Daurismo 25, 100 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés

Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 25 mg de glasdégib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 1,3 mg de lactose monohydraté.

Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 100 mg de glasdégib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune, rond, de 7 mm, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et la mention « GLS 25 » gravée sur l’autre face.

Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé orange pâle, rond, de 11 mm, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et la mention « GLS 100 » gravée sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Daurismo est indiqué, en association avec la cytarabine à faible dose, dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée de novo ou secondaire chez les patients adultes non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Daurismo ne doit être prescrit que par ou sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 100 mg de glasdégib une fois par jour, en association avec la cytarabine à faible dose (voir rubrique 5.1). Le glasdégib doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient.

Doses de glasdégib prises en retard ou oubliées

En cas de vomissement après la prise d’une dose, aucune dose de substitution ne doit être administrée ; les patients doivent attendre jusqu’à la prochaine dose planifiée. Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, elle doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, sauf si plus de 10 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue de la prise, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

Modifications posologiques

Des modifications posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction posologique est nécessaire, la dose de glasdégib doit être réduite à 50 mg pris par voie orale une fois par jour.

Des recommandations en matière de modifications posologiques et de prise en charge d'effets indésirables spécifiques sont fournies dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.

Aucun ajustement de la dose initiale n’est requis en fonction de l’âge, de l’origine ethnique, du sexe ou du poids corporel du patient (voir rubrique 5.2).

Évaluation des valeurs des analyses de laboratoire et des anomalies du QT avant l’instauration du traitement

La numération de la formule sanguine, les électrolytes, les fonctions rénale et hépatique doivent être évalués avant l’instauration du traitement par Daurismo et au moins une fois par semaine au cours du premier mois (voir rubrique 4.4). Les taux sériques de créatine kinase (CK) doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement et par la suite si cliniquement indiqué (par ex., si des signes et des symptômes musculaires sont rapportés ; voir rubrique 4.4). Les électrocardiogrammes (ECG) doivent être surveillés avant l’instauration du traitement, puis environ une semaine après l’instauration du traitement, puis une fois par mois pendant les deux mois suivants afin d’évaluer l’allongement de l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) (voir rubrique 4.4).

Tableau 1. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables — Allongement de l’intervalle QT

(allongement de l’intervalle QT corrigé sur au moins 2 électrocardiogrammes (ECG) distincts)

Tableau 2. Modification posologique et prise en charge des élévations de la CK et des événements indésirables musculaires associés

Abréviations : CK = créatine kinase ; Cr = créatinine ; LSN = limite supérieure de la normale ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

Tableau 3. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables — Toxicité hématologique

Tableau 4. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables — Toxicité non hématologique

^* Grades attribués selon les critères CTCAE 4.0 : le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 menace le pronostic vital.

^† Si la décision est prise d’arrêter définitivement la cytarabine à faible dose, Daurismo doit également être arrêté, à moins que le patient en tire un bénéfice clinique et tolère le traitement par Daurismo. Abréviations : CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

Modifications posologiques pour l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 L’utilisation concomitante de Daurismo avec des inducteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Daurismo doit être augmentée selon la tolérance, tel qu’indiqué dans le tableau 5. Après l’interruption de l’inducteur modéré du CYP3A4 pendant 7 jours, la dose de Daurismo prise avant l’instauration de l’inducteur modéré du CYP3A4 doit être reprise (voir rubrique 4.5).

Tableau 5. Recommandations de modification posologique pour Daurismo avec utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n’est disponible chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Daurismo dans la population pédiatrique (< 18 ans) n’ont pas été établies. Daurismo ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique car aucun bénéfice thérapeutique significatif n’est attendu par rapport aux traitements existants pour les patients pédiatriques (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Daurismo doit être administré par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture.

Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicité embryo-fœtale

D’après son mécanisme d’action et les résultats des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez l’animal, Daurismo peut provoquer la mort embryo-fœtale ou des malformations congénitales graves s’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6).

