Zynlonta 10 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zynlonta 10 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de loncastuximab tesirine.

Après reconstitution, chaque mL contient 5 mg de loncastuximab tesirine.

Le loncastuximab tesirine est un anticorps dirigé contre le CD19 et un conjugué d’agent alkylant, constitué d’un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé, produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant, et conjugué au SG3199, un agent alkylant cytotoxique dimère de pyrrolobenzodiazépine (PBD), par l’intermédiaire d’un agent de liaison valine-alanine clivable par les protéases. Le SG3199 attaché à l’agent de liaison est désigné comme SG3249, également connu sous le nom de tesirine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de Zynlonta contient 0,4 mg (0,2 mg/mL) de polysorbate 20.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé, agglomérée.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Zynlonta est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) ou d’un lymphome à cellules B de haut grade (HGBL), récidivant ou réfractaire après deux lignes de traitement systémique ou plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Zynlonta doit être administré uniquement sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients cancéreux.

Posologie

La dose recommandée de Zynlonta est de 0,15 mg/kg tous les 21 jours pendant 2 cycles, suivie de 0,075 mg/kg tous les 21 jours pour les cycles suivants jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Dexaméthasone en prémédication

Sauf contre-indication, 4 mg de dexaméthasone doivent être administrés par voie orale ou intraveineuse deux fois par jour pendant 3 jours, en commençant le jour précédant l’administration de Zynlonta pour atténuer les toxicités liées aux pyrrolobenzodiazépines (PBD). Si l’administration de dexaméthasone ne commence pas le jour précédant l’instauration de Zynlonta, l’administration de la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse doit commencer au moins 2 heures avant celle de Zynlonta.

Doses différées ou oubliées

Si une dose prévue de Zynlonta est oubliée, elle doit être administrée aussi rapidement que possible et le calendrier d’administration doit être ajusté pour maintenir un intervalle de 21 jours entre les doses.

Modification de la posologie

Pour une modification de la posologie en raison d’effets indésirables hématologiques et non hématologiques (voir rubrique 4.8), voir le Tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Modification de la posologie de Zynlonta en cas d’effets indésirables hématologiques et non hématologiques

Si l’administration est retardée de plus de 3 semaines en raison d’une toxicité liée à Zynlonta, les doses suivantes doivent être réduites de 50 %. Si la toxicité nécessite une réduction de la posologie après la deuxième dose de 0,15 mg/kg (cycle 2), le patient doit recevoir une dose de 0,075 mg/kg pour le cycle 3.

Si la toxicité réapparaît après deux réductions de la posologie consécutives à un effet indésirable, l’arrêt définitif du traitement par Zynlonta doit être envisagé.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique de Zynlonta n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Zynlonta n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Zynlonta n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 à 29 mL/min). L’effet de l’insuffisance rénale sévère et de l’insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse, sur la pharmacocinétique du loncastuximab tesirine est inconnu. Une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée chez ces patients lors de l’administration de loncastuximab tesirine.

Pour le SG3199, les données collectées chez l’animal (rat) montrent une excrétion rénale minimale. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN ou bilirubine totale >1 à 1,5 × LSN et n’importe quel taux d’ASAT).

Zynlonta n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale >1,5 x LSN et n’importe quel taux d’ASAT).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller les effets indésirables.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du loncastuximab tesirine chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Zynlonta est administré par voie intraveineuse.

La perfusion doit être administrée en 30 minutes par une tubulure de perfusion intraveineuse.

L’extravasation de Zynlonta a été associée à une irritation, un gonflement, une douleur et/ou des lésions tissulaires, qui peuvent être graves (voir rubrique 4.8). Le site de perfusion doit être surveillé afin de détecter toute infiltration sous-cutanée éventuelle pendant l’administration du médicament.

