Lunsumio 1, 5, 30, 45 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lunsumio 1 mg solution à diluer pour perfusion

Lunsumio 30 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lunsumio 1 mg, solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient 1 mg de mosunetuzumab dans 1 mL à une concentration de 1 mg/mL.

Lunsumio 30 mg, solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient 30 mg de mosunetuzumab dans 30 mL à une concentration de 1 mg/mL.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 1 mg contient 0,6 mg de polysorbate 20.

Chaque flacon de 30 mg contient 18 mg de polysorbate 20.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide transparent, incolore ; pH 5,8 et osmolalité 240-356 mOsm/kg

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Lunsumio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes présentant un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

4.2. Posologie et mode d’administration

Lunsumio doit être administré exclusivement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié pour l’utilisation des traitements anticancéreux, dans un environnement disposant d’une assistance médicale appropriée pour prendre en charge des réactions sévères telles que le syndrome de relargage de cytokines (SRC) et le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s’assurer que la bonne formulation (intraveineuse ou sous-cutanée, à dose fixe) est administrée au patient, conformément à la prescription. La formulation intraveineuse de Lunsumio n’est pas destinée à une administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.

Posologie

Prophylaxie et prémédication

Lunsumio doit être administré à des patients suffisamment hydratés.

Le tableau 1 fournit des informations concernant la prémédication recommandée pour le SRC et les réactions liées à la perfusion.

Tableau 1 Prémédication à administrer aux patients avant la perfusion de Lunsumio

r

La dose recommandée de Lunsumio pour chaque cycle de 21 jours est présentée en détail dans le tableau 2.

Tableau 2 Dose de Lunsumio pour les patients atteints de lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire

t

Durée du traitement

Lunsumio doit être administré en 8 cycles, sauf si le patient présente une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

n

s

Retard(s) ou oubli(s) de doses

Tableau 3 Recommandations pour la reprise du traitement par Lunsumio perfusion intraveineuse après un retard de dose

^*Pour les doses du Jour 1, du Jour 8 et du Jour 15 du cycle suivant, administrer une prémédication pour tous les patients conformément au Tableau 1

Veuillez noter que toutes les références au cycle et au jour se rapportent au cycle et au jour nominaux.

Modification de la dose

Le traitement des patients présentant des réactions de grade 3 ou 4 (p. ex., infection grave, poussée tumorale, syndrome de lyse tumorale) doit être suspendu temporairement jusqu’à résolution des symptômes (voir rubrique 4.4).

Syndrome de relargage de cytokines

Le SRC doit être identifié sur la base de la présentation clinique (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension, comme des infections/un sepsis. Il arrive que les réactions liées à la perfusion (RLP) ne puissent être différenciées des manifestations du SRC sur le plan clinique. En cas de suspicion de SRC ou de RLP, les patients doivent être pris en charge suivant les recommandations du tableau 4.

Tableau 4 Gradation du SRC¹ et prise en charge

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy, société américaine de transplantation et thérapie cellulaire. La prémédication peut masquer la fièvre ; si la présentation clinique correspond à un SRC, veuillez suivre ces directives de prise en charge ² Si le SRC est réfractaire à la prise en charge, envisager d’autres causes, notamment une lymphohistiocytose hémophagocytaire

³ La dexaméthasone doit être administrée par voie intraveineuse à la dose de 10 mg toutes les 6 heures (ou équivalent) jusqu’à l’amélioration clinique

⁴ Dans l'étude GO29781, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (sans dépasser 800 mg par perfusion), selon les besoins de la prise en charge du SRC ⁵ En l'absence d'amélioration clinique des signes et symptômes du SRC après la première dose, une seconde dose de tocilizumab intraveineux de 8 mg/kg peut être administrée à au moins 8 heures d'intervalle (maximum 2 doses par événement de SRC). Au cours de chaque période de 6 semaines de traitement par Lunsumio, le nombre total de doses de tocilizumab ne doit pas dépasser 3 doses ⁶ L’oxygène à bas débit correspond à l’administration d’oxygène à < 6 L/minute ⁷ Voir tableau 1 pour plus d’informations

⁸ L’oxygène à haut débit correspond à l’administration d’oxygène à ≥ 6 L/minute ⁹ Riegler L et al. (2019)

Classification et prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

L'ICANS doit être identifié sur la base de la présentation clinique (voir rubrique 4.4). Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.

Tableau 5 Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

^a Critères de classement consensuels de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Si le patient est éveillé et capable d’effectuer l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer : Orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; Dénomination (nommer 3 objets, ex : montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; Suivre des ordres (ex : « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; Écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et Attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient n’est pas éveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

^c Tenir compte du type de toxicité neurologique avant de décider de ne pas administrer Lunsumio. ^d Voir Retard ou oubli de dose pour des conseils sur la reprise de Lunsumio après un retard de dose. ^e Évaluer le rapport bénéfice/risque avant de reprendre Lunsumio.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique de Lunsumio n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Lunsumio n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Des adaptations posologiques ne sont pas jugées nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée sur la base de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Lunsumio n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des adaptations posologiques ne sont pas jugées nécessaires sur la base de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Lunsumio chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Mode d’administration

Lunsumio est réservé à l'administration par voie intraveineuse.

Lunsumio doit être dilué suivant une technique aseptique sous la supervision d’un professionnel de santé. Le médicament doit être administré en perfusion intraveineuse dans une voie de perfusion dédiée. Ne pas utiliser de filtre en ligne pour administrer Lunsumio. Les filtres pour chambre d'écoulement peuvent être utilisés pour administrer Lunsumio.

Le premier cycle de Lunsumio doit être administré en 4 heures au moins, en perfusion intraveineuse. Si les perfusions du cycle 1 sont bien tolérées, les cycles suivants peuvent être administrés en perfusion de 2 heures.

Lunsumio ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.

Pour prendre connaissance des instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Des cas de SRC incluant des réactions mettant en jeu le pronostic vital sont survenus chez des patients recevant Lunsumio (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes ont inclus : fièvre, frissons, hypotension, tachycardie, hypoxie et céphalée. Il arrive que les réactions liées à la perfusion ne puissent être différenciées des manifestations du SRC sur le plan clinique. Les événements de SRC se sont produits essentiellement pendant le cycle 1 et ont été associés principalement à l’administration des doses du jour 1 et du jour 15.

Les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antipyrétiques et des antihistaminiques au moins jusqu’au cycle 2 inclus. Les patients doivent recevoir une hydratation adéquate avant l’administration de Lunsumio. Les patients doivent être surveillés pour l’apparition de signes ou symptômes de SRC. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes de SRC apparaissant à tout moment. Les médecins doivent mettre en place un traitement symptomatique par tocilizumab et/ou corticostéroïdes comme indiqué (voir rubrique 4.2).

Infections graves

Des infections graves, comme des pneumonies, bactériémies sepsis, choc septique et infections opportunistes sont survenues chez des patients recevant Lunsumio, certaines étant des événements mettant en jeu le pronostic vital ou mortels (voir rubrique 4.8). Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après administration de Lunsumio pour perfusion. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant des anticorps monoclonaux dirigés contre le CD20, y compris des anticorps bispécifiques CD3-CD20.

Lunsumio ne doit pas être administré en présence d’infections actives. Il convient d’être prudent lorsqu’on envisage l’utilisation de Lunsumio chez des patients présentant un antécédent d’infections récidivantes ou chroniques (p. ex., infection chronique active par le virus d’Epstein-Barr), avec des maladies sous-jacentes pouvant les prédisposer aux infections, ou qui ont reçu un traitement immunosuppresseur significatif. Les patients doivent recevoir des médicaments antibactériens, antiviraux et/ou antifongiques prophylactiques, selon le cas. Les patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes d’infection avant et après l’administration de Lunsumio, et traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent être examinés pour rechercher la présence d’une infection et pris en charge avec des antibiotiques, des solutés et d'autres traitements symptomatiques conformément aux recommandations locales. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de toxicités neurologiques. En cas de survenue de symptômes neurologiques évocateurs d’une LEMP au cours du traitement par Lunsumio, le traitement par Lunsumio doit être arrêté et des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées, incluant la consultation d’un neurologue, doivent être mises en place.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

Des cas d'ICANS sont survenus chez des patients recevant Lunsumio, incluant des réactions graves et menaçant le pronostic vital. La survenue d'ICANS peut être concomitante à un SRC, après la résolution d’un SRC ou en l'absence de SRC. Les manifestations d'ICANS rapportées dans les essais cliniques comprenaient un état confusionnel, une léthargie, une encéphalopathie, une altération du niveau de conscience et des troubles de la mémoire. La majorité des cas sont survenus au cours du Cycle 1.

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'ICANS après l'administration de Lunsumio. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir la carte patient ci-dessous).

Il est conseillé aux patients de faire preuve de prudence (ou d’éviter en cas de symptômes) lorsqu'ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (voir rubrique 4.7).

Dès l’apparition des premiers signes ou symptômes d'ICANS, la prise en charge doit se faire conformément aux recommandations de l'ICANS figurant dans le Tableau 5. Le traitement par Lunsumio doit être suspendu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Lunsumio. La LHH est un syndrome mettant en jeu le pronostic vital caractérisé par une fièvre, une hépatomégalie et des cytopénies. La LHH doit être envisagée en cas de SRC atypique ou prolongé. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique et symptôme de LHH (voir rubrique 4.2). En cas de suspicion de LHH, le traitement par Lunsumio doit être interrompu et un traitement de la LHH doit être instauré.

