AZATHIOPRINE EG 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZATHIOPRINE EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azathioprine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· transplantation d'organes: prévention du rejet du greffon en associationavec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs ;

· maladies dysimmunitaires :

o traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïdesévère, hépatite autoimmune, (à l'exclusion des maladies virales), purpurathrombo­pénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite,po­lymyosite, vascularites systémiques (à l'exception des maladies virales),pemphigus. AZATHIOPRINE EG est indiqué dans les formes sévères de cesmaladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendantsou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses decorticoïdes ;

o traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie deCrohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patientschez qui une corticothérapie est nécessaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Quand la voie orale est impraticable, l'azathioprine injectable peut êtreadministré exclusivement par voie IV ; cette voie doit cependant êtreabandonnée dès qu'un traitement oral peut de nouveau être toléré.

La posologie et la durée du traitement sont variables suivant lesindications.

Transplantations d'organes – Adultes :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de latolérance hématologique. Il convient d’attendre au moins 2 semaines entrechaque changement de posologie.

Affections du système immunitaire – Adultes :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) enfonction de l'état clinique en cours, de la réponse individuelle du patient,et de la tolérance hématologique.

La posologie d'entretien sera réduite au minimum compatible avec le maintiende l'efficacité. Si aucune amélioration de l'état du patient n'intervientdans un délai de 6 mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Population pédiatrique

Les posologies sont similaires aux posologies chez l'adulte.

Population pédiatrique avec surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situéesdans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponseau traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées estlimitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effetsindési­rables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autrespatients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitementles fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de laposologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisant rénal :

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avecinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avecinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Interactions médicamenteuses

L’association d’azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydasescomme l’allopurinol est strictement contre-indiquée. (voirrubrique 4.3).

Patients avec déficit en TPMT

· chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT(activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convientde réduire la posologie initiale d’azathioprine à 30–70% de la posologiestandard soit une posologie initiale de 1–1,5 mg/kg/j. La posologie doitensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérancehéma­tologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaquechangement de posologie ;

· chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT(activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygotemuté/hé­térozygote composite), il convient de préférer un autre traitementnon thiopurinique. Si l’azathioprine devait être utilisée chez ces patients,la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard,3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entrechaque changement de posologie.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine(voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réductionposo­logique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants deNUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut êtreenvisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par l’azathioprine. Danstous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine estnécessaire.

L’azathioprine peut être prise avec ou sans aliments, mais les patientsdoivent toujours utiliser le même mode d’administration. Il est recommandéde prendre l’azathioprine avec de la nourriture en cas de problèmesintes­tinaux. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produitslaitiers (voir rubrique 4.4 et 5.2). L’azathioprine doit être prise au moinsune heure avant ou deux heures après l'ingestion de lait ou de produitslaitiers.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué :

· hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolitede l’azathioprine), ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique6.1., Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine, doit alerter le prescripteurd'une probable hypersensibilité à l'azathioprine ;

· en association avec :

o vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l’arrêt del’azathioprine) ;

o inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance du traitement

L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Cemédicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patientpeut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutiquep­harmacologiqu­e, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPNpeut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).

Toxicité hématologique

En raison du potentiel hématotoxique de l’AZATHIOPRINE EG, la posologied’en­tretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse cliniqueet de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l’hémogramme doitêtre contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines aucours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra êtremaintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseilléde vérifier l’hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.

De plus, les patients traités par AZATHIOPRINE EG doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’infection,d’hé­matome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestationsde myélosuppression.

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurinemét­hyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujetscaucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens),le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale,après l’initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, parphénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début dutraitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicitéhémato­logique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3Creprésentent environ 90–95% des variants alléliques retrouvés chez lessujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant undéficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2).Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir lasurvenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, unesurveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tousles cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administrationde médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou lasulfasalazine (cf. rubrique 4.5).

Toxicité hépatique

En raison du potentiel hépatotoxique de l’AZATHIOPRINE EG, un bilanhépatique doit être effectué avant le début du traitement et unesurveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au coursdes 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Lespatients traités par l’AZATHIOPRINE EG doivent être informés de lanécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d’ictère.

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections,no­tamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et lesinfections généralisées sévères. L'AZATHIOPRINE EG peut être associé àla survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant(voir rubrique 4.8).