Zynlonta doit être reconstitué et dilué dans des conditions aseptiques sous la supervision d’un professionnel de la santé. Il doit être administré à l’aide d’une tubulure de perfusion dédiée équipée d’un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène et à faible taux d’adsorption des protéines (pores de 0,2 ou 0,22 micromètre) et d’un cathéter.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Ce médicament contient un composant cytotoxique qui est lié de manière covalente à l’anticorps monoclonal (voir les procédures spéciales de manipulation et d’élimination à la rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Épanchement et œdème

Des épanchements et œdèmes graves ont été rapportés chez des patients traités par Zynlonta (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés en cas d’apparition ou d’aggravation d’un œdème ou d’un épanchement. Le traitement par Zynlonta doit être interrompu en cas d’œdème ou d’épanchement de grade 2 jusqu’à résolution de la toxicité. L’imagerie diagnostique doit être envisagée chez les patients qui développent des symptômes d’épanchement pleural ou péricardique, tels que l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée, une douleur thoracique et/ou une ascite, telle qu’un gonflement de l’abdomen et des ballonnements. Une prise en charge médicale appropriée des œdèmes ou des épanchements doit être mise en place (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une aggravation de l’épanchement ou de l’œdème, qui présentent des signes et symptômes de prise de poids, d’hypotension sévère, d’hypoalbuminémie et/ou d’hémoconcentration (par élévation du taux d’hémoglobine/hématocrite, etc.), il convient d’envisager un syndrome de fuite capillaire et de mettre en place une prise en charge médicale appropriée.

Myélosuppression

Le traitement par Zynlonta peut entraîner une myélosuppression grave ou sévère, incluant une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir rubrique 4.8).

La numération formule sanguine complète doit être surveillée avant chaque dose de Zynlonta. Les cytopénies peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente par des analyses de laboratoire et/ou l’interruption du traitement, la réduction de la dose ou l’arrêt de Zynlonta. L’administration prophylactique de facteur de croissance granulocytaire doit être envisagée, le cas échéant (voir rubrique 4.2).

Infections

Des infections graves et fatales, y compris des infections opportunistes et des sepsis, ont été rapportées chez des patients traités par Zynlonta (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin d’identifier tout signe ou symptôme nouveau ou s’aggravant correspondant à une infection. Pour les infections de grade 3 ou 4, Zynlonta doit être arrêté jusqu’à résolution de l’infection (voir rubrique 4.2).

Photosensibilité et réactions cutanées

Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients traités par Zynlonta. Dans les études cliniques avec Zynlonta, des corticostéroïdes oraux et topiques et un traitement antiprurigineux ont été utilisés pour traiter les réactions cutanées (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour identifier toute apparition ou aggravation de réactions cutanées, y compris de réactions de photosensibilité. Le traitement par Zynlonta doit être interrompu en cas de réactions cutanées sévères (grade 3) jusqu’à leur résolution (voir rubrique 4.2). Il faut conseiller aux patients de réduire le plus possible ou d’éviter l’exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle directe, y compris l’exposition à travers des fenêtres en verre. Il convient également d’indiquer aux patients de protéger leur peau de l’exposition au soleil en portant des vêtements de protection solaire et/ou en utilisant un écran solaire. Si une réaction cutanée ou un rash apparaît, la consultation d’un dermatologue devra être envisagée (voir rubrique 5.3).

Toxicité embryo-fœtale

Zynlonta peut entraîner des lésions embryo-fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, car il contient un composé génotoxique (SG3199), qui affecte les cellules en division active.

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par Zynlonta et pendant 10 mois après la dernière dose. Il faut également conseiller aux hommes ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par Zynlonta et pendant 7 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Fertilité

Dans les études non cliniques, le loncastuximab tesirine a été associé à une toxicité testiculaire et peut donc altérer la fonction reproductrice et la fertilité des hommes (voir rubrique 5.3).

Polysorbates

Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 20 par flacon, équivalant à 0,2 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme concernant le loncastuximab tesirine, la tesirine libre, le SG3199 et les métabolites associés.

Aucune interaction pharmacocinétique importante sur le plan clinique n’est attendue (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Chez la femme

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par loncastuximab tesirine et pendant au moins 10 mois après la dernière dose.