Poussée tumorale

Compte tenu du mécanisme d’action de Lunsumio, une poussée tumorale est probable en raison de l’influx de lymphocytes T vers les sites tumoraux suite à l’administration de Lunsumio.

n

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT a été rapporté chez des patients traités par Lunsumio (voir rubrique 4.8). Les patients doivent avoir une hydratation adéquate avant l’administration de Lunsumio. Les patients doivent recevoir un

patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres biochimiques sanguins des patients doivent être surveillés et les anomalies rapidement prises en charge.

Vaccination

Ne pas administrer de vaccins vivants et/ou de vivants atténués en même temps que le traitement par Lunsumio. Aucune étude n’a été menée avec des patients ayant reçu récemment des vaccins vivants.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit discuter des risques associés au traitement par Lunsumio avec le patient. Le patient doit recevoir la carte patient et être informé qu’il doit la porter en permanence. La carte patient décrit les signes et symptômes fréquents de SRC et d’ICANS, y compris quand un patient doit consulter un médecin.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du polysorbate 20. Chaque flacon de Lunsumio 1 mg solution à diluer pour perfusion contient 0,6 mg de polysorbate 20 et chaque flacon de Lunsumio 30 mg solution à diluer pour perfusion contient 18 mg de polysorbate 20, équivalent à 0,6 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Un effet transitoire cliniquement pertinent sur des substrats du CYP450 présentant un index thérapeutique étroit (p. ex., warfarine, voriconazole, ciclosporine, etc) ne peut être exclu, car l’instauration du traitement par Lunsumio entraîne une augmentation transitoire des taux de cytokine, ce qui peut provoquer une inhibition des enzymes du CYP450. Lors de l’instauration du traitement par Lunsumio chez des patients traités par des substrats du CYP450 présentant un index thérapeutique étroit, une surveillance thérapeutique doit être envisagée. La dose du médicament concomitant devra être adaptée selon les besoins.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lorsqu’elles reçoivent Lunsumio et pendant au moins 3 mois après la dernière perfusion de Lunsumio.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Lunsumio chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lunsumio est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le mosunetuzumab ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Lunsumio.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité humaine n’est disponible. Aucune atteinte des organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observée dans les études de toxicité de 26 semaines sur des singes cynomolgus à des expositions (ASC) similaires à l’exposition (ASC) chez des patients recevant la dose recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lunsumio a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison du risque d’ICANS, les patients recevant Lunsumio présentent un risque d’altération du niveau de conscience (voir rubrique 4.4). En raison du risque d’ICANS, il est conseillé aux patients de faire preuve de prudence (ou d’éviter en cas de symptômes) lorsqu'ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans l’essai clinique pivot GO29781 chez des patients traités à la dose intraveineuse recommandée (n = 218) et à la dose sous-cutanée recommandée (n = 139). Ces patients étaient atteints d’un lymphome folliculaire (51,8 %), d’un lymphome diffus à grandes cellules B (26,9 %), d’un lymphome folliculaire transformé (9,8 %), d’un lymphome à cellules du manteau (7,3 %), d’un syndrome de Richter (3,9 %) et d’autres histologies (0,3 %). Le nombre médian de cycles de Lunsumio reçus par voie intraveineuse était de 8 (intervalle : 1 à 17), 37 % des patients avaient reçu 8 cycles et 15 % plus de 8 cycles et jusqu’à 17 cycles.

Les patients ayant reçu la dose intraveineuse (n = 218) et la dose sous-cutanée (n = 139) recommandées sont regroupés (n = 357) dans cette population de sécurité. Dans cette population de sécurité groupée, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) observés ont été : le syndrome de relargage de cytokines, la neutropénie, le rash et l’infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) observés ont inclus : le syndrome de relargage de cytokines (SRC) (17 % selon le système de gradation de l’ASTCT), la fièvre (3 %), le sepsis (3 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (3 %) et la pneumonie (5 %). Un arrêt définitif de Lunsumio en raison d’un effet indésirable est survenu chez 5,8 % (21/357) des patients. Chez les patients ayant reçu la dose intraveineuse recommandée (n = 218), le SRC a été le seul effet indésirable ayant mené à l’arrêt chez plus d’un patient (2 patients [0,9 %]).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 6 Effets indésirables survenus chez des patients traités par Lunsumio

¹ Infection des voies respiratoires supérieures inclut infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection à Rhinovirus, sinusite virale, infection respiratoire virale et COVID-19

² Infection virale inclut infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection au virus Epstein Barr, herpès simplex ophtalmique et réactivation du zona ³ Infection des voies urinaires (IVU) inclut IVU, pyélonéphrite aiguë et IVU à Escherichia ⁴ Pneumonie inclut pneumonie et pneumonie COVID-19

⁵ Infection des voies respiratoires inférieures inclut infection des voies respiratoires inférieures et bronchite ⁶ Sepsis inclut sepsis et choc septique

⁷ Infection fongique inclut septicémie à Candida et pneumonie à Pneumocystis jirovecii ⁸ Infection bactérienne inclut sinusite bactérienne et bactériémie

⁹ Poussée tumorale inclut poussée tumorale, épanchement pleural, inflammation tumorale et douleur au flanc ¹⁰ Neutropénie inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles

¹¹ Thrombopénie inclut thrombopénie et diminution du nombre de plaquettes

¹² Selon l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Lymphohistocytose hémophagocytaire (LHH) inclut LHH¹⁴ Hypophosphatémie inclut hypophosphatémie et diminution du phosphore sanguin

¹⁵ Hypokaliémie inclut hypokaliémie et diminution du potassium sanguin

¹⁶ Hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et diminution du magnésium sanguin

¹⁷ Céphalée inclut céphalée, migraine et gêne de la tête

¹⁸ Sensations vertigineuses inclut sensation vertigineuse et vertige

¹⁹ Conforme au concept médical de l’ICANS selon l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy et inclut état confusionnel, ICANS, léthargie, encéphalopathie, diminution du niveau de conscience et troubles de la mémoire

²⁰ Le calcul de la fréquence est basé sur des études cliniques supplémentaires

²¹ Rash inclut rash, rash érythémateux, rash avec exfoliation, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, érythème, érythème palmaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite de contact, érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash morbiliforme

²² Une issue fatale est survenue pour les termes LHH, COVID-19, pneumonie COVID-19 et choc septique pour Lunsumio en injection sous-cutanée et pour les termes pneumonie et sepsis pour Lunsumio en perfusion intraveineuse

Description d’effets indésirables d’intérêt particulier

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse de Lunsumio, un SRC (système de gradation de l’ASTCT) de tout grade a touché 39 % des patients (86/218), de grade 2 chez 14 %, de grade 3 chez 2,3 %, et de grade 4 chez 0,5 % des patients traités par Lunsumio. Le patient présentant l’événement de grade 4 était un patient avec LF en phase leucémique qui a aussi présenté un SLT concomitant.

Un SRC de tout grade est survenu chez 15 % des patients après la dose du jour 1 du cycle 1 ; 5 % des patients après la dose du jour 8 du cycle 1 ; 33 % des patients après la dose du jour 15 du cycle 1 ; 5 % des patients après le cycle 2 et 1 % pendant le cycle 3 et au-delà. Le délai médian entre l’apparition du SRC et le début de l’administration du jour 1 du cycle 1 a été de 5 heures (intervalle : 1-73 heures), entre l’apparition du SRC et le jour 8 du cycle 1 de 28 heures (intervalle : 5-81 heures), entre l’apparition du SRC et le jour 15 du cycle 1 de 25 heures (intervalle : 0,1-391 heures), entre l’apparition du SRC et le jour 1 du cycle 2 de 46 heures (intervalle : 12-82 heures). Le SRC a été résolu chez tous les patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 3 jours (intervalle : 1-29 jours).

Parmi les 86 patients qui ont eu un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC ont inclus une fièvre (98 %), des frissons (36 %), une hypotension (35 %), une tachycardie (24 %), une hypoxie (22 %) et une céphalée (16 %).

Le tocilizumab et/ou des corticostéroïdes ont été utilisés pour la prise en charge du SRC chez 16 % des patients : 6 % ont reçu le tocilizumab seul, 6 % ont reçu des corticostéroïdes seuls et 4 % ont reçu du tocilizumab et des corticostéroïdes. Parmi les 10 % de patients ayant reçu le tocilizumab (avec ou sans corticostéroïde), 86 % ont seulement reçu une dose de tocilizumab, pas plus de deux doses de tocilizumab ont été administrées pour un seul événement de SRC. Parmi les patients présentant un SRC de grade 2, 48 % ont reçu une prise en charge symptomatique sans corticostéroïdes ni tocilizumab, 18 % ont reçu le tocilizumab seul, 21 % ont reçu des corticostéroïdes seuls et 12 % ont reçu des corticostéroïdes et du tocilizumab. Les patients avec SRC de grade 3 ou de grade 4 ont reçu du tocilizumab, des corticostéroïdes, des vasopresseurs et/ou une supplémentation en oxygène. Trois pour cent des patients ont présenté une hypotension et/ou une hypoxie sans fièvre après administration de Lunsumio ; 2 % des patients ont reçu du tocilizumab et/ou des corticostéroïdes en l’absence de fièvre.