Infection par le virus varicelle-zona (VZV)

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut êtregrave en cas d'administration concomitante avec d’autres agentsimmunosup­presseurs (voir rubrique 4.8). Il convient d’être prudent, enparticulier en suivant les recommandations suivantes :

· avant l’instauration du traitement, le médecin doit vérifier lesantécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent s’avérerutiles pour détecter une exposition virale antérieure ;

· les patients n’ayant jamais été exposés au VZV doivent éviter toutcontact avec des individus atteints de varicelle ou de zona ;

· si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises enplace, afin d’éviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, etune immunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit êtreenvisagée ;

· en cas d’infection du patient par le VZV, des mesures appropriéesdoivent être prises, y compris l’instauration d’un traitement antiviralcontre VZV et un traitement symptomatique approprié.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation duvirus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de l’azathioprine enassociation avec d’autres agents immunosuppresseurs. Le traitementimmu­nosuppresseur doit être interrompu dès l’apparition des premiers signesou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évaluéde façon appropriée afin d’établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Réactivation de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité enassociation avec d’autres agents immunosuppresseurs. Il est recommandéd’ef­fectuer un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) chez tous lespatients avant l’initiation d’un traitement par azathioprine. Les patientsporteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatiteB active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitementdoivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans lecadre du suivi médical et pour l’initiation d’un traitement antiviralcontre le VHB (voir rubrique 4.8).

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris parazathioprine ont un risque accru de développer syndromes lymphoprolifé­ratifset autres malignités, notamment des cancers de la peau (melanoma et nonmelanoma), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col del'utérus in situ Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à ladurée de l'immunosuppres­sion. Il a été observé que l’arrêt del’immunosup­pression peut entraîner une régression partielle des syndromeslympho­prolifératifs. Il convient donc d’être prudent lors del’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieursimmu­nosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraînerdes syndromes lymphoprolifé­ratifs, dont certains d’issue fatale. La priseconcomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromeslympho­prolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportéschez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestintraités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicamentanti-TNF.

Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risquede cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit êtreminimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crèmesolaire à indice de protection élevé.

Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et lasurvenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez despatients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppres­sionpotentielle­ment plus importante (voir rubrique 4.8).

Mutagénicité :

Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients des deuxsexes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle del'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont étéobservées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités parazathioprine.

Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traitéspar l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.

Syndrome d'activation macrophagique :

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connueengageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteintsd’affec­tions auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires­chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue audéveloppement du SAM, suite à l’utilisation de l’azathioprine. En cas deSAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent êtreinitiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doitêtre arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômesd'in­fections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant deséléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique 4.8).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine,no­tamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des dosesconventi­onnelles de traitement par les thiopurines.

Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, enparticulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voirrubrique 4.2).

La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilitéethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est,4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez lesAfricains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numérationsanguine est nécessaire

Insuffisance rénale et/ou hépatique :

Les conséquences de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance­rénale sur le métabolisme et l’élimination de l’azathioprine sont malévaluées. Par prudence, lors de l’administration d’azathioprine à unpatient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peutêtre envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitementsur­veillée (voir rubrique 4.2). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondésur le dosage des métabolites actifs de l’azathioprine peut également êtreeffectué.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'estpas efficace chez les patients ayant un déficit génétique enhypoxanthine-guanine-phosphoribosyl­transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), dufait d’une impossibilité à transformer l’azathioprine en métabolitesactifs. C’est pourquoi, l’utilisation de l’azathioprine n’est pasrecommandée chez ces patients.

Contraception chez l’homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesurescontra­ceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprineet tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter defaçon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voirrubrique 4.6).

Interactions avec des vaccins

La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez despersonnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer devaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois aprèsla fin du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.5). Par mesure de prudence, chezles nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, l’administration devaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.

Phénytoïne ou la fosphénytoïne

La prise d’azathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou lafosphénytoïne.

Ribavirine

L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine estdéconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine etaugmenter sa toxicité (voir rubrique 4.5).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en casd’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants commel’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (égalementconnu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes­doivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avantl’intervention chirurgicale.

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie.

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine etaprès son arrêt.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif

+ Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, oxipurinol/thi­opurinol,fébu­xostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave. D’aprèsles données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, commele fébuxostat, peuvent prolonger l’activité de l’azathioprine, résultantpoten­tiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L’administrati­onconcomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sontinsuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquated’azat­hioprine.

