AKANTIOR 0,8 mg/mL collyre en solution en récipient unidose – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

AKANTIOR 0,8 mg/mL collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 0,8 mg de polihexanide (0,08 % m/m). Une goutte (environ 0,032 g) contient en moyenne 0,025 mg de polihexanide.

Excipients à effet notoire

Chaque goutte de solution contient environ 0,4 mg de phosphates, ce qui équivaut à 11 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose (collyre)

Solution limpide et incolore, pratiquement exempte de particules visibles. pH : 5,6 – 6,0

Osmolalité : 270 – 330 mOsmol/kg

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

AKANTIOR est indiqué pour le traitement de la kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) chez les adultes et les enfants à partir de l’âge de 12 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

AKANTIOR doit être prescrit par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de la kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba).

Posologie

Le traitement par AKANTIOR doit être débuté le plus tôt possible au cours de l’infection à Acanthamoeba.

Adultes et enfants à partir de l’âge de 12 ans

La dose recommandée est de 1 goutte d’AKANTIOR dans l’œil affecté, suivant le schéma posologique ci-dessous :

Phase de traitement intensif pendant 19 jours :

• 16 fois par jour, toutes les heures, en journée uniquement, pendant cinq jours
• 8 fois par jour, toutes les 2 heures, en journée uniquement, pendant les sept jours suivants
• 6 fois par jour, toutes les 3 heures, en journée uniquement, pendant les sept jours suivants

Phase de poursuite du traitement :

• 4 fois par jour, toutes les 4 heures, jusqu’à la guérison (c.-à-d. cicatrisation de la cornée, absence d’inflammation cornéenne ou absence de signe d’infection), sans dépasser un maximum de 12 mois.

Reprise du traitement intensif

La phase de traitement intensif sur 19 jours peut être réinitiée si une détérioration (ou une exacerbation) de l’inflammation oculaire survient pendant la phase de poursuite du traitement et que la culture d’Acanthamoeba est négative. Si la détérioration s’accompagne d’une culture positive, le traitement par AKANTIOR doit être interrompu.

Arrêt du traitement

Si une guérison n’a pas été obtenue dans les 12 mois suivant le début du traitement, l’utilisation d’AKANTIOR doit être interrompue.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AKANTIOR chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

À usage unique strict.

Le contenu du récipient unidose doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Les patients doivent recevoir pour instructions :

• d’éviter tout contact entre l’embout du récipient unidose et l’œil ou la paupière ;
• d’utiliser la solution immédiatement après ouverture du récipient unidose et de le jeter après utilisation ;
• d’instiller AKANTIOR au moins 5 minutes après tout autre produit ophtalmique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients ayant besoin d’une chirurgie ophtalmologique en urgence en raison d’une kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) à un stade avancé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

AKANTIOR peut provoquer une gêne oculaire légère à modérée (douleur oculaire, par exemple) et une rougeur de l’œil.

Il doit être conseillé au patient de contacter le médecin en cas d’inquiétude ou de réaction oculaire sévère.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’AKANTIOR chez les patients présentant une immunodéficience ou ayant besoin d’un traitement immunosuppresseur par voie systémique.

Excipients

AKANTIOR contient des phosphates. De très rares cas de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Des interactions locales avec d’autres médicaments ne peuvent être exclues.

Si plusieurs produits ophtalmiques topiques sont utilisés, AKANTIOR doit être administré au moins 5 minutes après le dernier produit administré.

L’absorption systémique du polihexanide après utilisation d’AKANTIOR étant négligeable ou indétectable, aucune interaction avec les médicaments utilisés par voie systémique n’est anticipée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du polihexanide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’AKANTIOR pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le polihexanide est excrété dans le lait maternel.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec AKANTIOR en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets du polihexanide sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AKANTIOR a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car il peut provoquer une vision temporairement floue ou d’autres troubles de la vision, qui ne devraient durer que quelques minutes après l’instillation. En cas de vision floue après l’instillation, le patient doit attendre de retrouver une vision nette avant d’entreprendre de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont une douleur oculaire (13,0 %) et une hyperhémie oculaire (11,6 %).

Les plus graves sont la perforation cornéenne (1,4 %), le recours à la greffe de cornée (1,4 %) et les troubles visuels (1,4 %), qui peuvent également survenir dans le cadre de l’évolution naturelle de la maladie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont ceux qui ont été observés au cours des études cliniques chez des patients traités par AKANTIOR et pour lesquels un lien de causalité avec le médicament a été jugé raisonnablement possible.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes MedDRA (en utilisant les termes préférentiels).