Des hospitalisations dues à un SRC ont eu lieu chez 21 % des patients et la durée médiane d’hospitalisation a été de 5 jours (intervalle : 0-30 jours).

Neutropénie

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, une neutropénie (tout grade) est survenue chez 26,1 % (93/357) des patients, incluant 22,7 % d’événements de grade 3-4. Le délai médian d’apparition des premiers événements de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles a été de 50 jours (intervalle : 1-280 jours), avec une durée médiane de 8 jours (intervalle : 1-487 jours). Parmi les 93 patients avec événements de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, 68 % (63/93) ont reçu un traitement par G-CSF pour ces événements.

Infections graves

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, des infections graves (tout grade) sont survenues chez 17 % (60/357) des patients. Cinq (1,4 %) des patients ont eu des infections graves en même temps qu’une neutropénie de grade 3-4. Le délai médian d’apparition de la première infection grave a été de 92 jours (intervallee : 1-408 jours), avec une durée médiane de 15,5 jours (intervalle : 2-174 jours). Des événements de grade 5 sont survenus chez 2,5 % (9/357) des patients, et ont inclus pneumonie COVID-19, COVID-19, pneumonie, choc septique et sepsis.

Infections opportunistes

Chez les patients traités par Lunsumio en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée, des infections opportunistes de tous grades confondus sont survenues chez 3,1 % (11/357) des patients. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii a été rapportée chez 5 patients (1,4 %) et 2 patients (0,6 %) ont présenté des événements de Grade 3.

Une infection/réactivation à cytomégalovirus a été rapportée chez 4 patients (1,1 %) dont 2 patients (0,6 %) ont présenté une réactivation de l’infection à cytomégalovirus de Grade 3.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires

Dans une population d’essais cliniques plus large, le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) est survenu chez 2,1 % (20/949) des patients, 19 patients ont présenté des événements de grade 1-2 et 1 patient a présenté un événement de grade 3. La majorité des événements sont survenus au cours du premier cycle de traitement. La majorité des cas ont été résolus. Le délai médian d'apparition à partir de la dose initiale a été de 17 jours (intervalle : 1-48 jours). La durée médiane a été de 3 jours (intervalle : 1-20 jours). Le score d’encéphalopathie à cellules effectrices immunitaires (ICE) n’a pas été systématiquement effectué dans la population d’étude référencée.

Poussée tumorale

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, une poussée tumorale (incluant un épanchement pleural et une inflammation tumorale) est survenue chez 3,1 % (11/357) des patients, dont 1,4 % d’événements de grade 2 et 1,4 % d’événements de grade 3. Le délai médian de survenue a été de 13 jours (intervalle : 2-84 jours) et la durée médiane a été de 36 jours (intervalle : 15-105 jours).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, un SLT est survenu chez 0,6 % (2/357) des patients, en même temps qu’un SRC. Un patient atteint d’un lymphome folliculaire en phase leucémique a présenté un SLT de grade 4. Les cas de SLT sont apparus les jours 2 et 24 et ont été résolus respectivement en 3 et 6 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il conviendra de surveiller étroitement chez les patients les signes ou symptômes d’effets indésirables et de mettre en place le traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; Autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FX25

Mécanisme d’action

Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20. C’est un agoniste conditionnel ; la destruction ciblée des lymphocytes B n’est observée qu’en cas de liaison simultanée au CD20 sur les lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T. L’engagement de deux bras du mosunetuzumab entraîne la formation d’une synapse immunologique entre un lymphocyte B cible et un lymphocyte T cytotoxique, menant à l’activation du lymphocyte T. La libération dirigée de perforine et de granzymes résultant de l’activation des lymphocytes T via la synapse immunologique induit une lyse des lymphocytes B conduisant à la mort de la cellule.

Lunsumio a provoqué une déplétion en lymphocytes B (définie par des nombres de lymphocytes B CD19 < 5 cellules/uL) après le cycle initial d’administration (au jour 1 du cycle 2) par voies intraveineuse et sous-cutanée chez une majorité de patients (95,2 % et 94,1 % respectivement) et la déplétion s’est maintenue tout au long du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Lymphome non hodgkinien à lymphocytes B récidivant ou réfractaire

Une étude multicentrique, à plusieurs cohortes (GO29781) a été menée en ouvert pour évaluer Lunsumio chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B en rechute ou réfractaire pour lesquels il n'y avait pas de traitement disponible susceptible d'améliorer la survie. Dans la cohorte lymphome folliculaire (LF) (n=90), les patients avec LF en rechute ou réfractaire (grade 1-3A) devaient avoir reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant. Les patients avec LF de grade 3b et les patients avec LF transformé lors de l’entrée à l’étude n’étaient pas éligibles ; les patients avec antécédent de LF transformé mais avec LF de grade 1-3A lors de l’entrée à l’étude ont été inclus à la cohorte LF.

L’étude n’incluait pas de patients avec un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, maladie cardiovasculaire significative (p. ex., maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, arythmies instables ou angor instable), maladie pulmonaire significativement active, altérations de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] <60 ml/min avec augmentation du taux de créatinine sérique), maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, infections actives (p. ex., VEB actif chronique, hépatite C aiguë ou chronique, hépatite B, VIH), leucoencéphalopathie multifocale progressive, présence ou antécédent de lymphome du SNC ou de maladie du SNC, antécédent de syndrome d'activation macrophagique/lymphohistiocytose hémophagocytaire, greffe antérieure de cellules souches allogéniques ou ayant été transplantés.

Les patients ont reçu Lunsumio par voie intraveineuse en cycle de 21 jours comme suit :

• Cycle 1, jour 1 : 1 mg
• Cycle 1, jour 8 : 2 mg
• Cycle 1, jour 15 : 60 mg
• Cycle 2, jour 1 : 60 mg
• Cycle 3, jour 1 et au-delà : 30 mg

Le nombre médian de cycles a été de 8, 59 % des patients ont reçu 8 cycles et 18 % ont reçu plus de 8 cycles et jusqu'à 17 cycles.

L’âge médian était de 60 ans (intervalle : 29-90 ans), 31 % des patients ayant plus de 65 ans et 7,8 % des patients ayant ≥ 75 ans. Soixante et un pour cent des patients étaient des hommes, 82 % étaient blancs, 9 % étaient asiatiques, 4 % étaient noirs, 100 % présentaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et 34 % des patients avaient une tumeur volumineuse (au moins une lésion >6 cm). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle : 2-10), 38 % ayant reçu 2 traitements antérieurs, 31 % ayant reçu 3 traitements antérieurs et 31 % ayant reçu plus de 3 traitements antérieurs.

Tous les patients avaient reçu des traitements antérieurs par anti-CD20 et agents alkylants, 21 % avaient reçu une greffe de cellules souches autologue, 19 % avaient reçu des inhibiteurs de PI3K, 9 % avaient reçu un traitement antérieur par rituximab plus lénalidomide et 3 % avaient reçu des traitements CAR-T. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient réfractaires au traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 et 53 % étaient réfractaires au traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 et par agent alkylant. Soixante-neuf pour cent des patients étaient réfractaires au dernier traitement antérieur et 52 % avaient eu une progression dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la réponse complète (CR) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères standard pour le LNH (Cheson 2007). Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7 Résumé de l’efficacité chez les patients avec LF en rechute/réfractaire

IC = intervalle de confiance ; K-M = Kaplan-Meier ; NA = non atteint.

Date butoir : 27 août 2021

Le test d’hypothèse a été réalisé sur le critère d’évaluation principal, taux de CR évalué par le CRI. ¹ La DOR est définie comme la durée entre l’apparition initiale d’une PR ou d’une CR documentées et la survenue d’un événement (progression documentée de la maladie ou décès, toutes causes confondues, selon la première éventualité).

² La DOCR est définie comme la durée écoulée entre l'apparition initiale d'une CR documentée et la survenue d'un événement chez le patient (progression documentée de la maladie ou décès toutes causes confondues, selon la première éventualité).

Le suivi médian pour la DOR était de 14,9 mois. Les résultats additionnels des critères exploratoires d’efficacité ont inclus le temps médian de la première réponse (1,4 mois, intervalle : 1,1 – 8,9) et le temps médian pour la première réponse complète (3,0 mois, intervalle : 1,1 – 18,9).

Immunogénicité

L'immunogénicité de mosunetuzumab a été évaluée en utilisant un test d'immuno-absorption enzymatique (ELISA). Aucun patient n’a été positif pour les anticorps anti- mosunetuzumab parmi 418 patients évaluables pour les ADA ayant reçu des traitements en IV par Lunsumio en monothérapie dans l’étude GO27981. Au vu des informations disponibles, la pertinence clinique des anticorps anti- mosunetuzumab n’a pas pu être évaluée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lunsumio dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de néoplasies à lymphocytes B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition pharmacocinétique (PK) à mosunetuzumab a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses étudiées, de 0,05 à 60 mg. La pharmacocinétique de population après administrations intraveineuses de Lunsumio a été décrite par un modèle de PK à 2 compartiments avec clairance dépendante du temps, paramétré comme descendant vers un plateau à l’état d’équilibre (CL_ss) à partir d’une valeur initiale (CL_base) au début du traitement conformément à une demi-vie transitionnelle de 16,3 jours. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée a été observée pour mosunetuzumab et caractérisée par une variabilité interindividuelle allant de 18 % à 86 % de coefficient de variation (CV) pour les paramètres PK du mosunetuzumab : la variabilité interindividuelle a été estimée pour la CL_base (CV 63 %), le volume central de distribution (CV 31 %), le volume périphérique de distribution (CV 25 %), la CL_ss (CV 18 %) et la demi-vie transitionnelle (CV 86 %).