+ Ribavirine

Risque majoré d’effets indésirables graves, par inhibition dumétabolisme de l’azathioprine par la ribavirine.

+ Dérivés de l’acide aminosalicylique (mésalazine, olsalazine, PAS,sulfasalazine)

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’immunomodula­teurpar inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA,notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurinemét­hyltransférase (TPMT)

+ Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet desmyorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment quel’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents nondépolarisants, et montrent que l’azathioprine potentialise le blocageneuromus­culaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesurescontra­ceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprineet tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter defaçon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

L’azathioprine est tératogène chez l’animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de sesmétabolites, qui peut être important.

Dans l’espèce humaine, plusieurs centaines d’observations de grossessesexposées n’ont pas mis en évidence, à ce jour, d’augmentation­substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards decroissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poidsde naissance sont rapportés en cas d’exposition in utero à l’azathioprine,par­ticulièrement en association avec des corticostéroïdes.

Néanmoins, un risque accru d’infection materno-fœtale est possible.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans leslymphocytes d’enfants exposés in utero :

· comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptive­sadéquates sont recommandées si l’un des partenaires est traité parazathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt dediscuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet degrossesse ;

· l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte oulors d’un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de lanécessité du traitement et sans considérer la possibilité d’alternativet­hérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l’envisager, une suspension dutraitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où lesdonnées sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sontinsuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l’azathioprine en fin de grossessepeut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou unethrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellemen­ttransitoires. Afin d’éviter l’apparition de ces effets, une diminution dela posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, cesmanifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle oud’une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numérationformule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risqued’immuno­dépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différerl’admi­nistration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Les métabolites actifs de l’azathioprine passent en faible quantité dansle lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nésallaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effetindésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques(le­ucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuventêtre exclus.

En conséquence, la décision d’allaiter ne peut être prise qu’au caspar cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels del’allaitement avec les risques potentiels de survenue d’effets indésirableschez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d’azathioprine, lestraitements immunosuppresseurs associés et l’état de santé du nouveau-né(faible poids de naissance, prématurité, présence d’une cytopénienéona­tale…).

Si la décision d’allaiter est prise, une numération formule sanguine àla recherche d’une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-néaprès deux semaines d’allaitement, et systématiquement en cas de signesd’infection.

Les effets de l’azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais lesdonnées cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveurd’une altération de la fertilité, en particulier masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique etgastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Ces effets sont dose-dépendants etréversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirablespeut varier en fonction de l'indication.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parclasse de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité

Description d'effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de l’azathioprine est à type demyélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestantle plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémieet une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullairepoten­tiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologieréduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez lespatients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficitgénétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissent survenir chezdes patients sans facteurs de risque retrouvé.

Infections et infestations :

Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en associationavec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ontmontré sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes,no­tamment à des infections par le virus VZV, du virus de l'hépatite B etd'autres agents infectieux (voir rubrique 4.4.

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) associéeà la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite del’administration concomitante d’azathioprine et d’autres agentsimmunosup­presseurs (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y comprisl'azat­hioprine, ont un risque accru de développer des syndromeslympho­prolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau(mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et uncancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit liéau degré et à la durée de l'immunosuppres­sion. Il a été rapporté quel'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle dutrouble lymphoprolifératif (voir rubrique 4.4).

Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certainsassociés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.

Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue deleucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patientsrecevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellementplus importante (voir rubrique 4.4).

L'azathioprine peut être associée à une dépression médullairedose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souventpar une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et unethrombocyto­pénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et uneanémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avecl’azathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermieas­sociée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements,fris­sons, éruption cutanée, érythème noueux, vascularites, myalgies,arthral­gies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonctionhépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt dutraitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif dutraitement et la mise en œuvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales :

Des complications graves à type de colite, diverticulite et perforationin­testinale, ont été décrites chez des patients transplantés traités parimmunosuppres­seurs. Néanmoins l'étiologie n'est pas clairement établie et lesfortes doses de corticostéroïdes pourraient être mises en cause.

Une diarrhée sévère, a été rapportée chez des patients traités parazathioprine pour maladie inflammatoire intestinale. Lors du traitement de cespatients, il faut savoir qu'une exacerbation des symptômes peut être liée aumédicament.

