THAIS 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THAIS 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 9 cm2

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer le dispositif transdermique 2 fois par semaine, c'est-à-direrenouveler le système tous les 3 ou 4 jours.

Trois dosages de THAIS sont disponibles : THAIS 25, 50 et100 μg/24 h.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec THAIS 25 μg/24 h.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée auxbesoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins et/ou demétrorragies peut indiquer que la dose est trop élevée et doit êtrediminuée.

Lorsque persistent des signes cliniques évocateurs d'hypoestrogé­nie(bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale, …), il estpossible d'utiliser le dispositif transdermique à la dose supérieure.

THAIS 25 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique (discontinu), pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervallelibre de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privationpeuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où lessymptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement aucours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parTHAIS 25 μg/24 h.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajoutépour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite parl'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selonle schéma suivant :

· Si THAIS 25 μg/24 heures est administré de façon cyclique(discon­tinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniersjours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration­hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

· Si THAIS 25 μg/24 heures est administré de façon continue, il estrecommandé de prendre le progestatif pendant au moins 12 jours par mois(continu séquentiel).

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt dutraitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings etsaignements.

Une fois le feuillet de protection détaché, le dispositif transdermiquedoit immédiatement être appliqué sur une peau est propre, sèche, saine (nonirritée, ni lésée), et dépourvue de crème, lait ou produit huileux. Choisirun emplacement sur l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire à unendroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège defrottements vestimentaires.

L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositiftran­sdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur les seins.

Il ne doit pas non plus être appliqué 2 fois de suite au mêmeendroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

En cas de décollement prématuré du dispositif, il faut utiliser undispositif neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendreensuite le rythme de changement du dispositif conformément au schémathérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement de THAIS 25 μg/24 h, un nouveau dispositiftran­sdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite lerythme de changement du dispositif transdermique conformément au schémathérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser larécurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (par ex. déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),tous les antécédents médicaux de la patiente et de sa famille doivent êtreexaminés. Un examen physique (y compris pelvien et des seins) doit être guidépar cette recherche, ainsi que par les contre-indications et les avertissementsliés à l’utilisation. Pendant le traitement, il est recommandé de réaliserdes bilans de santé périodiques dont la fréquence et la nature doivent êtreadaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du typed'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doiventêtre signalées au médecin traitant ou l’infirmière (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens incluant une imagerie appropriée parex. une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations dedépistage en vigueur, et adaptés au besoin clinique de chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que THAIS 25 μg/24 h n’est pas uncontraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Il convient deprendre en considération que les affections suivantes peuvent réapparaître ous'aggraver au cours du traitement par THAIS 25 μg/24 h, dispositiftran­sdermique, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire:

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Allergie de contact

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare,une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent unesensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent êtreaverties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir sil'exposition au produit responsable est maintenue.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

· Le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome de l'endomètreaugmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique4.8). On rapporte que, parmi les utilisatrices d’œstrogènes seuls, le risquede cancer de l’endomètre augmente de 2 à 12 fois par rapport auxnon-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène(voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut resterélevé pendant au moins 10 ans.

· Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatifad­ministré de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de28 jours ou l’utilisation d’un traitement estroprogestatif combiné continupermet de prévenir le risque supplémentaire associé au THS à based’œstrogèn­es seuls.

· La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 μgd'estradiol par voie transcutanée, associées à un progestatif, n'a pas étédémontrée.

· Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de de ceux-ci plusieurs mois après ledébut du traitement ou leur persistance après l'arrêt du traitement doiventfaire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiterune biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne del’endomètre

· La stimulation par les estrogènes seuls peut conduire à unetransformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose­.L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas defoyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi unehystérectomie suite à une endométriose.

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenantun THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréedu traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

· Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health InitiativeStudy (WHI) », et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement à base d’œstrogènes seuls

· L’étude WHI n’a révélé aucun risque accru de cancer du sein chezles femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes seuls.Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.L’utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d’un THS à based’œstrogènes seuls a été associée à un risque légèrement accru decancer ovarien (voir rubrique 4.8). Certaines études, dont l’étude WHI,suggèrent que l’utilisation à long terme d’un THS combiné peut comporterun risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement est plus courant la première année de THS que dans lessuivantes (voir rubrique 4.8.

· Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent unrisque accru de TEV et le THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donccontre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineuxsont: utilisation d’œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure,immobi­lisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2),gros­sesse/postpar­tum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Iln'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risquethrombo-embolique veineux.

· Comme c’est le cas chez tous les patients en phase postopératoire, ilest nécessaire d’envisager la prise de mesures prophylactiques pour prévenirla survenue d’une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongéefait suite à une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêtertempo­rairement le THS 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Le traitement nesera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes n’ayant aucun antécédent personnel de TEV mais ayantun parent de premier degré avec des antécédents de thrombose durant le jeuneâge, un dépistage peut être proposé après une consultation soigneuse pouren définir les limitations (seule une partie des anomalies thrombophiliqu­essont identifiées par le dépistage).

· Si l’on identifie une anomalie thrombophilique en présence d’unethrombose chez des membres de la famille, ou si l’anomalie est « sévère »(ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une associationde déficits), le THS est contre-indiqué.

· Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chroniquenéces­sitent une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernantl’u­tilisation d’un THS.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique au début du traitement imposel'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité decontacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquantune thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudainesdans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifsou par des estrogènes seuls.