Après les deux premiers cycles (soit 42 jours) de l’administration du Lunsumio, la C_max est atteinte à la fin de l’administration du jour 1 du cycle 2 de la perfusion intraveineuse de Lunsumio, avec une concentration maximale moyenne de 17,9 µg/mL et un CV% de 49,6 %. L’ASC d’exposition au mosunetuzumab moyenne totale pour deux cycles (42 jours) a été de 126 jours·mg/mL avec un CV% de 44,4 %.

Absorption

Lunsumio est administré par voie intraveineuse.

Distribution

L’estimation sur la population du volume central de distribution pour mosunetuzumab était de 5,49 L avec la perfusion intraveineuse de Lunsumio. Comme le mosunetuzumab est un anticorps, aucune étude de fixation protéique n’a été menée.

Biotransformation

La voie métabolique de mosunetuzumab n’a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques protéiques, mosunetuzumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques.

Élimination

Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance moyenne estimée CL_ss et la clairance à l’état initial (CL_base) ont été de 1,08 L/jour et de 0,584 L/jour, respectivement. L’estimation de la demi-vie terminale a été de 16,1 jours à l’état d’équilibre sur la base d’estimations de modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats obtenus dans l’étude GO29781 indiquent que la concentration sérique de mosunetuzumab atteint la C_max à la fin de la perfusion intraveineuse et décline de manière bi-exponentielle.

Populations spécifiques

Sujets âgés

L’âge n’a pas affecté la pharmacocinétique de mosunetuzumab d’après une analyse de pharmacocinétique de population avec des patients de 19 à 96 ans (n=439). Aucune différence cliniquement importante n’a été observée pour la pharmacocinétique de mosunetuzumab chez les patients de ce groupe d’âge.

Poids corporel

Comme avec les autres protéines thérapeutiques, le poids corporel était directement associé à la clairance estimée du mosunetuzumab et au volume de distribution. Cependant, compte tenu de l’analyse exposition-réponse et des marges d’exposition clinique, en considérant les expositions chez les patients de poids "faible" (<50 kg) ou "élevé" (≥112 kg), aucune adaptation posologique n’est nécessaire selon le poids corporel du patient.

Sexe

D’après une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance à l’état d'équilibre de mosunetuzumab est marginalement plus faible chez les femmes (~13 %) que chez les hommes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en raison du sexe sur la base de l’analyse exposition-réponse.

Origine ethnique

L’origine ethnique (patients asiatiques vs non asiatiques) n’a pas été identifiée comme une covariable influençant la pharmacocinétique de mosunetuzumab.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mosunetuzumab. L’élimination rénale du mosunetuzumab intact, anticorps monoclonal de la classe des IgG, devrait être basse et de faible importance.

L’analyse de PK de population de mosunetuzumab a montré que la clairance de la créatinine (ClCr) n’affecte pas la pharmacocinétique de mosunetuzumab. La pharmacocinétique de mosunetuzumab chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (ClCr 60 à 89 mL/min, n=178) ou modérée (ClCr 30 à 59 mL/min, n=53) a été similaire à la pharmacocinétique chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 mL/min, n=200). Les données de pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr 15 à 29 mL/min) sont limitées (n=1), aucune recommandation posologique n’est donc possible. Lunsumio n’a pas été étudié chez des patients atteints de maladie rénale terminale et/ou sous dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du mosunetuzumab. Les IgG sont principalement éliminées par catabolisme intracellulaire et l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance du mosunetuzumab.

L'analyse de PK de population de mosunetuzumab a montré que l’insuffisance hépatique n’affecte pas la pharmacocinétique de mosunetuzumab. La pharmacocinétique de mosunetuzumab chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > LSN à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN, n=53) était similaire à la pharmacocinétique chez des patients présentant une fonction hépatique normale (n=384). Le nombre de patients avec une insuffisance hépatique modérée est limité (bilirubine totale > 1,5-3 x LSN, ASAT quelconque, n=2) et aucun patient atteint d’insuffisance hépatique sévère n’a été étudié.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée pour étudier la pharmacocinétique du mosunetuzumab dans la population pédiatrique (< 18 ans).

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Les principales observations non cliniques avec mosunetuzumab identifiées dans des études de toxicité de dose unique et doses répétées durant jusqu’à 26 semaines ont inclus un SRC transitoire post-administration principalement limité à la première dose, des infiltrats vasculaires/périvasculaires de cellules inflammatoires principalement au niveau du SNC et peu fréquemment dans d’autres organes, probablement secondaires à la libération de cytokines et à l’activation des cellules immunitaires, et une augmentation de la sensibilité aux infections après administration chronique en raison d’une déplétion prolongée en lymphocytes B.

Tous ces résultats ont été considérés comme des effets à médiation pharmacologique réversibles. Dans les études, un seul épisode de convulsions a été observé chez un animal à la C_max et à des expositions (ASC) (moyenne sur 7 jours) 3,3 et 1,8 fois supérieures, respectivement, à celles de patients recevant Lunsumio à la dose recommandée et suivant le calendrier dans l’étude GO29781.

Atteinte de la fertilité

Une évaluation des organes reproducteurs mâles et femelles était incluse à une étude de toxicité chronique de 26 semaines chez des singes cynomolgus sexuellement matures ayant reçu le médicament en perfusion intraveineuse. Mosunetuzumab n’a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles à des expositions (ASC) similaires à l’exposition (ASC) de patients recevant la dose recommandée.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité sur le développement chez l’animal n’a été menée avec mosunetuzumab. Compte tenu du faible transfert placentaire des anticorps pendant le premier trimestre, du mécanisme d'action et des données disponibles sur mosunetuzumab, et au vu des données sur la classe des anticorps anti-CD20, le risque de tératogénicité est faible. Des études menées avec mosunetuzumab chez des animaux non gravides ont démontré qu’une déplétion prolongée en lymphocytes B peut mener à une augmentation du risque d’infection opportuniste, ce qui peut provoquer une perte fœtale. Un SRC transitoire associé à l’administration de Lunsumio peut aussi être nocif pour la grossesse.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine

L-méthionine

Acide acétique (ajustement du pH)

Saccharose

Polysorbate 20 (E 432)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

• Ne pas mélanger Lunsumio avec d’autres médicaments, ni l’administrer dans la même voie de perfusion que d’autres médicaments.

• Ne pas utiliser de solvants autres qu’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL

  (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) pour la dilution de Lunsumio, car leur utilisation n’a pas été testée.

• Aucune incompatibilité n’a été observée entre Lunsumio et des poches de perfusion intraveineuse contenant comme matériaux en contact avec le produit du chlorure de polyvinyle (PCV) ou des polyoléfines (PO) tels que le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). En outre, aucune incompatibilité n’a été observée avec des kits de perfusion ou des aides à la perfusion contenant comme matériaux en contact avec le produit du PVC, du PE, du polyuréthane (PUR), du polybutadiène (PBD), de la silicone, de l’acrylonitrile butadiène styrène (ABS), du polycarbonate (PC), du polyétheruréthane (PEU), de l’éthylène propylène fluoré (FEP) ou du polytétrafluoréthylène (PTFE), ni avec des membranes de filtres pour chambre d’écoulement en polyamide (PA).
• Ne pas utiliser de filtre en ligne.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans

Solution diluée

La stabilité chimique et physique après dilution a été démontrée pour 24 heures entre 2°C et 8°C et pour 24 heures entre 9°C et 30°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans la boîte à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1 mg, solution à diluer pour perfusion

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc laminé à la fluororésine et opercule en aluminium avec capsule amovible en plastique gris foncé contenant 1 mg de solution à diluer pour perfusion.

Boîte d’un flacon.

30 mg, solution à diluer pour perfusion

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc laminé à la fluororésine et opercule en aluminium avec capsule amovible en plastique bleu clair contenant 30 mg de solution à diluer pour perfusion.

Boîte d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Précautions générales

Pour éviter les erreurs médicamenteuses, vérifiez les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Lunsumio pour perfusion intraveineuse et non Lunsumio pour injection sous-cutanée.

Lunsumio ne contient aucun conservateur et est destiné à une administration unique. Il convient de suivre une technique aseptique adaptée lors de la manipulation de ce médicament. Ne pas agiter.

Instructions pour la dilution

Lunsumio doit être dilué avant administration dans une poche de perfusion en PVC ou polyoléfine (PO), telles qu'en polyéthylène (PE) et polypropylène, contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %), par un professionnel de santé appliquant une technique aseptique.

Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Lunsumio. Éliminer tout médicament inutilisé.

Une voie de perfusion dédiée doit être utilisée pendant l’administration en intraveineuse.

Ne pas utiliser de filtre en ligne pour administrer Lunsumio.