Daurismo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. L’état de grossesse des patientes en âge de procréer doit être vérifié avant d’instaurer le traitement par Daurismo. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de toujours utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Hommes

Le glasdégib peut être présent dans le sperme. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines doivent être informés du risque potentiel d’exposition par le sperme et doivent toujours utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif (avec un spermicide, si disponible), même après une vasectomie, au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose afin éviter l’exposition d’une partenaire enceinte ou d’une partenaire féminine en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Si une patiente ou la partenaire d’un patient débute une grossesse ou soupçonne une grossesse pendant le traitement par Daurismo ou dans les 30 jours suivant la dernière dose, elle doit en informer immédiatement son professionnel de santé (voir rubrique 4.6).

Sur la base de résultats de sécurité non cliniques, le glasdégib est susceptible d’altérer la fonction reproductive chez les hommes. Les hommes doivent demander conseil sur la préservation efficace de la fertilité avant de débuter un traitement par Daurismo (voir rubrique 4.6).

Allongement de l’intervalle QT

Au cours d’une étude randomisée (Étude 1) portant sur des patients atteints de LAM et de SMD (syndrome myélodysplasique) à haut risque traités par Daurismo associé à la cytarabine à faible dose en comparaison avec la cytarabine à faible dose seule, un allongement de QT sur ECG de grade 3/4 a été rapporté chez 3,5 % des patients traités par Daurismo avec cytarabine à faible dose comparé à 2,4% des patients traités par la cytarabine à faible dose seule.

Les électrolytes doivent être mesurés avant l’initiation du traitement par Daurismo, au moins une fois par semaine au cours du premier mois, puis une fois par mois pendant toute la durée du traitement. Les anomalies électrolytiques doivent être corrigées.

Les médicaments concomitants doivent être évalués. Pour les médicaments qui ont des effets connus d’allongement de QT et/ou un fort potentiel d’inhibition du CYP3A4, des alternatives doivent être envisagées.

Les ECG doivent être surveillés avant l’initiation du traitement par Daurismo, environ une semaine après initiation de traitement, puis une fois par mois pendant les deux mois suivants afin d’évaluer l’allongement de l’intervalle QTc. Chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies électrolytiques ou ceux qui prennent des médicaments ayant des effets connus d’allongement de QT, une surveillance ECG plus fréquente est recommandée. L’ECG doit être répété s’il est anormal. Les anomalies doivent être prises en charge rapidement, et des modifications posologiques doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Numération de la formule sanguine et surveillance de la fonction hépatique

La numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être évaluées avant l’instauration du traitement et au moins une fois par semaine au cours du premier mois. Par la suite, la fonction hépatique et la numération de la formule sanguine doivent être évaluées si cliniquement indiqué, mais au moins une fois par mois. En cas de toxicité hépatique ou hématologique, des modifications posologiques peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Événements indésirables musculaires

Dans l’Étude 1, des spasmes musculaires ont été observés chez 22,6 % des patients traités par Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec 4,8% des patients traités par la cytarabine à faible dose seule.

Tous les patients débutant un traitement par Daurismo doivent être informés du risque d’effets indésirables musculaires. Ils doivent avoir pour instruction de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquées survenant pendant le traitement par Daurismo ou si les symptômes persistent après l’arrêt du traitement.

Les taux sériques de CK doivent être obtenus avant d’instaurer le traitement par Daurismo et par la suite, si cliniquement indiqué (par ex., si des signes et symptômes musculaires sont rapportés). Une prise en charge de l’élévation de la CK de haut grade conformément aux standards de pratique médicale en vigueur et en accord avec les recommandations thérapeutiques appropriées est recommandée. Les recommandations de modification posologique et de prise en charge doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. La fonction rénale doit être évaluée avant l’instauration du traitement et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Daurismo. Les électrolytes et la fonction rénale doivent être surveillés une fois par mois pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.2).

Excipients

Intolérance au lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du glasdégib

In vitro, le CYP3A4 est responsable de la majorité de l’élimination du glasdégib et contribue à la formation d’autres métabolites oxydatifs mineurs, le CYP2C8 et l’UGT1A9 jouant un rôle mineur dans le métabolisme du glasdégib.