Traitement estroprogestatif combiné :

Pendant l’utilisation d’un THS estroprogestatif en association, le risquerelatif de coronaropathie est légèrement accru. Étant donné qu’à la base,le risque absolu de coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre decas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation de l’associationes­troprogestati­ve est très faible chez les femmes saines proches de laménopause, mais ce nombre augmentera avec l’âge plus avancé.

Traitement à base d’œstrogènes seuls :

Des données issues d’études randomisées contrôlées n’ont révéléaucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisé­esutilisant un traitement à base d’œstrogènes seuls.

Les traitements estroprogestatifs et à base d’œstrogènes seuls sontassociés à un risque jusqu’à 1,5 fois plus élevé d’accident vasculairecérébral ischémique. Le risque relatif ne se modifie ni avec l’âge ni avecla durée depuis la ménopause. Néanmoins, étant donné qu’à l’étatbasal, le risque d’accident vasculaire cérébral dépend fortement del’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral augmentera avecl’âge chez les femmes utilisant un THS (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtresurveillées pendant estrogénothérapie substitutive ou hormonothérapi­esubstitutive. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides­conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientesrecevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’untraitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (Thyroid Binding Globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (Protein-Bound Iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (RadioImmunoAssay) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(Corticoid Binding Globulin) et la SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’unangio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdèmehéréditaire

· Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitivessous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risquede probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continud’un THS combiné continu ou à base d’œstrogènes seuls après l’âge de65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique,par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peutêtre moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examensbiologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) commela corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

THAIS 25 μg/24 heures, dispositif transdermique n’est pas recommandépendant la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par THAIS 25 μg/24heures, dispositif transdermique impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

THAIS 25 μg/24 heures, dispositif transdermique ne doit pas être utilisépendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Plus de 700 patientes ont été traitées avec ce médicament dans le cadred’essais cliniques.

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitéespar THAISSEPT ont présenté des effets indésirables systémiques légers ettransitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % despatientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour laplupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à25 % des patientes.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation du traitementhormonal de substitution sont également mentionnés à la rubrique 4.4 Misesen garde spéciales et précaution d’emploi.

Le tableau suivant répertorie les effets indésirables qui ont étésignalés chez les utilisatrices d’un traitement hormonal de substitution(THS) conformément à la classification par système organique selon laterminologie MedDRA (MedDRA SOCs).

(1) Les réactions cutanées au site d’application sont moins fréquentessi le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieureexterne des fesses en changeant chaque fois de site d’application.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, sessynonymes et les affections associées.

· On rapporte un risque jusqu’à 2 fois plus élevé de diagnostic decancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif combinépendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’œstrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sœstroprogesta­tives.

· Le degré de risque dépend de la durée de l’utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

– Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

– Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans detraitement

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque decancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4)

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSHcombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

L’utilisation à long terme d’un THS à base d’œstrogènes seuls etd’un THS estroprogestatif combiné a été associée à un risque légèrementaccru de cancer ovarien. Au cours de l’étude MWS, un THS de 5 ans donnaitlieu à 1 cas supplémentaire par 2 500 utilisa­trices.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au coursde la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Lesrésultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, maiscomme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC * sur 5 ans detraitement

D’autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement parestrogènes/ progestatifs :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n’ont pas indiqué de risque d’effetsindési­rables aigus en cas de prise multiple accidentelle de la dosethérapeutique quotidienne.

Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées,des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produirechez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote particulier et le traitementdoit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.

Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tensionmammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité,som­nolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait dudispositif

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03

Le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes de la ménopause.

Le dispositif transdermique libère de l'estradiol, sous forme inchangée eten quantité physiologique dans la circulation sanguine.

Le dispositif transdermique élève la concentration d'estradiol à un niveausimilaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La quantité moyenne d'estradiol absorbée par 24 heures est de 25 μg pourTHAIS 25 μg/24 h, 50 μg pour THAIS 50 μg/24 h et 100 μg pour THAIS100 μg/24 h.

Des concentrations sériques physiologiques d'estradiol proportionnelles àla quantité administrée sont atteintes dès la 8ème heure aprèsl'application.

24 heures environ après l'application, les concentrations sériquesd'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 37, 61 et 117 pg/ml.Les taux sériques moyens d'estradiol restent ensuite pratiquement constantspendant toute la durée de l'application (3–4 jours) et sont respectivement de23; 40 et 79 pg/ml après l'application de THAIS 25 μg/24 h, 50 μg/24 h et100 μg/24 h.

Toutefois, il convient de noter que des variations inter-individuellesim­portantes des taux sériques d'estradiol peuvent être observées comme lorsde toute administration transcutanée (voir rubrique 4.4).

Le taux sérique d'estradiol revient à la valeur de base dans les 12 heuressuivant le retrait du dispositif.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolitesles plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates,sul­fates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.

La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme deglucuronates et de sulfates. La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans leplasma est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à900 l/j/m2. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycleentéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l'estradiol est connu. Il n'y a pas de donnéepréclinique pertinente pour le prescripteur autre que celles mentionnées dansles autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'acrylates (DUROTAK 387–2353), copolymère d'acrylates etvinylacétate (DUROTAK 387–2287).

Feuillet de support:

Polyéthylène téréphtalate (HOSTAPHAN RN 15).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (Aluminium/SURLYN); boîte de 8.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, rue du Bourg l'Abbe

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 340 909–5: dispositif transdermique en sachet (Aluminium/SUR­LYN);boîte de 8.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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