Les filtres pour chambre d'écoulement peuvent être utilisés pour administrer Lunsumio.

Préparation pour perfusion

1. 1. Prélever dans la poche de perfusion et éliminer un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) égal au volume de Lunsumio nécessaire à la dose du patient conformément au tableau 8 ci-dessous.
2. 2. Prélever le volume requis de Lunsumio dans le flacon en utilisant une seringue stérile et diluer dans la poche de perfusion. Éliminer tout médicament inutilisé restant dans le flacon.

Tableau 8 Dilution de Lunsumio

1. 3. Mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion en retournant lentement la poche. Ne pas agiter.
2. 4. S’assurer de l’absence de particules dans la poche de perfusion, la jeter si des particules sont présentes.
3. 5. Appliquer l’étiquette détachable de la notice sur la poche de perfusion.

Pour prendre connaissance des conditions de conservation des poches de perfusion, voir la rubrique 6.3.

Élimination

Le déversement de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être minimisé. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans le tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Les points suivants doivent être strictement respectés concernant l’utilisation et l’élimination des seringues et dispositifs médicaux piquants, coupants et tranchants :

• Ne jamais réutiliser les aiguilles et les seringues.
• Placer toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets piquants, coupants et tranchants (récipient jetable résistant aux perforations).

Tout médicament non utilisé ou matériel usagé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1649/001

EU/1/22/1649/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 3 juin 2022

Date du dernier renouvellement : 21 mai 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lunsumio 5 mg solution injectable

Lunsumio 45 mg solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lunsumio 5 mg solution injectable

Chaque flacon contient 5 mg de mosunetuzumab dans 0,5 mL à une concentration de 10 mg/mL.

Lunsumio 45 mg solution injectable

Chaque flacon contient 45 mg de mosunetuzumab dans 1 mL à une concentration de 45 mg/mL.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 5 mg contient 0,3 mg de polysorbate 20.

Chaque flacon de 45 mg contient 0,6 mg de polysorbate 20.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Liquide transparent, incolore à jaune légèrement brunâtre, sans conservateurs et pH 5,8. L’osmolalité du mosunetuzumab à 5 mg est comprise entre 260 et 360 mOsm/kg et l’osmolalité du mosunetuzumab à 45 mg est comprise entre 275 et 375 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Lunsumio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes présentant un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

4.2. Posologie et mode d’administration

Lunsumio doit être administré exclusivement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié pour l’utilisation des traitements anticancéreux, dans un environnement disposant d’une assistance médicale appropriée pour prendre en charge des réactions sévères telles que le syndrome de relargage de cytokines (SRC) et le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s’assurer que la bonne formulation (intraveineuse ou sous-cutanée, à dose fixe) est administrée au patient, conformément à la prescription. La formulation sous-cutanée de Lunsumio n’est pas destinée à une administration intraveineuse et doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée.

Posologie

Prophylaxie et prémédication

Lunsumio injection sous-cutanée doit être administré à des patients suffisamment hydratés.

Le tableau 1 fournit des informations concernant la prémédication recommandée pour le SRC.

Tableau 1 Prémédication à administrer aux patients avant l’injection sous-cutanée de

Lunsumio

^a Les antihistaminiques et les antipyrétiques sont facultatifs au cours du cycle 1 et au-delà

La dose recommandée de Lunsumio injection sous-cutanée pour chaque cycle de 21 jours est présentée en détail dans le tableau 2.

Tableau 2 Dose de Lunsumio injection sous-cutanée pour les patients atteints de lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire

Durée du traitement

Lunsumio injection sous-cutanée doit être administré en 8 cycles, sauf si le patient présente une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

Retard(s) ou oubli(s) de doses

Tableau 3 Recommandations pour la reprise du traitement par Lunsumio injection sous-cutanée après un retard de dose

*Administrer une prémédication conformément au cycle 1

Veuillez noter que toutes les références au cycle et au jour se rapportent au cycle et au jour nominaux.

Modification de la dose

Le traitement des patients présentant des réactions de grade 3 ou 4 (p. ex., infection grave, poussée tumorale, syndrome de lyse tumorale) doit être suspendu temporairement jusqu’à résolution des symptômes (voir rubrique 4.4).

Syndrome de relargage de cytokines

Le SRC doit être identifié sur la base de la présentation clinique (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension, comme des infections/un sepsis. En cas de suspicion de SRC, les patients doivent être pris en charge suivant les recommandations du tableau 4.

Tableau 4 Gradation du SRC¹ et prise en charge

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy, société américaine de transplantation et thérapie cellulaire. La prémédication peut masquer la fièvre ; si la présentation clinique correspond à un SRC, veuillez suivre ces directives de prise en charge ² Si le SRC est réfractaire à la prise en charge, envisager d’autres causes, notamment une lymphohistiocytose hémophagocytaire

³ La dexaméthasone doit être administrée par voie orale à la dose de 10 mg toutes les 6 heures (ou équivalent) jusqu’à l’amélioration clinique

⁴ Dans l’étude GO29781, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (sans dépasser 800 mg par perfusion), selon les besoins de la prise en charge du SRC

⁵ En l’absence d’amélioration clinique des signes et symptômes du SRC après la première dose, une seconde dose de tocilizumab intraveineux de 8 mg/kg peut être administrée à au moins 8 heures d’intervalle (maximum 2 doses par événement de SRC). Au cours de chaque période de 6 semaines de traitement par Lunsumio injection sous-cutanée, le nombre total de doses de tocilizumab ne doit pas dépasser 3 doses

⁶ L’oxygène à bas débit correspond à l’administration d’oxygène à < 6 L/minute ⁷ Voir tableau 1 pour plus d’informations

⁸ L’oxygène à haut débit correspond à l’administration d’oxygène à ≥ 6 L/minute ⁹ Riegler L et al. (2019)

Classification et prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

L’ICANS doit être identifié sur la base de la présentation clinique (voir rubrique 4.4). Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.

Tableau 5 Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

^a Critères de classement consensuels de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^b Si le patient est éveillé et capable d’effectuer l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer : Orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; Dénomination (nommer 3 objets, ex : montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; Suivre des ordres (ex : « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; Écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et Attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient n’est pas éveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

^c Tenir compte du type de toxicité neurologique avant de décider de ne pas administrer Lunsumio injection sous-cutanée.

^d Voir Retard(s) ou oubli(s) de doses pour des conseils sur la reprise de Lunsumio injection sous-cutanée après un retard de dose.

^e Évaluer le rapport bénéfice/risque avant de reprendre Lunsumio injection sous-cutanée.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique de Lunsumio injection sous-cutanée n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Lunsumio injection sous-cutanée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Des adaptations posologiques ne sont pas jugées nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée sur la base de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Lunsumio injection sous-cutanée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des adaptations posologiques ne sont pas jugées nécessaires sur la base de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Lunsumio injection sous-cutanée chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Mode d’administration

Les doses de 5 mg et 45 mg doivent être administrées uniquement par injection sous-cutanée. L’injection doit être administrée par voie sous-cutanée dans le tissu de l’abdomen ou de la cuisse, en changeant de site d’injection à chaque dose et les injections ne doivent jamais être réalisées dans des zones où la peau présente des tatouages, des grains de beauté ou des cicatrices ou dans des zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible, dure ou lésée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Des cas de SRC incluant des réactions mettant en jeu le pronostic vital sont survenus chez des patients recevant Lunsumio injection sous-cutanée (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes ont inclus : fièvre, hypotension et hypoxie. Les événements de SRC se sont produits essentiellement pendant le cycle 1 et ont été associés principalement à l’administration des doses du jour 1 et du jour 8. Les signes et symptômes de SRC les plus fréquemment rapportés chez ≥ 10 % des patients traités par Lunsumio injection sous-cutanée ayant présenté des événements de SRC de tout grade selon le système de gradation de l’ASTCT 2019 (36 patients) étaient la fièvre, l’hypotension, l’hypoxie, les frissons, la tachycardie et les céphalées.

Les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antipyrétiques et des antihistaminiques au moins au cours du cycle 1. Les patients doivent recevoir une hydratation adéquate avant l’administration de Lunsumio injection sous-cutanée. Les patients doivent être surveillés pour l’apparition de signes ou symptômes de SRC. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes de SRC apparaissant à tout moment. Les médecins doivent mettre en place un traitement symptomatique par tocilizumab et/ou corticostéroïdes comme indiqué (voir rubrique 4.2).

Infections graves

Des infections graves, comme des pneumonies, bactériémies, sepsis, choc septique et infections opportunistes sont survenues chez des patients recevant Lunsumio injection sous-cutanée, certaines étant des événements mettant en jeu le pronostic vital ou mortels (voir rubrique 4.8). Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après administration de Lunsumio injection sous-cutanée. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant des anticorps monoclonaux dirigés contre le CD20, y compris des anticorps bispécifiques CD3-CD20.