Chez l’homme

En raison du risque de génotoxicité, il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par loncastuximab tesirine et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du loncastuximab tesirine chez la femme enceinte. Aucune étude animale de reproduction n’a été réalisée avec le loncastuximab tesirine. Zynlonta peut entraîner une toxicité embryo-fœtale lorsqu’il est administré à une femme enceinte, car il contient un composé génotoxique (SG3199) et affecte les cellules en division active. Zynlonta n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Zynlonta n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception.

Un test de grossesse est recommandé avant d’instaurer le traitement par Zynlonta.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur la présence de loncastuximab tesirine ou de SG3199 dans le lait maternel humain, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Zynlonta et pendant au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Selon les résultats issus des études réalisées chez l’animal, le loncastuximab tesirine peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il convient de conseiller aux hommes traités par ce médicament d’envisager de faire conserver des échantillons de sperme avant de commencer le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zynlonta n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue ont été rapportés chez des patients prenant du loncastuximab tesirine, ce qui doit être pris en compte lors de la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le loncastuximab tesirine ont été les suivants : γ-glutamyltransférase augmentée (35,8 %), neutropénie (34,9 %), fatigue (30,2 %), anémie (28,8 %), thrombopénie (28,4 %), nausée (26,5 %), œdème périphérique (23,3 %), et rash (20,0 %). Les effets indésirables sévères (≥ grade 3) les plus fréquents ont été les suivants : neutropénie (24,2 %), γ-glutamyltransférase augmentée (17,2 %), thrombopénie (15,8 %), anémie (11,6 %) et infections (9,8 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été les suivants : neutropénie fébrile (3,3 %), douleur abdominale, dyspnée et épanchement pleural (1,9 % respectivement). L’infection pulmonaire a été identifiée comme un effet indésirable associé à une issue fatale (0,5 %).

Les effets indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement ont été les suivants : γ-glutamyltransférase augmentée (8,8 %), œdème périphérique (2,8 %), thrombopénie (1,9 %), épanchement pleural et péricardique (1,4 % respectivement).

La fréquence de la modification de la posologie ou de l’interruption du traitement en raison d’effets indésirables a été de 47,4 %. L’effet indésirable le plus fréquent conduisant à une réduction de la posologie a été la γ-glutamyltransférase augmentée (3,3 %), et les effets indésirables les plus fréquents conduisant à un report de la dose ont été la γ-glutamyltransférase augmentée (17,7 %), la neutropénie (11,2 %) et la thrombopénie (7,9 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur 215 patients atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire qui ont reçu Zynlonta en monothérapie sous forme de perfusion intraveineuse à la dose initiale recommandée (0,15 mg/kg) dans deux études en monothérapie, parmi lesquels 145 patients ont participé à l’étude pivot de phase II ADCT-402-201 (LOTIS-2) et 70 patients à l’étude de phase I (ADCT-402-101). Ces patients ont été exposés à Zynlonta pendant une durée médiane de 45 jours (fourchette : 1 à 569 jours).

Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues dans les études cliniques, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que le médicament, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes non liées.

Les effets indésirables sont présentés par système d’organes (SOC) selon la classification du MedDRA et classés par fréquence, selon les définitions suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés pour Zynlonta chez les patients adultes atteints de

DLBCL récidivant ou réfractaire

Description de certains effets indésirables

Épanchement et œdème

Des épanchements et œdèmes graves se sont produits chez des patients traités par Zynlonta. Des œdèmes et épanchements de grade ≥3 sont survenus chez 5,6 % des patients. Des épanchements péricardiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,4 % des patients. Des épanchements pleuraux de grade 3 sont survenus chez 2,8 % des patients, des ascites et œdèmes périphériques chez 1,4 % des patients, respectivement, et des tuméfactions périphériques de grade 3 chez 0,5 % des patients (voir rubrique 4.4). Les épanchements et œdèmes ont conduit à l’arrêt du traitement chez 5,1 % des patients. Il n’y a pas eu de cas d’épanchement ou d’œdème avec issue fatale. Le délai médian d’apparition des épanchements et œdèmes de grade ≥3 était de respectivement 115 jours et 101 jours (voir rubrique 4.4).