Substances susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique du glasdégib Inhibiteurs du CYP3A4

Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours, a augmenté l’aire sous la courbe moyenne (ASC_inf) d’environ 2,4 fois et la concentration plasmatique maximale (C_max) de 40 % d’une dose orale unique de 200 mg de glasdégib chez des sujets sains. La prudence est de mise lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, pamplemousse ou jus de pamplemousse), car une augmentation de la concentration plasmatique du glasdégib peut survenir. Si possible, un autre médicament concomitant ayant un potentiel d’inhibition du CYP3A4 nul ou minime est recommandé (voir rubrique 4.4).

Médicaments altérant le pH gastrique

La co-administration à jeun d’une dose unique de 100 mg de glasdégib avec plusieurs doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), n’a entraîné aucune modification de l’exposition plasmatique au glasdégib (rapport des ASC_inf : 100,6 %). L’administration concomitante de glasdégib avec des agents réducteurs d’acidité (y compris les IPP, les antagonistes des récepteurs H₂ et les antiacides d’action locale) est autorisée.

Substances susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du glasdégib Inducteurs du CYP3A4

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 11 jours, a réduit l’ASC_inf moyenne de 70 % et la C_max de 35 % d’une dose unique de 100 mg de glasdégib chez des sujets sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) doit être évitée, car elle est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du glasdégib.

Des simulations utilisant une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie ont suggéré que la co-administration de l’éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A4) avec le glasdégib diminuait l’ASC_inf du glasdégib de 55 % et sa C_max de 25 %. L’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (par ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée car ils peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du glasdégib (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Daurismo doit être augmentée (voir rubrique 4.2).

Effet du glasdégib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT

Le glasdégib peut prolonger l’intervalle QT. Par conséquent, l’utilisation concomitante de glasdégib avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou pour induire des torsades de pointes (tels que amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, sotalol, quinidine, dropéridol, halopéridol, méthadone, moxifloxacine, pimozide) doit être envisagée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Transporteurs de médicaments

Des études in vitro ont montré que le glasdégib, à des concentrations cliniquement pertinentes, peut avoir le potentiel d’inhiber le transport médié par la P-glycoprotéine (P-gp, tractus gastro-intestinal [GI]) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, au niveau systémique et au niveau du tractus GI). Par conséquent, les substrats de la P-gp (par ex., la digoxine) ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite doivent être utilisés avec prudence en association avec leglasdégib.

Études in vitro de l’inhibition des transporteurs

Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib à des concentrations cliniquement pertinentes peut avoir le potentiel d’inhiber (MATE)1 et MATE2K.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Si Daurismo est utilisé chez des femmes en âge de procréer, il doit leur être conseillé d’éviter de débuter une grossesse. L’état de grossesse des patientes en âge de procréer doit être vérifié avant d’instaurer le traitement. Si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Daurismo, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Compte tenu de son mécanisme d’action et des résultats des études sur le développement embryo-fœtal menées chez l’animal, Daurismo peut causer des effets délétères sur le fœtus s’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent ce médicament doivent toujours utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose. Si une patiente débute une grossesse ou soupçonne une grossesse pendant le traitement par Daurismo ou dans les 30 jours après la dernière dose, elle doit en informer immédiatement son professionnel de santé (voir rubrique 4.4).