Lunsumio injection sous-cutanée ne doit pas être administré en présence d’infections actives. Il convient d’être prudent lorsqu’on envisage l’utilisation de Lunsumio injection sous-cutanée chez des patients présentant un antécédent d’infections récidivantes ou chroniques (p. ex., infection chronique active par le virus d’Epstein-Barr), avec des maladies sous-jacentes pouvant les prédisposer aux infections, ou qui ont reçu un traitement immunosuppresseur significatif. Les patients doivent recevoir des médicaments antibactériens, antiviraux et/ou antifongiques prophylactiques, selon le cas. Les patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes d’infection avant et après l’administration de Lunsumio injection sous-cutanée, et traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent être examinés pour rechercher la présence d’une infection et pris en charge avec des antibiotiques, des solutés et d’autres traitements symptomatiques conformément aux recommandations locales. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de toxicités neurologiques. En cas de survenue de symptômes neurologiques évocateurs d’une LEMP au cours du traitement par Lunsumio, le traitement par Lunsumio doit être arrêté et des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées, incluant la consultation d’un neurologue, doivent être mises en place.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

Des cas d’ICANS sont survenus chez des patients recevant Lunsumio injection sous-cutanée, incluant des réactions graves et menaçant le pronostic vital. La survenue d’ICANS peut être concomitante à un SRC, après la résolution d’un SRC ou en l’absence de SRC. Les manifestations d’ICANS rapportées dans les essais cliniques comprenaient un état confusionnel, une léthargie, une encéphalopathie, une altération du niveau de conscience et des troubles de la mémoire. La majorité des cas sont survenus au cours du Cycle 1.

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’ICANS après l’administration de Lunsumio injection sous-cutanée. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir la carte patient ci-dessous).

Il est conseillé aux patients de faire preuve de prudence (ou d’éviter en cas de symptômes) lorsqu’ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (voir rubrique 4.7).

Dès l’apparition des premiers signes ou symptômes d’ICANS, la prise en charge doit se faire conformément aux recommandations de l’ICANS figurant dans le Tableau 5. Le traitement par Lunsumio injection sous-cutanée doit être suspendu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Lunsumio. La LHH est un syndrome mettant en jeu le pronostic vital caractérisé par une fièvre, une hépatomégalie et des cytopénies. La LHH doit être envisagée en cas de SRC atypique ou prolongé. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique et symptôme de LHH (voir rubrique 4.2). En cas de suspicion de LHH, le traitement par Lunsumio doit être interrompu et un traitement de la LHH doit être instauré.

Poussée tumorale

injection sous-cutanée

injection sous-cutanée, une poussée tumorale est probable en raison de l’influx de lymphocytes T vers les sites tumoraux suite à l’administration de Lunsumio injection sous-cutanée.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

injection sous-cutanée (voir

Les patients doivent avoir une hydratation adéquate avant l’administration de Lunsumio injection sous-cutanée. Les patients doivent recevoir un traitement anti-hyperuricémique

patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres biochimiques sanguins des patients doivent être surveillés et les anomalies rapidement prises en charge.

Vaccination

Ne pas administrer de vaccins vivants et/ou de vivants atténués en même temps que le traitement par Lunsumio injection sous-cutanée. Aucune étude n’a été menée avec des patients ayant reçu récemment des vaccins vivants.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit discuter des risques associés au traitement par Lunsumio avec le patient. Le patient doit recevoir la carte patient et être informé qu’il doit la porter en permanence. La carte patient décrit les signes et symptômes fréquents de SRC et d’ICANS, y compris quand un patient doit consulter un médecin.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du polysorbate 20. Chaque flacon de Lunsumio 5 mg solution injectable contient 0,3 mg de polysorbate 20 et chaque flacon de Lunsumio 45 mg solution injectable contient 0,6 mg de polysorbate 20, équivalent à 0,6 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Un effet transitoire cliniquement pertinent sur des substrats du CYP450 présentant un index thérapeutique étroit (p. ex., warfarine, voriconazole, ciclosporine, etc) ne peut être exclu, car l’instauration du traitement par Lunsumio injection sous-cutanée entraîne une augmentation transitoire des taux de cytokine, ce qui peut provoquer une inhibition des enzymes du CYP450. Lors de l’instauration du traitement par Lunsumio injection sous-cutanée chez des patients traités par des substrats du CYP450 présentant un index thérapeutique étroit, une surveillance thérapeutique doit être envisagée. La dose du médicament concomitant devra être adaptée selon les besoins.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lorsqu’elles reçoivent Lunsumio injection sous-cutanée et pendant au moins 3 mois après la dernière injection de Lunsumio injection sous-cutanée.

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de Lunsumio injection sous-cutanée chez la femme enceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lunsumio injection sous-cutanée est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le mosunetuzumab ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Lunsumio injection sous-cutanée.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité humaine n’est disponible. Aucune atteinte des organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observée dans les études de toxicité de 26 semaines sur des singes cynomolgus à des expositions (ASC) similaires à l’exposition (ASC) chez des patients recevant la dose recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lunsumio injection sous-cutanée a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison du risque d’ICANS, les patients recevant Lunsumio injection sous-cutanée présentent un risque d’altération du niveau de conscience (voir rubrique 4.4). En raison du risque d’ICANS, il est conseillé aux patients de faire preuve de prudence (ou d’éviter en cas de symptômes) lorsqu’ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans l’essai clinique pivot GO29781 chez des patients traités à la dose intraveineuse recommandée (n = 218) et à la dose sous-cutanée recommandée (n = 139). Ces patients étaient atteints d’un lymphome folliculaire (51,8 %), d’un lymphome diffus à grandes cellules B (26,9 %), d’un lymphome folliculaire transformé (9,8 %), d’un lymphome à cellules du manteau (7,3 %), d’un syndrome de Richter (3,9 %) et d’autres histologies (0,3 %). Le nombre médian de cycles de Lunsumio reçus par voie sous-cutanée était de 8 (intervalle : 1 à 17), 47,5 % des patients avaient reçu 8 cycles et 16,6 %, plus de 8 cycles et jusqu’à 17 cycles.

Les patients ayant reçu la dose intraveineuse (n = 218) et la dose sous-cutanée (n = 139) recommandées sont regroupés (n = 357) dans cette population de sécurité. Dans cette population de sécurité groupée, les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %) étaient le syndrome de relargage de cytokines, la neutropénie, le rash, l’infection des voies respiratoires supérieures et les réactions au site d’injection chez les patients traités par mosunetuzumab sous-cutané. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) observés ont inclus : le syndrome de relargage de cytokines (SRC) (17 % selon le système de gradation de l’ASTCT), la fièvre (3 %), le sepsis (3 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (3 %) et la pneumonie (5 %). Un arrêt définitif de Lunsumio en raison d’un effet indésirable est survenu chez 5,8 % (21/357) des patients. Chez les patients ayant reçu la dose sous-cutanée recommandée (n = 139), les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement chez plus d’un patient étaient la COVID-19 1,4 % (2/139) et la pneumonie COVID-19 3,6 % (5/139).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 6 Effets indésirables survenus chez des patients traités par Lunsumio

¹ Infection des voies respiratoires supérieures inclut infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection à Rhinovirus, sinusite virale, infection respiratoire virale et COVID-19

² Infection virale inclut infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection au virus Epstein Barr, herpès simplex ophtalmique et réactivation du zona ³ Infection des voies urinaires (IVU) inclut IVU, pyélonéphrite aiguë et IVU à Escherichia ⁴ Pneumonie inclut pneumonie et pneumonie COVID-19

⁵ Infection des voies respiratoires inférieures inclut infection des voies respiratoires inférieures et bronchite ⁶ Sepsis inclut sepsis et choc septique

⁷ Infection fongique inclut septicémie à Candida et pneumonie à Pneumocystis jirovecii ⁸ Infection bactérienne inclut sinusite bactérienne et bactériémie

⁹ Poussée tumorale inclut poussée tumorale, épanchement pleural, inflammation tumorale et douleur au flanc ¹⁰ Neutropénie inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles

¹¹ Thrombopénie inclut thrombopénie et diminution du nombre de plaquettes

¹² Selon l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy

¹³ Lymphohistocytose hémophagocytaire (LHH) inclut LHH

¹⁴ Hypophosphatémie inclut hypophosphatémie et diminution du phosphore sanguin

¹⁵ Hypokaliémie inclut hypokaliémie et diminution du potassium sanguin

¹⁶ Hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et diminution du magnésium sanguin

¹⁷⁴ Céphalée inclut céphalée, migraine et gêne de la tête

¹⁸ Sensations vertigineuses inclut sensation vertigineuse et vertige

¹⁹ Conforme au concept médical de l’ICANS selon l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy et inclut état confusionnel, ICANS, léthargie, encéphalopathie, diminution du niveau de conscience et troubles de la mémoire

²⁰ Le calcul de la fréquence est basé sur des études cliniques supplémentaires

²¹ Rash inclut rash, rash érythémateux, rash avec exfoliation, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, érythème, érythème palmaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite de contact, érythrodysesthésie palmo-plantaire et rash morbiliforme

²² Une issue fatale est survenue pour les termes LHH, COVID-19, pneumonie COVID-19 et choc septique pour Lunsumio en injection sous-cutanée et pour les termes pneumonie et sepsis pour Lunsumio en perfusion intraveineuse

Description des effets indésirables d’intérêt particulier

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Un SRC (système de gradation de l’ASTCT) de tout grade est survenu chez 26 % (36/139) des patients, de grade 2 chez 7,2 % des patients, de grade 3 chez 1,4 % des patients traités par Lunsumio injection sous-cutanée.

