RILUZOLE BIOGARAN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILUZOLE BIOGARAN 50 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Riluzole.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe et portant lamention « RL 50 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarderle recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints desclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie despatients atteints de SLA (voir rubrique 5.1). La définition de la survie était: patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et nontrachéotomisé.

Aucune action thérapeutique sur les fonctions motrices, la fonctionrespi­ratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteursn'a été mise en évidence. Le riluzole n'a pas montré d'effet bénéfique auxstades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole n'ont été étudiéesque dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chezles patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ce médicament ne doit être initié que par des praticiensspé­cialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies dumotoneurone.

La posologie quotidienne recommandée chez les adultes ou les personnesâgées est de 100 mg (50 mg toutes les douze heures). Aucun bénéficesupplé­mentaire significatif ne peut être attendu à posologie supérieure.

Insuffisants rénaux

L'usage du riluzole n'est pas recommandé chez les insuffisants rénaux enraison de l'absence d'étude à dose répétée réalisée chez ce type depatients (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas de recommandation­particulière pour l'utilisation du riluzole dans cette population.

Insuffisants hépatiques

Voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2.

Population pédiatrique

L'usage du riluzole n'est pas recommandé dans la population pédiatrique, enl'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzoledans les maladies neurodégénératives de l'enfant ou de l'adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois lalimite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement ;

· femme enceinte ou allaitante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desantécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentantune légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT ; ASAT/SGOTjusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/oudes gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieursparamètres hépatiques (en particulier taux de bilirubine élevé) doit fairedéconseiller l'utilisation de riluzole (voir rubrique 4.8).

Du fait du risque hépatique, le taux de transaminases sériques, dont lesALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant ladurée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous lesmois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la premièreannée et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez lespatients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.

Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALATs’élèvent jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà.Les effets d'une réduction posologique ou d'une ré‑administra­tionultérieure chez les patients dont le taux de ALAT a atteint ou dépassé5 fois la limite supérieure de la normale, ne sont pas connus. Touteré-administration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin detoute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner uncontrôle de la numération formule sanguine et une interruption du traitementpar riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, pour certains sévères, ontété rapportés chez des patients traités avec riluzole (voir rubrique 4.8).Devant l'apparition de symptômes respiratoires tels que toux sèche et/oudyspnée, une radiographie pulmonaire doit être réalisée. En cas de signesévocateurs d'une maladie interstitielle pulmonaire (opacités pulmonairesdiffuses bilatérales), le riluzole doit être immédiatement arrêté. Dans lamajorité des cas rapportés, les symptômes disparaissent après l'arrêt duproduit et sous traitement symptomatique.

Aucune étude à dose répétée n'a été réalisée chez les patients ayantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzoleavec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomeshépa­tiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzymeimpliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs duCYP 1A2 (dont la caféine, le diclofenac, le diazépam, la nicergoline, laclomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline,l'a­mitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le tauxd'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fuméede cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine etl'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RILUZOLE BIOGARAN est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubriques4.3 et 5­.3).

Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzole chez la femmeenceinte.

RILUZOLE BIOGARAN est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voirrubriques 4.3 et 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humainn'est pas connu.

Les études sur la fertilité des rats ont révélé une légèreinsuffisance de la capacité de reproduction et de la fertilité à des doses de15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), probablement imputableà une certaine léthargie et sédation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou devertiges ; la conduite de véhicule et l'utilisation de machines leur serontdéconseillées en cas de survenue de ces effets.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques de phase III conduits chez les patients atteints deSLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètresbio­logiques hépatiques.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon lafréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être pas estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Anomalies des paramètres biologiques hépatiques

L'élévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dansles trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellemen­ttransitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois lalimite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite dutraitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez lespatients des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALATsupérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, le traitement aété interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 foisla LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voir rubrique 4.4).

Selon les données de l'étude, il s’avère que les patients asiatiquespeuvent être plus sensibles aux anomalies des paramètres biologiqueshé­patiques : 3,2% (194/5995) des patients asiatiques et 1,8% (100/5641) despatients caucasiens.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques,en­céphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, coma etméthémoglobinémie ont été observés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être misen œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveux,code ATC : N07AXX02.