Myélosuppression

Le traitement par Zynlonta peut entraîner une myélosuppression sévère. Des cas de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 24,2 % des patients, de thrombopénie de grade 3 ou 4 chez 15,8 % des patients et d’anémie de grade 3 ou 4 chez 11,6 % des patients. Une neutropénie fébrile est survenue chez 3,3 % des patients (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie et une neutropénie ont conduit à l’arrêt du traitement chez respectivement 1,9 % et 0,5 % des patients. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie (voir rubrique 4.4). Le délai médian d’apparition de la neutropénie, thrombopénie et anémie de grade 3 ou 4 était de respectivement de 36,0 jours, 28,5 jours et 22,0 jours (voir rubrique 4.4).

Infections

Des infections graves et fatales, y compris des infections opportunistes et des sepsis, sont survenues chez des patients traités par Zynlonta. Des infections de grade ≥3 sont survenues chez 9,8 % des patients, associées à une infection fatale chez 0,5 % des patients (voir rubrique 4.4). Les infections ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,9 % des patients.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées sévères sont survenues chez des patients traités par Zynlonta. Des réactions cutanées de grade 3 sont survenues chez 3,7 % des patients et comprenaient une réaction de photosensibilité (1,4 %), un rash (0,9 %), un rash pustulaire (0,5 %), un rash maculo-papulaire (0,5 %) et un érythème (0,5 %) (voir rubrique 4.4). Il n’y a pas eu de réactions cutanées de grade 4 ou 5. Trois (3) patients (1,4 %) ont arrêté Zynlonta en raison de réactions cutanées de grade 1-2, et aucun patient n’a arrêté Zynlonta en raison de réactions cutanées sévères. Le délai médian d’apparition de la photosensibilité de grade 3 était de 32,0 jours et des réactions cutanées de grade 3 autres que de photosensibilité de 56,0 jours (voir rubrique 4.4).

De graves réactions cutanées ont été rapportées chez des patients traités par Zynlonta. Dans les études cliniques menées avec Zynlonta, des corticostéroïdes oraux et topiques et un traitement antiprurigineux ont été utilisés pour traiter les réactions cutanées (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Des anomalies aux tests de la fonction hépatique d’un grade de sévérité ≥3 sont survenues chez 19,5 % des patients, avec une augmentation de la γ-glutamyltransférase (GGT) de grade 3 ou 4 chez 17,2 % des patients. L’augmentation de la GGT a entraîné un report de la dose, une réduction de la dose et un arrêt du traitement chez respectivement 17,7 %, 3,3 % et 8,8 % des patients. Une augmentation de l’alanine aminotransférase de grade 3 est survenue chez 2,8 % des patients, une augmentation de la phosphatase alcaline sanguine chez 1,4 % des patients et une augmentation de l’aspartate aminotransférase chez 0,9 % des patients. Une augmentation de la bilirubine sanguine a été observée chez 2,8 % des patients, d’un grade 3 chez 1,4 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un traitement symptomatique et des mesures de soins de soutien standard pour la prise en charge de toute toxicité observée doivent être appliqués.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FX22

Mécanisme d’action

Le loncastuximab tesirine est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant le CD19. Le composant anticorps monoclonal de type IgG1 kappa se lie au CD19 humain, une protéine transmembranaire exprimée à la surface des cellules de lignée B. La petite molécule composante est le SG3199, un dimère de PBD et un agent alkylant.

Après s’être lié au CD19, le loncastuximab tesirine est internalisé, s’en suit la libération du SG3199 par clivage protéolytique. Le SG3199 libéré se lie au petit sillon de l’ADN et forme entre les brins de l’ADN des pontages transversaux hautement cytotoxiques, induisant ainsi l’apoptose.

Effets pharmacodynamiques

Une exposition plus élevée au loncastuximab tesirine au cours du cycle 1 a été associée à une plus grande efficacité sur la fourchette de doses de 0,015-0,2 mg/kg (0,1 à 1,33 fois la dose maximale recommandée). Une exposition plus élevée au loncastuximab tesirine au cours du cycle 1 a été associée à une incidence plus élevée de certains effets indésirables de grade ≥2, notamment des réactions cutanées et unguéales, des anomalies aux tests de la fonction hépatique et une augmentation de la γ-glutamyltransférase.

