (3,8%) dans le bras mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus àdose standard. Aucun décès n’a été reporté au cours de l’étude.L’extra­polation des données de CERTICAN chez les patients adultestransplantés rénaux aux données de l’étude pédiatrique et de lalittérature a montré que le critère composite d’efficacité étaitinférieur à celui observé chez les adultes. La fonction rénale évaluée parle débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé était comparable entre lesdeux groupes.

Au total 35% (18/52) des patients dans le groupe traité par CERTICAN vs. 17%(9/54) des patients dans le groupe contrôle ont arrêté prématurémentl’é­tude du fait d’évènements indésirables/in­fections. La plupart desévènements indésirables/in­fections ayant conduit à l’arrêt prématurédes traitements de l’étude étaient des évènements isolés et n’étaientpas rapportés chez plus de un patient. Dans le groupe CERTICAN associé à dutacrolimus à dose réduite, deux patients ont développé un troublelympho­prolifératif post-transplantation et un patient a développé uncarcinome hépatocellulaire.

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques (âge compris entre1 mois et 18 ans ; n=25) recevant chacun une allogreffe de foie entier ou defoie dont la taille a été techniquement modifiée issue d’un donneurdécédé ou vivant, CERTICAN en association au tacrolimus à dose réduite ouà la ciclosporine à dose réduite a été évalué au cours d’une étude de24 mois, multicentrique, en simple bras. Les échecs de traitement étaientdéfinis par un critère composite (RAPBt, perte du greffon ou décès à12 mois). Sur les 56 patients, 2 patients ont atteint le critère compositeprincipal d’échec de traitement ou un de ces composants. Il n’y a pas eu dedécès ni perte de greffon sur la période des 24 mois de traitement.L’a­mélioration de la fonction rénale, mesurée par le gain en débit defiltration glomérulaire (DFG) estimé en moyenne de la randomisation à12 mois était de 6,3 mL/min/1,­73m2.Une amélioration de la fonction rénalea également été observée à 24 mois avec une augmentation du DFG estimépar rapport à la valeur initiale de 4,5 mL/min/1,73m2.

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, aucun impactnégatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé.Toutefois, trois évènements indésirables majeurs ont été identifiés dansl’analyse de tolérance chez les patients pédiatriques transplantéshé­patiques par rapport aux adultes et publiés dans la littérature : des tauxélevés d’arrêt prématurés du traitement de l’étude, des infectionsgraves conduisant à des hospitalisations et des troubles lymphoprolifé­ratifspost-transplantation. L’incidence des troubles lymphoprolifé­ratifspost-transplantation dans le groupe d’enfants âgés de 2 ans à moins de18 ans, et notamment chez les enfants âgés de moins de 2 ans négatifs àl’EBV, étaient plus élevés comparativement aux adultes et à lalittérature existante. Sur la base des données de sécurité, le profilbénéfice/ris­que ne permet pas de recommander cette utilisation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations maximales de l’évérolimussont atteintes en 1 à 2 h après l’administration. Chez les patientstransplan­tés, les concentrations sanguines de l’évérolimus sontproportion­nelles à la dose sur l’intervalle de doses allant de 0,25 à15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée àcelle du comprimé est de 0,90 (IC à 90 % du rapport des AUC :0,76–1,07).

Effet de la nourriture

La Cmax et l’AUC de l’évérolimus sont réduites de 60 % et de 16 %lors de l’administration des comprimés avec un repas riche en graisses. Afinde minimiser la variabilité, CERTICAN doit être pris soit toujours pendant,soit toujours en dehors des repas.

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration(de 17 % à 73 % sur l’intervalle de 5 à 5.000 ng/ml). La liaison auxprotéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le volume dedistribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantésrénaux en traitement d’entretien est de 342 ± 107 litres.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Aprèsadministration orale, il s’agit du composé principal circulant dans le sangchez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ont étéidentifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolitesmo­nohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et unconjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ontégalement été identifiés chez les espèces animales utilisées dans lesétudes de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faibleenviron que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent,l’é­vérolimus est considéré comme responsable de la majorité del’activité pharmacologique globale.

Après administration d’une dose unique de l’évérolimus radiomarquéchez des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité(80 %) de la radioactivité a été retrouvée dans les fécès, et seule unequantité minime (5 %) a été excrétée dans les urines. La molécule mèren’a été détectée ni dans les urines ni dans les fécès.