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, ilsemble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du systèmenerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Lemécanisme d'action est incertain.

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dosede 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivispendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus(second paragraphe de la rubrique 4.1), a été significativement augmentéechez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. Lamédiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzolecontre 14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont étérandomisés en quatre groupes : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour et placebo, etont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jourde riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celledes patients recevant le placebo.

L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquemen­tdifférent du placebo, l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a étécomparable à l'effet observé avec 100 mg/jour. La médiane de survie a étéd'environ 16,5 mois pour les patients recevant le riluzole 100 mg/jour contre13,5 mois pour le groupe placebo.

Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacitéet la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie,la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significative­mentdifférentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Danscette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieureà 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contre placebo, réalisé en vued'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des patientsjaponais, 204 malades ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour(50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacitéà se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, latrachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sondegastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patientstraités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle dugroupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter desdifférences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyseincluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet du riluzolepar rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais les différences sonttoujours statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées aprèsadministration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et aprèsadministration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux foispar jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la doseet le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration­répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), laconcentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibreest atteint en moins de 5 jours.

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax= 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. Labiodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.

La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveaud'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'aire sous lacourbe de 17 %).

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traversela barrière hémato‑encépha­lique. Son volume de distribution est d'environ245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et auxlipoprotéines.

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dansle plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P 450 puis subit uneglucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foiehumain ont montré que le cytochrome P 450 1A2 est la principale isoenzymeimpliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dansles urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzoleinchangé est également retrouvé.

La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par lecytochrome P 450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principalmétabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjuguéen dérivés O- et N- glucuronides.

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminéprinci­palement dans les urines. L'excrétion urinaire totale représente environ90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolitesre­trouvés dans les urines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sontretrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisants rénaux

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y apas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chezdes patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de lacréatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de riluzole ne sont pas modifiés aprèsadministration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Dysfonctionnement hépatique

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'AUC duriluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisantshé­patiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisantshé­patiques chroniques modérés.

Race

Une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, desexe masculin, d'origines japonaise et caucasienne afin d'évaluer lapharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N‑hydroxy-riluzole aprèsadministration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le grouped'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85[IC 90% 0,68 – 1,08] et une ASCinf 0,88 [IC 90 % 0,69 – 1,13]) que legroupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification­clinique de ces résultats demeure inconnue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun potentiel carcinogène n'a été démontré chez le rat et la sourisavec le riluzole.

Les études standards de génotoxicité réalisées avec le riluzole ontété négatives. Deux études in vitro réalisées avec le principalmétabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autresétudes plus approfondies réalisées in vitro ou in vivo n'ont pas mis enévidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite.

Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives surla carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxiquede ce métabolite est considéré comme dénué de signification clinique chezl'homme.

Des réductions des paramètres de la lignée rouge et/ou des altérationsdes paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstantedans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat etle singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité conduite chez le rat, une absence de corps jauneovarien a été notée avec une incidence plus grande dans le groupe traité quedans le groupe témoin. Cette observation isolée n'a été enregistrée dansaucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 foissupérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour.

Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrièreplacentaire vers le fœtus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzoleentraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pourdes niveaux d'exposition systémique au moins 2 fois supérieurs àl'exposition systémique à la dose thérapeutique chez l'Homme. Aucunemalformation n'a été observée au cours des études de reproduction chezl'animal.

Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole passe dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon de maïs prégélatinisé,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

OPADRY AMD Blanc 03F28689 contenant : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (aluminium/alu­minium) : ce médicament ne nécessite pas deprécautions particulières de conservation.

Plaquettes (aluminium/PVC) : conserver les plaquettes dans l'emballageex­térieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56 et 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) ou (Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 269 8 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 270 6 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 271 2 5 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 272 9 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 273 5 4 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 346 274 1 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 346 275 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 346 276 4 4 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I. UNIQUEMENT SUR ORDONNANCE.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée aux médecinsspéci­alistes en neurologie.

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