Des pancréatites peuvent survenir plutôt durant les six premiers mois detraitement et particulièrement chez les patients transplantés rénaux et chezdes patients atteints de maladie inflammatoire intestinale. Un mécanismeimmuno-allergique a été évoqué, devant faire arrêter immédiatement letraitement et contre-indiquer sa reprise. Il existe un risque de réactioncroisée avec la 6-mercaptopurine.

Affections hépato-biliaires :

Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont étérapportées avec l’azathioprine ; elles sont généralement réversibles avecl'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'uneréaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Des atteintes hépatiques rares, mais pouvant mettre en jeu le pronosticvital, ont été rapportées chez des patients transplantés traités de façonchronique par l'azathioprine. Ces atteintes hépatiques se manifestent soit parune atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau cliniqued'hyper­tension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliosehépatique, hyperplasie nodulaire régénérative). Dans certains cas, l'arrêtde traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômeset l'histologie du foie.

Une détérioration hépatique rare, mais engageant le pronostic vital,associée à l'administration chronique d'azathioprine a été décriteprinci­palement chez des patients transplantés. Les résultats histologiques­montraient une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladieveino-occlusive et une hyperplasie nodulaire régénérative. Dans certains cas,l'arrêt de l'azathioprine a permis une amélioration temporaire ou permanentede l'histologie hépatique et des symptômes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Une alopécie, généralement de résolution spontanée, a été rapportéechez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agentsimmunosup­presseurs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes attendus d’un surdosage seraient liés aux complications d’unedépression médullaire. Dans le seul cas publié concernant une ingestionmassive d’azathioprine (dose supposée ingérée de 7,5 g), lasymptomatologie a été discrète et rapidement réversible : nausées,vomis­sements, diarrhées (6 à 8 heures après l’absorption), et légèreleucopénie, élévation modérée de la ASAT et de la bilirubinémie etlégère altération de la fonction rénale entre J9 et J14.

Le recours au charbon actif peut-être proposé s’il est instauré dans les60 minutes qui suivent l’ingestion excessive d’azathioprine.

Une surveillance, notamment hématologique et hépatique, est nécessaire aucours des 15 premiers jours suivants l’ingestion.

Il n’existe pas d’antidote spécifique, le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs –Immunosuppresseurs – Autres immunosuppresseurs : Code ATC : L04AX01

L'azathioprine est un promédicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MPest inactive ; elle requiert une captation cellulaire et une conversionintra­cellulaire en thioguanine nucléotides (TGN) pour une immunosuppres­sion.Les TGN et d'autres métabolites (comme les dérivés méthylés thioinosinemo­nophosphate) inhibent la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransféra­seentraînant une inhibition de la synthèse de novo des purines. De plus, les TGNpeuvent également être incorporés dans les acides nucléiques, ce quiprovoque des cassures simples brins et un blocage en phases G2-M du cyclecellulaire entraînant un arrêt de la réplication cellulaire. L’effetimmuno­suppresseur de l’azathioprine implique aussi des mécanismesd’a­poptose via l’inhibition d’une enzyme Rho guanosine triphosphatase(RhoG­TPase), Rac1 facilitant l’apoptose des lymphocytes T. Étant donné cesmécanismes d'action, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut n'êtreévident qu'après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement.

Les concentrations plasmatiques d'azathioprine et de 6-MP ne sont pas biencorrélées à l'efficacité thérapeutique et à la toxicité de l'azathioprine; elles n'ont donc pas de valeur pronostique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'azathioprine est incomplète (50 à 72%) et variable. Unefois absorbé, l’azathioprine est rapidement et massivement hydrolysée en6-MP qui subit, par ailleurs un effet de premier passage important. Le picplasmatique maximal moyen du 6-MP est observé 2 heures aprèsadministra­tion.

On ne dispose pas d'études sur l'effet des aliments sur l'azathioprine, maisdes études pharmacocinétiques sur le 6-MP sont pertinentes pourl'azathioprine. La biodisponibilité relative moyenne de la 6-MP était environ26 % inférieure lors d'administration avec des aliments et du lait, parrapport à une administration après une nuit de jeûne. La 6-MP n'est passtable dans le lait à cause de la présence de xanthine oxydase (30 % dedégradation en 30 minutes) (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques ; Biotransformation). L'azathioprine doit être administréeau moins une heure avant ou trois heures après la consommation d'aliments ou delait (voir rubrique 4.2).

La distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus del’organisme à l’exception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans leliquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables aprèsadministration IV ou orale de 6-MP.