Pharmacocinétique à l’état d’équilibre

La pharmacocinétique a été comparable chez les patients transplantésrénaux et cardiaques recevant de l’évérolimus deux fois par joursimultanément à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L’étatd’équilibre est atteint au 4ème jour avec un facteur d’accumulation desconcentrations sanguines de 2 à 3 comparativement à l’exposition après lapremière dose. Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l’administrati­on.Pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de11,1 ± 4,6 et 20,3 ± 8,0 ng/ml et l’AUC en moyenne de 75 ± 31 et131 ± 59 ng.h/ml. Les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin)sont en moyenne respectivement de 4,1 ± 2,1 et 7,1 ± 4,6 ng/ml pour desdoses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’évérolimusreste stable dans le temps au cours de la première année suivant latransplantation. La Cmin est significativement corrélée à l’AUC, avec uncoefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base d’uneanalyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de8,8 l/h (variation inter-patient 27 %) et le volume de distribution central(Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36 %). La variabilitéré­siduelle des concentrations sanguines est de 31 %. La demi-vied’élimination est de 28 ± 7 h.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Par rapport à l’AUC de l’évérolimus chez des sujets présentant unefonction hépatique normale, l’AUC moyenne chez 6 patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) était 1,6 fois plusélevée ; dans deux groupes de 8 et 9 patients présentant une insuffisancehé­patique modérée (classe B de Child-Pugh) étudiés indépendamment, l’AUCmoyenne était respectivement 2,1 fois et 3,3 fois plus élevée ; et chez6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh), l’AUC moyenne était 3,6 fois plus élevée. Les demi-viesmoyennes étaient de 52, 59 et 78 heures chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère, modérée et sévère. Les demi-viesprolongées retardent l’atteinte de l’état d’équilibre desconcentrations sanguines d’évérolimus.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr 11 – 107 ml/min)n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de l’évérolimus.

Population pédiatrique

Quatorze patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (âgés de2 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de CERTICAN à une doseinitiale de 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) deux fois par jour avec de laciclosporine sous forme de microémulsion. Les posologies étaient par la suiteindividu­alisées avec un suivi des concentrations afin de maintenir desconcentrations sanguines résiduelles pré-dose d’évérolimus ≥3 ng/ml.

A l’état d’équilibre les concentrations résiduelles d’évérolimusétaient de 6,2±2,4 ng/ml, la Cmax de 18,2±5,5 ng/ml et l’AUC de 118±28ng.h/ml, comparables à celles des patients adultes ciblant des concentration­ssanguines résiduelles pré-dose similaires. Chez les patients pédiatriques, laCL/F à l’état d’équilibre était de 7,1±1,7 l/h/m2 et la demi-vied’élimination était de 30 ± 11 h.

Sujets âgés

Une diminution limitée, de 0,33 % par an, de la clairance orale del’évérolimus a été estimée chez les adultes (intervalle d’âge étudié16 à 70 ans). Aucune adaptation posologique n’apparaît nécessaire.

Race

Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, la clairanceorale (CL/F) est en moyenne de 20 % plus élevée chez les patientstransplan­tés de race noire. Voir rubrique 4.2.

Relation exposition-réponse

Une relation a été établie entre la concentration résiduelle moyenne del’évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation etl’incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chezles patients transplantés rénaux et cardiaques. (voir tableau 21).

Chez les patients transplantés hépatiques, la relation entre lesconcentrations résiduelles moyennes de l’évérolimus et l’incidence derejet aigu confirmé par biopsie est moins bien définie. Aucune corrélationentre une exposition plus élevée à l’évérolimus et la survenue d’effetsindési­rables comme une thrombocytopénie n’a été observée (voirtableau 21).

Tableau 21 Relations exposition-réponse avec l’évérolimus chez lespatients transplantés

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évaluéchez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principauxorganes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle(dégéné­rescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de spermedans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, etuniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires)et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Desmodifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat(exacerbation liée à l’âge de lipofuscine au niveau de l’épithéliumtu­bulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucuneindication de néphrotoxicité n’a été mise en évidence chez le singe ou leporc miniature.

Des maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat,infection par le virus Coxsackie dans le plasma et le cœur chez le singe,infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porcminiature, lésions cutanées chez la souris et le singe) ont semblé êtreexacerbées par le traitement par l’évérolimus. Ces effets ont étégénéralement observés pour des concentrations systémiques équivalentes ousupérieures aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception deseffets observés chez le rat qui se sont produits à des niveaux plus faibles enraison d’une distribution tissulaire importante.

L’association de la ciclosporine à l’évérolimus a entraîné uneexposition systémique à l’évérolimus plus élevée et une toxicitéaccrue. Il n’est pas apparu de nouvel organe cible chez le rat. Chez le singe,des hémorragies et une artérite touchant plusieurs organes ont étéobservés.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologietes­ticulaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus. En outre, lamotilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostéroneplas­matiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg qui correspondent auxniveaux d’exposition thérapeutique et qui ont entraîné une baisse de lafertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles. La fertilitédes femelles n’a pas été affectée, mais l’évérolimus a franchi labarrière placentaire et s’est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat,l’évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s’est manifestéesous la forme d’une mortalité et d’une réduction du poids du fœtus, pourdes niveaux d’exposition systémique inférieurs aux niveaux d’expositionthé­rapeutiques. L’incidence des modifications et des malformations dusquelette à des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg (par exemple, fissure sternale) aété augmentée. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par uneaugmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité comprenant les critères de jugement pertinentsn’ont révélé aucune évidence d’activité clastogène ou mutagène.L’ad­ministration de l’évérolimus jusqu’à 2 ans n’a révélé aucunpotentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plusélevées, correspondant respectivement à 8,6 et 0,3 fois l’expositioncli­nique estimée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium (E470 B), lactosemonohydraté, hypromellose Type 2910, crospovidone Type A, lactose anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50, 60, 100 ou 250 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium/PVC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA SAS

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 110 7 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC)

· 34009 364 111 3 5 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC)

· 34009 364 113 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC)

· 34009 565 506 5 4 : 250 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

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