Hommes

Le glasdégib peut être présent dans le sperme. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner leur sperme pendant le traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines doivent être informés du risque potentiel d’exposition par le sperme et doivent toujours utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif (avec un spermicide, si disponible), même après une vasectomie, au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose pour éviter l’exposition d’une partenaire enceinte ou d’une partenaire féminine en âge de procréer. Les patients de sexe masculin doivent immédiatement informer leur professionnel de santé si leur partenaire féminine débute une grossesse pendant le traitement par Daurismo ou pendant les 30 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Daurismo chez les femmes enceintes. Compte tenu de son mécanisme d’action et des résultats des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez l’animal, le glasdégib peut causer des effets délétères sur le fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). Daurismo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Aucune étude n’a été menée chez l’être humain pour évaluer l’effet du glasdégib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel, ou ses effets sur l’enfant allaité. On ne sait pas si le glasdégib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de la survenue éventuelle d’effets indésirables graves liés au glasdégib chez les enfants allaités, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par Daurismo et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Sur la base de résultats de sécurité non cliniques, le glasdégib est susceptible d’altérer la fonction reproductive chez les hommes. Les hommes doivent demander conseil sur la préservation efficace de la fertilité avant de débuter un traitement par Daurismo. Compte tenu de son mécanisme d’action, Daurismo peut nuire à la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Daurismo a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, les patients présentant une fatigue ou d’autres symptômes (par ex., crampes musculaires, douleurs, nausées) affectant la capacité à réagir normalement pendant la prise de Daurismo doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Daurismo repose sur les données d’études cliniques, dont l’Étude 1 conduite chez 84 patients atteints de LAM (N = 75) et de SMD à haut risque (N = 9). L’exposition médiane à Daurismo dans l’ensemble des données a été de 75,5 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20%) chez les patients sous Daurismo ont été l’anémie (45,2%), les hémorragies (45,2%), la neutropénie fébrile (35,7%), les nausées (35,7 %), la perte d’appétit (33,3 %), la fatigue (30,9 %), les spasmes musculaires (30,9 %), la thrombopénie (30,9%), la fièvre (29,7%), la diarrhée (28,5 %), la pneumonie (28,5%), la dysgueusie (26,1 %), les œdèmes périphériques (26,1%), la constipation (25 %), les douleurs abdominales (25 %), le rash (25 %), la dyspnée (25%), les vomissements (21,4 %) et la perte de poids (20,2%)..

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés entraînant des réductions de dose chez les patients recevant Daurismo ont été les spasmes musculaires (4,7 %), la fatigue (3,5 %), la neutropénie fébrile (3,5%), l’anémie (2,3%), la thrombopénie (2,3%) et l’allongement de QT à l’électrocardiogramme (2,3 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés entraînant l’arrêt définitif du traitement chez les patients recevant Daurismo ont été la pneumonie (5,9%), la neutropénie fébrile (3,5%) et les nausées (2,3 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau 6 présente les effets indésirables rapportés avec Daurismo. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables de tous grades sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Tableau 6 : Effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques (N=84)

^a. Dysgueusie inclut les termes préférentiels suivants : dysgueusie, agueusie.

^b. Allongement de QT à l’électrocardiogramme inclut les termes préférentiels suivants : allongement de QT à l’électrocardiogramme, tachycardie ventriculaire.

^c. Hémorragies inclut les termes préférentiels suivants : pétéchies, épistaxis, contusion, hématome, hémorragie intracrânienne, purpura, hémorragie rectale, hémorragie anale, ecchymose, hémorragie gastro-intestinale, saignement gingival, hématurie, hémorragie, hémorragie buccale, hémorragie cérébrale, hémorragie conjonctivale, contusion de l’œil, hémorragie de l’œil, hémorragie gastrique, hématémèse, hémoptysie, hémorragie hémorroïdale, hématome au site d’implantation, contusion au site d’injection, hématome rétropéritonéal, hémorragie sous-arachnoïde, purpura thrombotique thrombopénique, hémorragie trachéale, hémorragie urétrale

^d. Douleurs abdominales inclut les termes préférentiels suivants : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, douleurs abdominales basses.

^e. Rash inclut les termes préférentiels suivants : érythème, prurit, rash, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux.

^f. Spasmes musculaires inclut les termes préférentiels suivants : contractions musculaires involontaires, spasmes musculaires, tension musculaire, douleurs musculo-squelettiques, myalgie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Spasmes musculaires

Dans l’Étude 1, des spasmes musculaires (tous grades) ont été rapportés chez 22,6 % des patients du groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec 4,8 % des patients du groupe cytarabine à faible dose seule. Des spasmes musculaires de grades 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7 % des patients du groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec aucun des patients du groupe cytarabine à faible dose seule.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour Daurismo. La prise en charge du surdosage par Daurismo doit comprendre un traitement symptomatique et un suivi ECG.