Leur fréquence est catégorisée à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont mentionnés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours de l’étude clinique 043/SI

Effets indésirables signalés avec les collyres contenant du phosphate

De très rares cas de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant le surdosage chez l’être humain. Il est improbable qu’un surdosage survienne à la suite d’une administration par voie ophtalmique. En cas de surdosage, la prise en charge consistera en un traitement symptomatique et de support.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres anti-infectieux, Code ATC : S01AX24

La kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) est une infection sévère et évolutive de la cornée, qui est caractérisée par une douleur intense et une photophobie et engage le pronostic visuel. La kératite amibienne est une maladie extrêmement rare qui touche principalement les porteurs de lentilles de contact, avec une incidence de 1-4 par million. Les résultats de l’étude rétrospective d’une cohorte de 227 patients ont montré que les patients étaient traités de façon très variable ; une association de polihexanide à 0,2 mg/mL et de propamidine à 1,0 mg/mL avait été utilisée chez 45 patients et 57,8 % des patients avaient été guéris en l’espace d’un an.

Mécanisme d’action

Les propriétés pharmacodynamiques n’ont pas été évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le polihexanide agit aussi bien sur les formes trophozoïtes actives que sur les formes kystiques dormantes d’Acanthamoeba. Le polihexanide est un polymère polycationique composé d’unités d’hexaméthylène biguanide et possède un mécanisme d’action à double cible impliquant :

• Rupture des membranes cellulaires d’Acanthamoeba. Le polihexanide, chargé positivement, se lie à la bicouche phospholipidique de la membrane des trophozoïtes, qui elle est chargée négativement, entraînant une dégradation de la membrane, une lyse cellulaire et sa destruction en raison de la fuite de composants cellulaires essentiels. Le polihexanide est également capable de pénétrer l’ostiole de la forme enkystée d’Acanthamoeba pour exercer le même effet. Cette action n’affecte que de façon marginale les phospholipides neutres présents dans la membrane cellulaire des mammifères.
• Liaison à l’ADN. Une fois que le polihexanide a traversé la membrane cellulaire, il se condense et dégrade les chromosomes d’Acanthamoeba. Le polihexanide interagit massivement avec le squelette phosphate de l’ADN, bloquant ainsi le processus de réplication de l’ADN d’Acanthamoeba. Ce mécanisme se limite aux cellules d’Acanthamoeba car le polihexanide est incapable de pénétrer le noyau des cellules des mammifères.

Efficacité clinique

L’efficacité absolue d’AKANTIOR a été déterminée en évaluant les résultats observés lors d’une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre comparateur actif, par comparaison avec les données de contrôle historiques des sujets n’ayant pas reçu de traitement. Ces sujets ont été identifiés par le biais d’une revue systématique de la littérature (n = 56) ; le taux de résolution clinique sans chirurgie chez ce groupe contrôle historique était de 19,6 % (IC à 95 % : 10,2 % ; 32,4 %). Les 80,4 % de patients restants ont eu besoin d’une intervention chirurgicale (kératoplastie pour 38/56 : 67,9 % [48,0 % ; 83,0 %], énucléation pour 4/56 : 7,1 % [3,0 % ; 18,0 %] ou chirurgie mineure pour 4/56 : 7,1 % [1,0 % ; 29,0 %]).

L’effet thérapeutique (pourcentage de patient guéris sans chirurgie) d’AKANTIOR par comparaison avec l’absence de traitement (groupe contrôle historique) est présenté dans le tableau 2. Sur la base des résultats observés pour le comparateur choisi dans l’étude 043 et l’étude rétrospective élargie publiée par Papa et al en 2020, il a été également estimé qu’il existait un effet lié à l’étude de l’ordre de 30,7 % (IC à 95 % : 14,2 % ; 47,2 %). En appliquant une méthode d’ajustement brut consistant à ajouter cette valeur estimée de 30,7 %, l’effet placebo estimé correspondrait à une résolution clinique hypothétique de 50,3 % (IC à 95 % : 36,6 % ; 64,1 %).

Tableau 2 : Efficacité absolue d’AKANTIOR

IC = intervalle de confiance ; TRC = taux de résolution clinique

L’étude clinique de phase III a été menée en utilisant comme comparateur actif 0,2 mg/mL de polihexanide plus 1 mg/mL de propamidine. Au total, 135 patients atteints de kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) et naïfs de traitement anti-amibien ont été inclus dans cette étude. Les patients ayant besoin d’une intervention chirurgicale en urgence pour une kératite amibienne à un stade avancé dans l’un des yeux (par exemple, amincissement/fonte avancés de la cornée, etc.) ont été exclus. L’âge moyen global était de 36,5 ans ; 58,2 % des patients étaient de sexe féminin. Quatre patients étaient âgés de 15 à 17 ans et deux patients étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir soit AKANTIOR plus un placebo (n = 69), soit une association de polihexanide à 0,2 mg/mL et de propamidine à 1 mg/mL (n = 66). Le même schéma posologique a été suivi dans les deux groupes de traitement : un traitement intensif de 19 jours (16 fois par jour pendant 5 jours, 8 fois par jour pendant 7 jours, 6 fois par jour pendant encore 7 jours) administré en journée uniquement, suivi d’un traitement administré 4 fois par jour jusqu’à la résolution de l’inflammation cornéenne. Les investigateurs ont également reçu des instructions concernant les situations justifiant un arrêt ou une reprise du traitement (voir rubrique 4.2). Le traitement pouvait être administré pendant un maximum d’un an.