Électrophysiologie cardiaque

À la dose thérapeutique maximale recommandée de 0,15 mg/kg pendant le cycle 1 et le cycle 2, le loncastuximab tesirine ne provoque pas d’augmentation moyenne majeure (c’est-à-dire >20 msec) de l’intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de Zynlonta a été évaluée dans ADCT-402-201 (LOTIS-2), une étude ouverte à un seul bras mené chez 145 patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques antérieurs. Les patients présentant une forte masse tumorale (définie comme toute tumeur ≥ 10 cm dans sa plus grande longueur), en raison d’un plus faible taux de réponse, et un lymphome actif du système nerveux central ont été exclus de cette étude. Les patients ont reçu Zynlonta à raison de 0,15 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis de 0,075 mg/kg toutes les 3 semaines pour les cycles suivants. Les patients ont reçu le traitement pendant un an, ou plus s’ils en retiraient un bénéfice clinique, ou jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Parmi les 145 patients ayant reçu Zynlonta, le nombre médian de cycles était de 3 (fourchette de 1 à 26), 60 % ayant reçu trois cycles ou plus et 34 % ayant reçu cinq cycles ou plus. Douze (12) patients ont reçu une greffe de cellules souches directement après le traitement par Zynlonta.

Chez les 145 patients inclus, l’âge médian était de 66 ans (fourchette de 23 à 94 ans), 14 % avaient 75 ans ou plus, 59 % étaient des hommes et 94 % présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. L’origine ethnique a été indiquée chez 97 % des patients ; parmi ces patients, 90 % étaient blancs, 3 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. Le diagnostic était un DLBCL sans autre indication (SAI) dans 88 % des cas (dont 20 % avec un DLBCL provenant d’un lymphome de bas grade) et un lymphome à cellules B de haut grade dans 7 % des cas. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (fourchette de 2 à 7). 43 % des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs, 24 % 3 traitements antérieurs et 32 % plus de 3 traitements antérieurs. 63 % des patients avaient une maladie réfractaire, 17 % avaient déjà eu une greffe de cellules souches et 9 % avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T (chimeric antigen receptor).

L’efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse global (ORR) évalué par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères de Lugano 2014 (Tableau 3). La durée médiane de suivi a été de 7,8 mois (fourchette de 0,3 à 31).

Tableau 3 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant un DLBCL récidivant ou réfractaire

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par loncastuximab tesirine. Dans l’étude ADCT-402-201 (LOTIS-2), 0 patient sur 134 a été testé positif lors de la recherche d’anticorps contre le loncastuximab tesirine après le traitement.

Patients âgés

Parmi les 145 patients atteints de lymphome à grandes cellules B ayant reçu Zynlonta dans l’étude ADCT-402-201 (LOTIS-2), 55 % étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Zynlonta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du lymphome non hodgkinien à grandes cellules B (LNH-B) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition au loncastuximab tesirine à la posologie recommandée approuvée dans le cycle 2 et à l’état d’équilibre est présentée dans le Tableau 4. La C_max du loncastuximab tesirine à l’état d’équilibre était inférieure de 39,0 % à la C_max après la deuxième dose. Le délai pour atteindre l’état d’équilibre était d’environ 15 semaines.

Tableau 4 : Paramètres d’exposition au loncastuximab tesirine

C_max = Concentration sérique maximale prédite ; ASC_tau = Aire sous la courbe sur l’intervalle posologique.

Données présentées en tant que moyenne géométrique et coefficient de variation (CV%)

Absorption

Zynlonta est administré sous forme de perfusion intraveineuse. Aucune étude n’a été menée avec d’autres voies d’administration.

Distribution

La moyenne géométrique (CV%) du volume de distribution du loncastuximab tesirine était de 7,14 (22,9 %) l.

Études in vitro

Le SG3199 est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), mais pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)1B1, de l’OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT)1.