Le glasdégib a été administré dans des études cliniques jusqu’à une dose de 640 mg/jour. Les toxicités dose limitantes rapportées ont été les suivantes : nausées, vomissements, déshydratation, hypotension, fatigue, vertiges, hypoxie, épanchement pleural et œdème périphérique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XJ03

Mécanisme d’action

Le glasdégib est un inhibiteur de la voie de transduction du signal Hedgehog (Hh) qui se lie à Smoothened (SMO), une protéine transmembranaire, ce qui entraîne une diminution de l’activité du facteur de transcription de l’oncogène associé au gliome (GLI) et de la signalisation de la voie en aval. La signalisation de la voie Hh est nécessaire pour maintenir une population de cellules souches leucémiques (CSL). Ainsi, la liaison de glasdégib à SMO et son inhibition réduisent les taux de GLI1 dans les cellules LAM et

.

Électrophysiologie cardiaque

Un allongement de l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) a été observé chez des patients traités par Daurismo à une dose suprathérapeutique > 270 mg. L’effet de l’administration de glasdégib sur l’intervalle QT corrigé a été évalué au cours d’une étude randomisée, à dose unique, en double aveugle, en cross-over à 4 bras, contrôlée contre placebo et contre moxifloxacine en ouvert, chez 36 sujets sains. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (obtenues avec une dose unique de 150 mg), la modification la plus importante de l’intervalle QT corrigé, ajustée en fonction du placebo et des valeurs à l’inclusion, a été de 8,03 ms (IC à 90 % : 5,85 ; 10,22 ms). À environ deux fois la concentration thérapeutique (suprathérapeutique, obtenue avec une dose unique de 300 mg), la modification de QTc a été de 13,43 ms (IC à 95 % : 11,25 ; 15,61 ms). La moxifloxacine (400 mg), utilisée comme témoin positif, a entrainé une modification moyenne de QTc de 13,87 ms par rapport à l’inclusion. Aucun sujet n’a atteint le critère catégorique d’intervalle QT corrigé absolu ≥ 480 ms ou d’augmentation par rapport à l’inclusion de l’intervalle QT corrigé ≥ 30 ms après avoir reçu un traitement, quel qu’il soit. Aucune des anomalies à l’ECG n’a été considérée comme cliniquement significative ou signalée comme événement indésirable par l’investigateur (voir rubrique 4.4). En outre, des ECG en série et en triple ont été enregistrés après administration unique et répétée pour évaluer l’effet de glasdégib en monothérapie sur l’intervalle QT corrigé chez 70 patients atteints d’un cancer avancé (de 5 mg à 640 mg une fois par jour). D’après l’analyse exposition-réponse, la modification moyenne estimée de QTc par rapport à l’inclusion a été de 5,30 ms (IC à 95 % : 4,40 ; 6,24 ms) à la C_max moyenne observée à l’état d’équilibre après l’administration de la dose recommandée de 100 mg de glasdégib une fois par jour.

Efficacité et sécurité cliniques

Daurismo en association avec la cytarabine à faible dose a été étudié dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée et en ouvert (Étude 1) sur un total de 132 patients, dont 116 patients atteints de LAM de novo ou secondaire non traitée antérieurement et non éligibles à une chimiothérapie intensive à cause d’au moins un des critères suivants : a) âge > 75 ans, b) cardiopathie sévère, c) indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 à l’inclusion, ou d) taux de créatinine sérique à l’inclusion > 1,3 mg/dl. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2 :1 pour recevoir Daurismo (100 mg par voie orale une fois par jour) avec de la cytarabine à faible dose (20 mg par voie SC deux fois par jour du jour 1 au jour 10 du cycle de 28 jours) (n = 78) ou de la cytarabine à faible dose seule (n = 38) par cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients ont été stratifiés à la randomisation par facteur de risque pronostique (favorable/intermédiaire ou défavorable) basé sur la cytogénétique.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion sont présentées dans le tableau 7. Les deux bras de traitement étaient généralement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion. Dans les deux bras, 40 % des patients atteints de LAM présentaient un risque cytogénétique défavorable et 60 % un risque cytogénétique favorable/intermédiaire.