Parmi les 135 patients inclus, 127 (66 dans le groupe AKANTIOR et 61 dans le groupe comparateur) avait reçu un diagnostic de kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) confirmé par microscopie confocale in vivo, PCR ou mise en culture. La population en intention de traiter (ITT) comprenait 127 patients et la population per protocole (PP) comprenait 119 patients (62 dans le groupe AKANTIOR et 57 dans le groupe comparateur).

Le critère d’efficacité principal était le taux de résolution clinique observé dans les 12 mois suivant la randomisation. Les patients ayant eu besoin d’une augmentation de la dose en raison d’une aggravation de la maladie (n = 4), qui se trouvaient tous dans le groupe traité en monothérapie, ont été comptabilisés comme des échecs thérapeutiques lors de l’analyse primaire. Les analyses ont été réalisées dans la population en ITT.

La résolution clinique était définie par l’absence d’inflammation cornéenne nécessitant un traitement, une inflammation conjonctivale inexistante ou légère, l’absence d’inflammation du limbe, de la sclère ou de la chambre antérieure, et l’absence de rechute dans les 30 jours suivant l’arrêt de tous traitements topiques administrés pour la kératite amibienne.

Le taux de résolution clinique obtenu au cours de l’étude est présenté dans le tableau 3.

Tableau 3 : Analyse du critère d’efficacité principal : taux de guérison dans les 12 mois

IC = intervalle de confiance

Le délai médian de guérison a été de 140 jours (IC à 95 % : 117 ; 150) avec le polihexanide à 0,8 mg/mL et de 114 jours (91 ; 127) dans le groupe contrôle (p = 0,0442, test du log-rank).

Globalement, 2 patients ont fait l’objet d’une greffe de cornée, tous deux dans le groupe traité par 0,8 mg/mL de polihexanide + placebo (dans 1 cas, l’événement a été codé comme « infiltrats cornéens » et n’a donc pas été inclus dans le tableau correspondant en tant que « greffe de cornée requise »). De légères différences ont été observées au niveau de la proportion d’échecs thérapeutiques (retrait prématuré des patients) entre les traitements : 10/66 (15,2 %) dans le groupe traité par 0,8 mg/mL de polihexanide et 7/61 (11,5 %) dans le groupe traité par 0,2 mg/mL de polihexanide plus 1 mg/mL de propamidine.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec AKANTIOR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la kératite amibienne (kératite à Acanthamoeba) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée.

AKANTIOR est destiné à une application topique par voie ophtalmique. L’absorption systémique du polihexanide devrait être négligeable après une administration topique dans l’œil.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Une étude de toxicologie a été réalisée sur 26 semaines chez le lapin avec administration quotidienne (16 fois/jour toutes les heures environ du jour 1 au jour 5, 8 fois/jour toutes les 2 heures environ du jour 6 à la semaine 3 et 4 fois/jour toutes les 4 heures environ de la semaine 4 à la semaine 26) de polihexanide à 0,8 mg/mL en collyre. L’étude n’a mis en évidence aucun effet local ou systémique du traitement. Aucun signe d’un effet systémique du polihexanide à 0,8 mg/mL en collyre n’a été observé durant les 26 semaines de la période de traitement. Les examens macroscopiques et histopathologiques réalisés post mortem à la fin de l’étude n’ont pas révélé de modifications liées au traitement.

Aucun signe de génotoxicité n’a été identifié lors des études in vitro et in vivo.

Les études par voie orale chez le rat et le lapin n’ont montré aucun signe de toxicité embryo-fœtale.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Phosphate disodique dodécahydraté

Chlorure de sodium

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet

Une fois le sachet d’emballage extérieur ouvert, les récipients unidoses doivent être utilisés dans les 28 jours (passé ce délai, tout récipient unidose non utilisé doit être éliminé).

Après ouverture du récipient unidose

Le contenu du récipient unidose doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

AKANTIOR est fourni dans des récipients unidoses en polyéthylène de basse densité (PEBD) contenant 0,3 mL de solution.

Les récipients unidoses sont assemblés par plaquettes de 5 unités scellées, elles-mêmes enveloppées dans un sachet en polyester/aluminium/polyéthylène et conditionnées dans une boîte en carton.

Présentations :

• 20 récipients unidoses
• 30 récipients unidoses
• conditionnement multiple contenant 120 (4 boîtes de 30) récipients unidoses

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

SIFI S.p. A.

Via Ercole Patti, 36

95025 Aci Sant’Antonio (CT)

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1840/001

EU/1/24/1840/002

EU/1/24/1840/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.