Le SG3199 n’inhibe pas la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1, l’OATP1B3, le transporteur d’anions organiques (OAT)1, l’OAT3, l’OCT2, l’OCT1, la protéine d’extrusion multi-antimicrobienne (MATE)1, la MATE2-K ou la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) aux concentrations cliniquement pertinentes de SG3199 non conjugué.

Métabolisme/biotransformation

Il est probable que la partie anticorps monoclonal du loncastuximab tesirine soit métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques. La petite molécule cytotoxique, le SG3199, est métabolisée par le CYP3A4/5 in vitro.

Études in vitro

Enzymes du cytochrome P450 (CYP) : Le SG3199 n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 aux concentrations cliniquement pertinentes de SG3199 non conjugué.

Élimination

La clairance moyenne géométrique (CV%) du loncastuximab tesirine a diminué avec le temps, passant de 0,34 l/jour (53,2 %) après une dose unique à 0,26 l/jour (37,2 %) à l’état d’équilibre. La demi-vie moyenne (écart-type) du loncastuximab tesirine était de 15,8 (6,26) jours au cours du cycle 1 et de 20,5 (5,72) jours à l’état d’équilibre.

Excrétion

Les principales voies d’excrétion du SG3199 n’ont pas été étudiées chez l’être humain. Les données collectées chez l’animal (rat) montrent une excrétion rénale minimale. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du loncastuximab tesirine n’a été observée en fonction de l’âge (20 à 94 ans), du sexe, de l’origine ethnique (blancs vs noirs), du poids corporel (42,1 à 160,5 kg), de l’indice ECOG (0 à 2) ou de l’insuffisance rénale légère à modérée (Clcr 30 à <90 mL/min selon l’équation de Cockcroft-Gault).

Insuffisants rénaux

La clairance du loncastuximab tesirine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (Clcr 30 à <90 mL/min selon l’équation de Cockcroft-Gault) n’était pas significativement différente de celle des patients présentant une fonction rénale normale.

Pour le SG3199, les données collectées chez l’animal (rat) montrent une excrétion rénale minimale. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1 à 1,5 × LSN et n’importe quel taux d’ASAT) peut augmenter l’exposition du SG3199 non conjugué, cependant, il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du loncastuximab tesirine.

Zynlonta n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et n’importe quel taux d’ASAT).

5.3 Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le loncastuximab tesirine ou le SG3199.

Génotoxicité

Le SG3199 s’est révélé génotoxique lors d’un test in vitro du micronoyau et d’un test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains par un mécanisme clastogène. Ces résultats concordent avec l’effet pharmacologique du SG3199 en tant qu’agent de réticulation covalente de l’ADN. Les résultats d’un test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames) n’ont pas été concluants en raison de la cytotoxicité.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude portant sur la toxicité pour la reproduction n’a été réalisée chez l’animal avec le loncastuximab tesirine.

Cependant, le composant cytotoxique du Zynlonta, le SG3199, réticule l’ADN, est génotoxique, et est toxique pour les cellules qui se divisent rapidement, ce qui suggère qu’il a le potentiel de provoquer une toxicité embryo-fœtale.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été conduite avec le loncastuximab tesirine.

Les résultats d’études de toxicité à doses répétées avec administration intraveineuse de loncastuximab tesirine chez le singe cynomolgus indiquent un risque d’altération de la fonction de reproduction et de la fertilité masculines. L’administration de loncastuximab tesirine à des singes cynomolgus toutes les 3 semaines à raison de 0,6 mg/kg pour un total de 2 doses, ou toutes les 3 semaines à raison de 0,3 mg/kg pendant 13 semaines pour un total de 5 doses, a entraîné des effets indésirables comprenant une diminution du poids et/ou de la taille des testicules et de l’épididyme, une atrophie des tubules séminifères, une dégénérescence des cellules germinales et/ou une réduction du contenu en spermatozoïdes de l’épididyme. La dose de 0,3 mg/kg testée chez l’animal entraîne une exposition (ASC) environ 3 fois supérieure à l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 0,15 mg/kg. Les résultats n’étaient pas réversibles à la fin de la période de récupération de 12 semaines après 4 ou 13 semaines de traitement.