Un SRC de tout grade est survenu chez 15,8 % des patients après la dose du jour 1 du cycle 1 ; 11,7 % des patients après la dose du jour 8 du cycle 1 ; 2,2 % des patients après la dose du jour 15 du cycle 1 ; 0,8 % des patients après le cycle 2 et 0 % pendant le cycle 3 et au-delà. Le délai médian entre l’apparition du SRC et le début de l’administration du jour 1 du cycle 1 a été de 17,62 heures (intervalle : 7,2 à 33,4 heures), entre l’apparition du SRC et le jour 8 du cycle 1 de 51,5 heures (intervalle : 30,3 à 112,5 heures), entre l’apparition du SRC et le jour 15 du cycle 1 de 46,7 heures (intervalle : 23,2 à 61,5 heures) et entre l’apparition du SRC et le jour 1 du cycle 2 de 34,85 heures (intervalle : 34,8 à 34,8 heures). Le SRC a été résolu chez tous les patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 1 à 15 jours).

Parmi les 36 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC ont inclus : fièvre (97,2 %), hypotension (22 %), hypoxie (19,4 %), frissons (13,9 %), céphalée (11,1 %) et tachycardie (11,1 %).

Le tocilizumab et/ou des corticostéroïdes ont été utilisés pour la prise en charge d’un événement de SRC chez 12 % des patients : 5,7 % ont reçu le tocilizumab seul, 4,3 % ont reçu des corticostéroïdes seuls et 1,4 % ont reçu à la fois le tocilizumab et des corticostéroïdes. Les patients atteints d’un SRC de grade 3 ont reçu le tocilizumab, des corticostéroïdes, des vasopresseurs et/ou une supplémentation en oxygène.

Des hospitalisations dues à un SRC ont eu lieu chez 11,5 % des patients et la durée médiane d’hospitalisation pour les événements graves de SRC a été de 4,0 jours (intervalle : 1 à 34 jours).

Neutropénie

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, une neutropénie (tout grade) est survenue chez 26,1 % (93/357) des patients, incluant 22,7 % d’événements de grade 3-4. Le délai médian d’apparition des premiers événements de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles a été de 50 jours (intervalle : 1 à 280 jours), avec une durée médiane de 8 jours (intervalle : 1 à 487 jours). Parmi les 93 patients avec événements de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, 68 % (63/93) ont reçu un traitement par G-CSF pour ces événements.

Infections graves

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, des infections graves (tout grade) sont survenues chez 17 % (60/357) des patients. Cinq (1,4 %) des patients ont présenté des infections graves en même temps qu’une neutropénie de grade 3-4. Le délai médian d’apparition de la première infection grave a été de 92 jours (intervalle : 1 à 408 jours), avec une durée médiane de 15,5 jours (intervalle : 2 à 174 jours). Des événements de grade 5 sont survenus chez 2,5 % (9/357) des patients, et ont inclus pneumonie COVID-19, COVID-19, pneumonie, choc septique et sepsis.

Infections opportunistes

Chez les patients traités par Lunsumio en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée, des infections opportunistes de tous grades confondus sont survenues chez 3,1 % (11/357) des patients. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii a été rapportée chez 5 patients (1,4 %) et 2 patients (0,6 %) ont présenté des événements de Grade 3.

Une infection/réactivation à cytomégalovirus a été rapportée chez 4 patients (1,1 %) dont 2 patients (0,6 %) ont présenté une réactivation de l’infection à cytomégalovirus de Grade 3.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires

Dans une population d’essais cliniques plus large, le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) est survenu chez 2,1 % (20/949) des patients, 19 patients ont présenté des événements de grade 1-2 et 1 patient a présenté un événement de grade 3. La majorité des événements sont survenus au cours du premier cycle de traitement. La majorité des cas ont été résolus. Le délai médian d'apparition à partir de la dose initiale a été de 17 jours (intervalle : 1-48 jours). La durée médiane a été de 3 jours (intervalle : 1-20 jours). Le score d’encéphalopathie à cellules effectrices immunitaires (ICE) n’a pas été systématiquement effectué dans la population d’étude référencée.

Poussée tumorale

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, une poussée tumorale (incluant un épanchement pleural et une inflammation tumorale) est survenue chez 3,1 % (11/357) des patients, dont 1,4 % d’événements de grade 2 et 1,4 % d’événements de grade 3. Le délai médian de survenue a été de 13 jours (intervalle : 2 à 84 jours) et la durée médiane a été de 36 jours (intervalle : 15 à 105 jours).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Chez les patients traités par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée de Lunsumio, un SLT est survenu chez 0,6 % (2/357) des patients, en même temps qu’un SRC. Un patient atteint d’un lymphome folliculaire en phase leucémique a présenté un SLT de grade 4. Les cas de SLT sont apparus les jours 2 et 24 et ont été résolus respectivement en 3 et 6 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il conviendra de surveiller étroitement chez les patients les signes ou symptômes d’effets indésirables et de mettre en place le traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; Autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FX25

Mécanisme d’action

Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant

Efficacité et sécurité cliniques

Lymphome non hodgkinien à lymphocytes B récidivant ou réfractaire

CD20 et un agent alkylant.

s

e

Les patients ont reçu Lunsumio par voie sous-cutanée en cycle de 21 jours comme suit :

• Cycle 1, jour 1 : 5 mg
• Cycle 1, jour 8 : 45 mg
• Cycle 1, jour 15 : 45 mg
• Cycle 2 et au-delà, jour 1 : 45 mg

Le nombre médian de cycles a été de 8, 63 % des patients ont reçu 8 cycles et 14,9 % ont reçu plus de 8 cycles, jusqu’à 17 cycles.

L’âge médian était de 65 ans (intervalle : 35 à 84 ans), 50 % des patients étant âgés de > 65 ans et 12,8 % de ≥ 75 ans. Cinquante-six pour cent des patients étaient des hommes, 85 % étaient blancs, 11 % étaient asiatiques, 2 % étaient noirs, 100 % présentaient un indice de performance de l’ECOG de 0 ou 1 et 25 % avaient une tumeur volumineuse (au moins une lésion > 6 cm). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle : 2 à 9), 47 % ayant reçu 2 traitements antérieurs, 19 % ayant reçu 3 traitements antérieurs et 34 % ayant reçu plus de 3 traitements antérieurs.

Tous les patients avaient reçu des traitements antérieurs par anti-CD20 et agents alkylants, 20 % avaient reçu une greffe de cellules souches autologue, 12 % avaient reçu des inhibiteurs de PI3K, 16 % avaient reçu un traitement antérieur par rituximab plus lénalidomide et 4 % avaient reçu des traitements CAR-T. Soixante-sept pour cent des patients étaient réfractaires au traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 et 46 % étaient réfractaires à la fois au traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 et par agent alkylant. Soixante-trois pour cent des patients étaient réfractaires au dernier traitement antérieur et 44 % avaient eu une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique.

L’objectif principal de cette cohorte était de démontrer la non-infériorité pharmacocinétique (PKNI) de l’injection sous-cutanée de Lunsumio par rapport à la perfusion intraveineuse de Lunsumio sur la base des critères d’évaluation de l’exposition, à savoir l’ASC_{0-84 jours} et la C_{résiduelle (cycle 3)}. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7 Résumé de l’efficacité chez les patients avec LF en rechute/réfractaire

IC = intervalle de confiance ; K-M = Kaplan-Meier ; NA = non atteint.

Date butoir de collecte des données cliniques : 1^er février 2024

¹ La DOR est définie comme la durée entre l’apparition initiale d’une PR ou d’une CR documentées et la survenue d’un événement (progression documentée de la maladie ou décès, toutes causes confondues, selon la première éventualité).

² La DOCR est définie comme la durée écoulée entre l’apparition initiale d’une CR documentée et la survenue d’un événement chez le patient (progression documentée de la maladie ou décès toutes causes confondues, selon la première éventualité).

Le suivi médian de la DOR était de 16,0 mois. Les résultats additionnels des critères exploratoires d’efficacité ont inclus le délai médian jusqu’à la première réponse (2,8 mois, intervalle : 1 à 16) et le délai médian jusqu’à la première réponse complète (2,9 mois, intervalle : 1 à 14).

Immunogénicité

L’immunogénicité de mosunetuzumab a été évaluée en utilisant un test d’immuno-absorption enzymatique (ELISA). Aucun patient n’a été positif pour les anticorps anti-mosunetuzumab parmi 216 patients évaluables pour les ADA ayant reçu des traitements en sous-cutané par Lunsumio en monothérapie dans les groupes D et F de l’étude GO27981. Au vu des informations disponibles, la pertinence clinique des anticorps anti-mosunetuzumab n’a pas pu être évaluée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lunsumio dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de néoplasies à lymphocytes B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le schéma posologique de Lunsumio par voie sous-cutanée en monothérapie de 5/45/45 mg s’est avéré non inférieur sur le plan pharmacocinétique au schéma posologique de Lunsumio en perfusion intraveineuse de 1/2/60/30 mg en monothérapie chez les patients atteints de lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire ayant reçu ≥ 2 traitements antérieurs. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) pour la formulation sous-cutanée versus la formulation intraveineuse était de 1,39 (1,20 à 1,61) pour la C_{résiduelleCYC3_OBS} et de 1,06 (0,92 à 1,21) pour l’ASC_0-84.