L’efficacité a été établie par une amélioration de la survie globale (SG définie à partir de la date de randomisation jusqu’au décès, toutes causes confondues) dans le groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose, par rapport au groupe cytarabine à faible dose seule. Après un suivi médian d’environ 20 mois avec 81 % de décès observés, le bras Daurismo avec cytarabine à faible dose était supérieur au groupe cytarabine à faible dose seule chez les patients atteints de LAM (figure 1). Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 7. Caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion chez les patients atteints de LAM

Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; Indice de performance ECOG = indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group ; N = nombre de patients.

^a L’indice de performance ECOG à l’inclusion n’a pas été rapporté pour un patient du groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose.

Tableau 8. Résultats d’efficacité sur la LAM de l’Étude 1

Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; SG = survie globale.

^a. Rapport de risque (Daurismo avec cytarabine à faible dose/cytarabine à faible dose seule) basé sur le modèle de Cox à risques proportionnels stratifié par strate de pronostic.

^b. Valeur de p unilatérale d’un test du log-rank stratifié basé sur le risque cytogénétique. Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour les patients atteints de LAM

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; CFD = cytarabine à faible dose ; SG = survie globale.

L’amélioration de la SG a été retrouvée dans les différents sous-groupes prédéfinis en fonction du risque cytogénétique.

En fonction de la réponse rapportée par l’investigateur, un taux de réponse complète (RC) (défini comme une numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/μl, une numération plaquettaire ≥ 100 000/μl, un taux de blastes médullaires < 5 %, indépendamment de la transfusion, et aucune maladie extra-médullaire) numériquement plus élevé a été obtenu chez les patients atteints de LAM dans le groupe Daurismo avec la cytarabine à faible dose (17,9 % [IC à 95 % : 9,4 % ; 26,5 %]) en comparaison avec la cytarabine à faible dose seule (2,6 % [IC à 95 % : 0,0 % ; 7,7 %]).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Daurismo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une dose unique de 100 mg de glasdégib, la concentration plasmatique maximale est rapidement atteinte avec un T_max médian de 2 heures. Après administration répétée de 100 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre, le T_max médian de glasdégib était compris entre 1,3 heure à 1,8 heure.

Effet de l’alimentation

Après administration orale de comprimés de glasdégib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 77,1 % par rapport à l’administration intraveineuse. L’administration de glasdégib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition inférieure (ASC_inf) de 16 % par rapport au jeûne nocturne. L’impact de la nourriture sur la pharmacocinétique du glasdégib n’est pas considéré comme cliniquement pertinent. Le glasdégib peut être administré avec ou sans nourriture. Après l’administration de 100 mg de glasdégib une fois par jour, la moyenne (coefficient de variation, CV %) de la C_max du glasdégib était de 1 252 ng/ml (44 %) et l’ASC_tau était de 17 210 ng•h/ml (54 %) chez les patients atteints d’un cancer.

Distribution

In vitro le glasdégib est lié à 91 % aux protéines plasmatiques humaines. La moyenne (CV %) du volume de distribution apparent (Vz/F) était de 188 (20) L après une dose unique de 100 mg de glasdégib chez des patients atteints d’hémopathies malignes.

Biotransformation

Les principales voies métaboliques du glasdégib comprenaient la N-déméthylation, la glucuronidation, l’oxydation et la déshydrogénation. Dans le plasma, les métabolites N-deméthylé et N-glucuronide du glasdégib représentaient respectivement 7,9 % et 7,2 % de la radioactivité circulante. Les autres métabolites présents dans le plasma représentaient individuellement < 5 % de la radioactivité circulante.