Toxicités

Dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus, l’administration intraveineuse de loncastuximab tesirine a été associée à une toxicité rénale incluant une augmentation du poids des reins et une néphropathie avec une fibrose et une inflammation réversible variable.

Des taches cutanées noires potentiellement liées à la phototoxicité ont été observées chez les singes cynomolgus et étaient toujours présentes après une période sans traitement de 12 semaines.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine

Monochlorhydrate de L-histidine

Polysorbate 20 (E 432)

Saccharose

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré en perfusion avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon fermé

6 ans

Solution reconstituée

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures au réfrigérateur (2 ℃ à 8 ℃) ou 4 heures à température ambiante (20 ℃ à 25 ℃), à moins que la reconstitution n’ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2 ℃ à 8 ℃) ou 4 heures à température ambiante (20 ℃ à 25 ℃).

Solution diluée

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2 ℃ à 8 ℃) ou 8 heures à température ambiante (20 ℃ à 25 ℃), à moins que la dilution n’ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution pour perfusion préparée a été démontrée pendant jusqu’à 24 heures à température ambiante (20 ℃ à 25 ℃).

Ne pas utiliser le médicament si les conditions de stockage ne respectent pas les limites indiquées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2 ℃ à 8 ℃).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (verre transparent de type 1) fermé par un bouchon (caoutchouc revêtu de fluoropolymère), avec un joint en aluminium et un bouchon à charnière en plastique, contenant 10 mg de loncastuximab tesirine. Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions générales

Zynlonta contient un composant cytotoxique et doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation d’agents cytotoxiques. Les procédures de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments antinéoplasiques et cytotoxiques doivent être respectées.

Respecter une technique aseptique appropriée tout au long de la manipulation de ce médicament.

Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et est destiné à être utilisé en dose unique.

Zynlonta doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une poche de perfusion intraveineuse contenant 5 % de glucose avant d’être administré.

La solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion ne doivent pas être congelées ou exposées à la lumière directe du soleil.

Calcul de la posologie

Calculer la dose totale (mg) nécessaire en fonction du poids du patient et de la dose prescrite (voir rubrique 4.2).

• Plus d’un flacon peut être nécessaire pour atteindre la dose calculée.

Reconstitution de la poudre pour solution à diluer

• Reconstituer chaque flacon de poudre pour solution à diluer en utilisant 2,2 mL d’eau stérile pour injections et en veillant à diriger le jet vers la paroi intérieure du flacon pour obtenir une concentration finale de 5 mg/mL.
• Faire tournoyer délicatement le flacon jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute. Ne pas agiter.
• Contrôler visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules ou tout changement de couleur. La solution doit paraître limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser si la solution reconstituée a changé de couleur, est trouble ou contient des particules visibles.
• Jeter le flacon non utilisé après reconstitution si la durée de conservation recommandée est dépassée.

Dilution dans la poche de perfusion intraveineuse

• Prélever le volume requis de solution reconstituée dans le flacon à l’aide d’une seringue stérile.

  Jeter toute solution non utilisée restant dans le flacon.

• Ajouter le volume calculé de solution reconstituée de Zynlonta dans une poche de perfusion intraveineuse de 50 mL de glucose à 5 %.
• Mélanger délicatement la poche de perfusion intraveineuse en la retournant doucement. Ne pas agiter.
• Aucune incompatibilité n’a été observée entre Zynlonta et les poches de perfusion intraveineuse avec des matériaux en contact avec le produit en polychlorure de vinyle (PVC), polyoléfine (PO) et PAB (copolymère d’éthylène et de propylène).
• Zynlonta doit être administré à l’aide d’une tubulure de perfusion dédiée équipée d’un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène et à faible taux d’adsorption des protéines (pores de 0,2 ou 0,22 micromètre) et d’un cathéter.

Élimination

Zynlonta est réservé à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1695/001

9 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 décembre 2022

Date du dernier renouvellement : 24 octobre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.