Environ 30 % de l'azathioprine est liée aux protéines.

L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par laglutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisépar 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes en métabolitesactifs et inactifs. Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formationd’acide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie dela TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure desmétabolistes 6-MMPN ; et la voie de l’HPRT, impliquant également l’IMPDHet conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites6-TGN, principaux métabolites porteurs de l’activité pharmacologique del’azathioprine.

Les autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs etinactifs sont les suivantes : guanosine monophosphate synthétase (GMPS, quiforme les TGN) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprineelle-même est aussi métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la8-hydroxy-azathioprine qui peut être active. De nombreux autres métabolitesinactifs sont formés via d'autres voies.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration dethioguanine nucléotide dérivé de la 6-MP dans les globules rouges, lesconcentrations les plus élevées de thioguanine nucléotide entraînant de plusgrandes réductions des numérations des globules blancs et des neutrophiles.Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentration­sintracellula­ires hautement cytotoxiques de thioguanine nucléotide.

Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entrel’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’ilpossède. Ainsi les patients homozygotes sauvages (environ 90% des sujets),porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Lespatients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs d’un variantallélique et d’un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec uneactivité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ouhétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variantsalléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatiquetrès faible ou indétectable.

Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représententenviron 90–95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiensayant un déficit d’activité en TPMT.

Par ailleurs, un groupe représentant jusqu’à 15% des sujets présente uneactivité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairement. Destests phénotypiques permettent de déterminer le taux de nucléotidesthi­opuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans les globulesrouges et peuvent également être informateurs pour la surveillance despatients (voir rubrique 4.4).

Après administration orale de 100 mg de 35S-, 50 % de la radioactivitéétait excrétée dans l'urine sur 24 heures et 12 % dans les fèces après48 heures. Dans l'urine, le principal métabolite était le métabolite oxydéinactif, l'acide thiourique. Moins de 2 %

la dose était excrétée dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP.Chez des volontaires sains, la vitesse de captation était élevée, avec uneclairance totale supérieure à 3 l/min. On ne dispose pas de données sur laclairance rénale et la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale et lademi-vie de la 6-MP sont de l’ordre de 191 ml/min/m² et 0,9 h,respecti­vement.

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dansle colostrum et le lait maternel des femmes traitées par azathioprine.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés (voirrubrique 4.2).

Population pédiatrique avec surpoids

Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans)ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapportpoids/hau­teur supérieur ou inférieur au 75e percentile. Chaque enfant étaitsous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur basede la surface corporelle. L'ASC0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupesupérieur au 75e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupeinférieur au 75e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent doncnécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plageposologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement estrecommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence desparamètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques parrapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu dedonnées sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance­rénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez lesinsuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patientstransplan­tés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avecinsuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisancehé­patique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avecinsuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez lespatients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patientsexempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de laposologie chez les patients qui présentent une altération de la fonctionhépatique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité :

Les études sur la carcinogénicité à long terme de l'azathioprine ontmontré une augmentation de l'incidence des lymphosarcomes, ainsi que destumeurs épithéliales, respectivement chez la souris et le rat, à des dosesvalant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique chez l'humain, et à des dosesinférieures chez les souris immunodéficientes.

Mutagénicité

L'azathioprine s'est avérée mutagène dans plusieurs tests degénotoxicité in vitro et in vivo.

Reprotoxicité

Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on aadministré de l'azathioprine aux doses de 5–15 mg/kg/jour pendantl'orga­nogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies fœtales. Lecaractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dosede 10 mg/kg/jour.

La tératogénicité était manifeste chez le lapin à la posologie de10 mg/kg/jour.

L'azathioprine est mutagène et clastogène in vitro et in vivo chez le ratet la souris.

L'azathioprine est clastogène sur des lymphocytes humains in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone (K25),croscar­mellose sodique, fumarate de stéaryle sodique, eau purifiée.

Pelliculage: OPADRY OY-7240: hypromellose, macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25, 50, 75 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Si le pelliculage des comprimés est intact, la manipulation des comprimésd'AZAT­HIOPRINE EG 50 mg ne nécessite aucune précaution particulière.

Les comprimés pelliculés d'AZATHIOPRINE EG 50 mg ne sont pas sécables et,par conséquent ne doivent pas être cassés en deux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 496 1 4: 25 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 385 497 8 2: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 385 498 4 3: 75 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 385 499 0 4: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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