Études d’interaction in vitro

Inhibition et induction du CYP3A4 in vitro

Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib est affecté par les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4. Veuillez vous reporter à la rubrique 4.5 pour obtenir des détails supplémentaires au sujet des inducteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’un inducteur puissant du CYP3A4 a augmenté l’aire sous la courbe moyenne (ASC_inf) d’environ 2,4 fois et la concentration plasmatique maximale (C_max) de 40 % d’une dose orale unique de 200 mg de glasdégib chez des sujets sains. L’utilisation d’un inducteur puissant du CYP3A4 a réduit l’ASC_inf moyenne de 70 % et la C_max de 35 % d’une dose unique de 100 mg de glasdégib chez des sujets sains. L’utilisation du glasdégib avec des inducteurs puissants doit être évitée ; la prudence est de mise lors de l’administration concomitante de glasdégib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Élimination

La demi-vie plasmatique moyenne (± ET) de glasdégib était de 17,4 ± 3,7 heures après une dose unique de 100 mg de glasdégib chez les patients. La moyenne géométrique de la clairance orale après administration répétée était de 6,45 l/h. Après l’administration orale d’une dose de 100 mg de glasdégib radiomarquée à des sujets sains, 48,9 % et 41,7 % de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines et les fèces, respectivement. Le bilan massique moyen global dans les excréments de la radioactivité administrée était de 90,6 %. Le glasdégib inchangé était le principal composant dans le plasma humain, représentant 69,4 % du total des substances liées au médicament. Le glasdégib inchangé retrouvé dans les urines et les fèces représentait 17,2 % et 19,5 % de la dose, respectivement.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique au glasdégib à l’état d’équilibre (C_max et ASC_tau) a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de dose compris entre 5 mg et 600 mg une fois par jour.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données provenant d’un essai pharmacocinétique spécifique ont démontré que les expositions plasmatiques pour le glasdégib total (ASC_inf et C_max) étaient similaires entre les sujets présentant une fonction hépatique normale et les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), tandis que les valeurs moyennes géométriques de l’ASC_inf et de la C_max étaient inférieures de 24 % et 42 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), en comparaison avec le groupe à fonction hépatique normale. L’exposition à la fraction non liée du glasdégib (ASC_inf non liée) est augmentée de 18 % et 16 % chez les sujets présentant une insuffisance modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Le pic d’exposition à la fraction non liée du glasdégib (C_max non liée) a augmenté de 1 % pour une insuffisance hépatique modérée, et a diminué de 11 % pour une insuffisance hépatique sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Insuffisance rénale

Les données provenant d’un essai pharmacocinétique spécifique avec des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale indiquent que l’exposition totale au glasdégib (ASC_inf) a augmenté de 105 %, et de 102 % avec une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ DFGe < 60 ml/min), et sévère (DFGe < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min). Le pic d’exposition au glasdégib (C_max) a augmenté de 37 %, et de 20 % pour les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Personnes âgées

Chez les patients traités par Daurismo et la cytarabine à faible dose (n = 88 ; Étude 1), 97,7 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 60,2 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’Étude 1 n’a pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 65 ans pour établir des différences par rapport aux effets indésirables rapportés chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Âge, origine ethnique, sexe et poids corporel

Il existe des données limitées chez les patients de moins de 65 ans. Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients adultes (n = 269) indiquent qu’il n’existe aucun effet cliniquement pertinent de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et du poids corporel sur la pharmacocinétique du glasdégib.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les résultats observés sur les principaux organes cibles après l’administration orale répétée de glasdégib chez le rat et le chien pendant une durée allant jusqu’à 26 et 39 semaines, respectivement, ont concerné les reins (dégénérescence/nécrose) chez le rat et le chien, le foie (nécrose/inflammation) chez le chien uniquement, et les testicules (dégénérescence), les incisives en croissance (nécrose/fracture), les os en développement (fermeture partielle ou complète de l’épiphyse) et les nerfs périphériques (dégénérescence axonale) chez le rat uniquement. Des observations cliniques supplémentaires d’alopécie, de perte de poids et de tremblements /contractions musculaires, effets de classe connus des inhibiteurs SMO, ont été faites dans les deux espèces. Ces toxicités systémiques étaient généralement dose-dépendantes et observées à des expositions allant d’environ < 0,03 à 8 fois l’exposition cliniquement pertinente, sur la base d’une comparaison non clinique à clinique de l’ASC non liée observée à la dose clinique recommandée de 100 mg une fois par jour.