Comme pour la perfusion intraveineuse de Lunsumio, l’exposition pharmacocinétique à l’injection sous-cutanée de Lunsumio a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose sur les intervalles de doses étudiées. Par rapport à la voie intraveineuse, la voie sous-cutanée a permis de maintenir une biodisponibilité relative élevée et a présenté une absorption plus lente, entraînant une C_max plus faible et un allongement du T_max.

Après le premier cycle (c.-à-d. 21 jours) d’administration du mosunetuzumab, la concentration sérique atteint la C_max avant le début du jour 1 du cycle 2 du schéma posologique sous-cutané avec une concentration maximale moyenne de 3,81 µg/mL et un CV% de 53,9 %. Les expositions pharmacocinétiques sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8 Paramètres d’exposition à l’injection sous-cutanée de mosunetuzumab

Absorption

Lunsumio est administré par voie sous-cutanée. Le T_max a été atteint en environ 4 à 7 jours. La biodisponibilité relative (F) du schéma d’injection sous-cutanée par rapport au schéma de perfusion intraveineuse à l’état d’équilibre était de 0,898 (IC à 95 % : 0,828 à 0,975).

Distribution

L’estimation sur la population du volume central de distribution pour mosunetuzumab était de 5,49 L avec la perfusion intraveineuse et l’injection sous-cutanée de Lunsumio. Comme le mosunetuzumab est un anticorps, aucune étude de fixation protéique n’a été menée.

Biotransformation

La voie métabolique de mosunetuzumab n’a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques protéiques, mosunetuzumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques.

Élimination

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, lors d’une administration intraveineuse, la clairance moyenne estimée CL_ss et la clairance à l’état initial (CL_base) ont été respectivement de 1,08 L/jour et 0,584 L/jour. La demi-vie terminale pour la formulation sous-cutanée du mosunetuzumab était de 16,8 jours à l’état d’équilibre, d’après les estimations du modèle pharmacocinétique de population.

Sujets âgés

L’âge n’a pas affecté la pharmacocinétique de mosunetuzumab d’après une analyse de pharmacocinétique de population avec des patients âgés de 18 à 88 ans (n = 228). Aucun effet lié à l’âge n’a été observé sur l’absorption sous-cutanée du mosunetuzumab chez les patients de ce groupe d’âge.

Poids corporel

Comme avec les autres protéines thérapeutiques, le poids corporel était directement associé à la clairance estimée du mosunetuzumab et au volume de distribution. Cependant, compte tenu de l’analyse exposition-réponse et des marges d’exposition clinique, en tenant compte des expositions chez les patients de poids « faible » (< 50 kg) ou « élevé » (≥ 112 kg), aucune adaptation posologique n’est nécessaire selon le poids corporel du patient.

Sexe

D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance à l’état d’équilibre du mosunetuzumab est marginalement plus faible chez les femmes (~13 %) que chez les hommes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en raison du sexe, sur la base de l’analyse exposition-réponse.

Origine ethnique

L’origine ethnique (patients asiatiques vs. non asiatiques) n’a pas été identifiée comme une covariable influençant la pharmacocinétique du mosunetuzumab.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mosunetuzumab. L’élimination rénale du mosunetuzumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être basse et de faible importance.

L’analyse pharmacocinétique de population de l’administration sous-cutanée du mosunetuzumab a montré que la clairance de la créatinine (ClCr) n’affecte pas la pharmacocinétique du mosunetuzumab. La pharmacocinétique du mosunetuzumab chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (ClCr 60 à 89 mL/min, n = 92) ou modérée (ClCr 30 à 59 mL/min, n = 41) a été similaire à la PK chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min, n = 88). Les données de pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr 15 à 29 mL/min) sont limitées (n = 1). Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée. L’injection sous-cutanée de Lunsumio n’a pas été étudiée chez des patients atteints de maladie rénale terminale et/ou sous dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du mosunetuzumab. Les IgG sont principalement éliminées par catabolisme intracellulaire et l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance du mosunetuzumab.

L’analyse de PK de population de mosunetuzumab a montré que l’insuffisance hépatique n’affecte pas la pharmacocinétique de mosunetuzumab. La pharmacocinétique de mosunetuzumab chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > LSN à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN, n = 35) était similaire à la pharmacocinétique chez des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 191). Le nombre de patients avec une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN, ASAT quelconque, n = 1) ou sévère (bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, ASAT quelconque, n = 2) est limité.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée pour étudier la pharmacocinétique du mosunetuzumab dans la population pédiatrique (< 18 ans).

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Les principales observations non cliniques avec mosunetuzumab identifiées dans des études de toxicité de dose unique et doses répétées durant jusqu’à 26 semaines ont inclus un SRC transitoire post-administration principalement limité à la première dose, des infiltrats vasculaires/périvasculaires de cellules inflammatoires principalement au niveau du SNC et peu fréquemment dans d’autres organes, probablement secondaires à la libération de cytokines et à l’activation des cellules immunitaires, et une augmentation de la sensibilité aux infections après administration chronique en raison d’une déplétion prolongée en lymphocytes B.

Tous ces résultats ont été considérés comme des effets à médiation pharmacologique réversibles. Dans les études, un seul épisode de convulsions a été observé chez un animal à la C_max et à des expositions (ASC) (moyenne sur 7 jours) 3,3 et 1,8 fois supérieures, respectivement, à celles de patients recevant Lunsumio à la dose recommandée et suivant le calendrier dans l’étude GO29781.

Atteinte de la fertilité

Une évaluation des organes reproducteurs mâles et femelles était incluse à une étude de toxicité chronique de 26 semaines chez des singes cynomolgus sexuellement matures ayant reçu le médicament en perfusion intraveineuse. Mosunetuzumab n’a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles à des expositions (ASC) similaires à l’exposition (ASC) de patients recevant la dose recommandée.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité sur le développement chez l’animal n’a été menée avec mosunetuzumab. Compte tenu du faible transfert placentaire des anticorps pendant le premier trimestre, du mécanisme d'action et des données disponibles sur mosunetuzumab, et au vu des données sur la classe des anticorps anti-CD20, le risque de tératogénicité est faible. Des études menées avec mosunetuzumab chez des animaux non gravides ont démontré qu’une déplétion prolongée en lymphocytes B peut mener à une augmentation du risque d’infection opportuniste, ce qui peut provoquer une perte fœtale. Un SRC transitoire associé à l’administration de Lunsumio peut aussi être nocif pour la grossesse.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine

L-méthionine

Acide acétique (ajustement du pH)

Saccharose

Polysorbate 20 (E 432)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Aucune incompatibilité n’a été observée entre la formulation sous-cutanée de Lunsumio et le matériau polypropylène ou polycarbonate de la seringue ou les aiguilles de transfert et d’injection en acier inoxydable et les bouchons avec cône Luer en polyéthylène.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans

Seringue préparée

Une fois transférée du flacon dans la seringue, la solution injectable de Lunsumio doit être injectée immédiatement car le médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Si la solution injectable de Lunsumio est transférée du flacon dans la seringue dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées, le médicament contenu dans la seringue munie de son capuchon peut être conservé au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 28 jours maximum à l’abri de la lumière et/ou à une température comprise entre 9 °C et 30 °C pendant 24 heures maximum à la lumière ambiante.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans la boîte à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

5 mg solution injectable

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc laminé à la fluororésine et opercule en aluminium avec capsule amovible en plastique marron contenant 5 mg de solution injectable

Boîte d’un flacon.

45 mg solution injectable

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc laminé à la fluororésine et opercule en aluminium avec capsule amovible en plastique lavande contenant 45 mg de solution injectable

Boîte d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions générales

Pour éviter les erreurs médicamenteuses, vérifiez les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Lusumio pour injection sous-cutanée et non Lunsumio pour perfusion intraveineuse.

Lunsumio ne contient aucun conservateur et est destiné à une administration unique. Il convient de suivre une technique aseptique adaptée lors de la manipulation de ce médicament. Ne pas agiter.

Lunsumio injection sous-cutanée doit être inspecté visuellement pour s’assurer de l’absence de particules ou de décoloration avant l’administration. Le flacon doit être jeté en cas de présence de particules.

Chaque flacon de Lunsumio est prêt à l’emploi pour une injection sous-cutanée et ne doit pas être dilué. La solution pour injection sous-cutanée de Lunsumio doit être prélevée à l’aide d’une aiguille de transfert de taille appropriée (18 G à 21 G recommandée). L’aiguille de transfert doit être retirée et une aiguille d’injection de taille appropriée (25 G à 30 G recommandée) doit être fixée. La plus petite seringue capable de délivrer avec précision le volume d’injection doit être utilisée.

L’étiquette détachable de la notice doit être appliquée sur la seringue.

Élimination

Le déversement de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être minimisé. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans le tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Les points suivants doivent être strictement respectés concernant l’utilisation et l’élimination des seringues et dispositifs médicaux piquants, coupants et tranchants :

• Ne jamais réutiliser les aiguilles et les seringues.
• Placer toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets piquants, coupants et tranchants (récipient jetable résistant aux perforations).

Tout médicament non utilisé ou matériel usagé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1649/003

EU/1/22/1649/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 3 juin 2022

Date du dernier renouvellement : 21 mai 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.