La réversibilité complète des toxicités au niveau des reins (dégénérescence/nécrose), des nerfs périphériques (dégénérescence axonale), des tubules séminifères (dégénérescence testiculaire) et des observations cliniques de tremblements /contractions musculaires a été démontrée à la suite d’un temps de récupération allant jusqu’à 16 semaines, tandis qu’une récupération partielle a été démontrée au niveau du foie (nécrose/inflammation). L’alopécie, les effets sur les os et les dents, et l’hypospermatogenèse testiculaire n’ont pas montré de récupération. De plus, un allongement de QTc a été identifié chez des chiens par télémétrie à des expositions à la C_max non liée d’environ 4 fois supérieure à la C_max non liée observée à la dose clinique recommandée de 100 mg une fois par jour.

Le glasdégib n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse sur bactéries (test d’Ames) et n’était pas clastogène dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains. Le glasdégib n’était ni clastogène ni aneugène dans le test du micronoyau chez le rat.

Aucune étude de cancérogénèse n’a été menée avec le glasdégib.

Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, les résultats observés au niveau des organes reproducteurs mâles ont inclus des modifications testiculaires indésirables avec leglasdégib à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, et qui ont consisté en une hypospermatogenèse minimale à sévère caractérisée par une perte partielle à complète de spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides et une dégénérescence testiculaire. L’hypospermatogenèse ne s’est pas résolue alors que la dégénérescence testiculaire s’est résolue. La dose à laquelle des effets testiculaires indésirables ont été observés chez les rats mâles a été identifiée comme étant de 50 mg/kg/jour avec des expositions systémiques correspondantes qui étaient environ 8 fois celles associées à l’exposition humaine observée à la dose de 100 mg une fois par jour (sur la base de l’ASC non liée dans les espèces respectives). La marge de sécurité pour la NOAEL (10 mg/kg/jour) est de 0,6. Elle est donc inférieure à celle qui est cliniquement pertinente.

Dans les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, le glasdégib était gravement toxique pour le conceptus, comme en témoignent la résorption complète et/ou l’avortement des fœtus, et les effets tératogènes à des doses plus faibles. Les effets tératogènes ont inclus : malformations crânio-faciales, malformations des membres, des pattes/orteils, du tronc et de la queue, dilatation du cerveau, yeux mal positionnés/malformés, tête déformée, langue trop petite, palais, dents et viscères absents, hernie diaphragmatique, œdème, tronc artériel persistant, malformations cardiaques, absence de poumon, absence de trachée, anomalies des côtes et des vertèbres, et structures malformées ou absentes dans le squelette appendiculaire (notamment les os longs). De graves malformations du développement ont été observées à des expositions systémiques maternelles inférieures à l’exposition humaine pertinente à la dose recommandée de 100 mg une fois par jour.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Carboxyméthylamidon sodique

Cellulose microcristalline (E460(i))

Hydrogénophosphate de calcium (anhydre) (E341ii)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1521)

Triacétine (E1518)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172) (comprimés de 100 mg uniquement)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en PVC (polychlorure de vinyle) scellée par une feuille d’aluminium contenant 10 comprimés pelliculés, ou flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène contenant 30 ou 60 comprimés pelliculés.

Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés

Une boîte contient 60 comprimés pelliculés dans 6 plaquettes.

Une boîte contient 60 comprimés pelliculés dans un flacon en PEHD.

Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés

Une boîte contient 30 comprimés pelliculés dans 3 plaquettes.

Une boîte contient 30 comprimés pelliculés dans un flacon en PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés

EU/1/20/1451/001

EU/1/20/1451/002

Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés

EU/1/20/1451/003

EU/1/20/1451/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 juin 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu