Bronchitol, poudre pour inhalation en gélules, 40 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bronchitol, poudre pour inhalation en gélules, 40 mg

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg de mannitol.

La dose moyenne délivrée par gélule est de 32,2 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélules.

Gélules transparentes et incolores portant l’inscription «PXS 40 mg» et contenant de la poudre blanche ou blanchâtre.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bronchitol est indiqué dans la mucoviscidose chez les adultes âgés de 18 ans et plus en tant que traitement d’appoint d’une prise en charge thérapeutique standard optimale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Test d’initiation du traitement

Avant d’instaurer le traitement par Bronchitol, il convient d’évaluer chez tous les patients l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé avec l’administration d’une dose d’initiation (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’initiation du traitement par Bronchitol devra être réalisée sous la supervision et la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de santé ayant reçu une formation appropriée et disposant de l’équipement nécessaire pour réaliser une spirométrie, surveiller la saturation sanguine en oxygène (SpO₂), traiter un bronchospasme aigu (voir rubriques 4.4 et 4.8) ainsi que mettre en route une réanimation.

Un bronchodilatateur sera administré 5 à 15 minutes avant la dose d’initiation, mais après mesure du VEMS (volume expiratoire maximum à la première seconde) et de la SpO₂ (saturation du sang en oxygène) de base. Toutes les mesures de VEMS et la surveillance de la SpO₂ doivent être réalisées 60 secondes après l’inhalation de la dose.

Il convient également, au cours de la réalisation de ce test, de former le patient à la technique d'utilisation correcte du dispositif d’inhalation.

Le test d’initiation sera effectué en suivant les étapes suivantes :

Étape 1 : mesure du VEMS et de la SpO₂ de base avant la prise de la dose d’initiation Étape 2 : inhalation de 40 mg (1 gélule de 40 mg), puis mesure de la SpO₂ Étape 3 : inhalation de 80 mg (2 gélules de 40 mg), puis mesure de la SpO₂ Étape 4 : inhalation de 120 mg (3 gélules de 40 mg), puis mesure du VEMS et de la SpO₂ Étape 5 : inhalation de 160 mg (4 gélules de 40 mg), puis mesure du VEMS et de la SpO₂ Étape 6 : mesure du VEMS 15 minutes après la prise de la dose d’initiation.

Les patients asthmatiques sont susceptibles de présenter un léger bronchospasme à la suite du test. Par conséquent, tous les patients doivent être gardés sous surveillance jusqu’au retour complet du VEMS à sa valeur de base.

Posologie du traitement régulier :

La posologie du traitement régulier ne sera prescrite qu’après réalisation complète et interprétation finalisée du test d’initiation. Le patient doit effectuer et réussir l'évaluation de la dose initiale avant de commencer le traitement par Bronchitol.

Un bronchodilatateur doit être administré 5 à 15 minutes avant chaque dose de Bronchitol.

La dose recommandée de Bronchitol est de 400 mg deux fois par jour soit 10 gélules à inhaler à l’aide du dispositif d’inhalation deux fois par jour.

Le traitement doit être administré le matin et le soir, la dose du soir devant être prise 2 à 3 heures avant le coucher.

Chez les patients recevant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre d’administration recommandé est le suivant :

1. 1. Bronchodilatateur
2. 2. Bronchitol
3. 3. Physiothérapie/exercice
4. 4. Dornase alfa (le cas échéant)
5. 5. Antibiotiques inhalés (le cas échéant)

Populations spécifiques :

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données disponibles dans la population des sujets de plus de 65 ans sont insuffisantes pour établir des recommandations sur la nécessité ou non d’un ajustement de la dose.

Insuffisance rénale ou hépatique

Bronchitol n’a pas été formellement étudié en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Des données issues des études cliniques DPM-CF-301 et 302 suggèrent qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Bronchitol chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais elles ne permettent pas d’établir la posologie.

La sécurité et l’efficacité de Bronchitol chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Bronchitol est administré par inhalation à l’aide de l’inhalateur fourni dans la boîte. Il ne doit être administré par aucune autre voie, ni en utilisant aucun autre inhalateur. Les gélules ne doivent pas être avalées.

Chaque gélule doit être insérée séparément dans le dispositif. Le contenu des gélules est inhalé à l’aide de l’inhalateur en une ou deux inspirations. Après l’inhalation, chaque gélule vide est jetée avant l’insertion de la gélule suivante dans le dispositif d’inhalation, avec un temps d’attente le plus court possible entre les gélules.

Le dispositif d’inhalation doit être remplacé après une semaine d’utilisation. Si l’inhalateur a besoin d’être nettoyé, il convient de s’assurer en premier lieu que le dispositif est vide, puis de le laver à l’eau chaude et de bien le laisser sécher à l’air libre avant de le réutiliser.

Des instructions détaillées sur le mode d’utilisation de l’inhalateur figurent dans la notice d’information du patient. Il convient de conseiller aux patients de les lire attentivement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité (allergie) à la substance active.

Hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperréactivité au mannitol

L'hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé doit être évaluée pour chaque patient par le test d'initiation, avant de commencer le traitement régulier par Bronchitol. En cas d'incapacité du patient à réaliser les examens spirométriques ou si le test d'initiation est incomplet le traitement régulier par Bronchitol ne doit pas être initié. Le traitement régulier par Bronchitol ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique (voir la rubrique 4.3). Les précautions pour la surveillance de l'hyperréactivité bronchique sont celles requises pour la pratique usuelle (voir la rubrique 4.2).

Le traitement régulier par Bronchitol ne doit pas être initié chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique au mannitol diagnostiqué lors du test d'initiation selon les critères suivants :

• baisse de la SpO₂ ≥ 10 % par rapport à la valeur de base à n’importe quel moment du test,

• diminution du VEMS ≥ 20 % par rapport à valeur de base après une dose cumulative de

  240 mg ;

• diminution du VEMS de 20% à < 50 % (par rapport à la valeur de base) à la fin du test et absence de retour à <20 % de la valeur de base dans les 15 minutes ;
• diminution du VEMS ≥ 50 % (par rapport à la valeur de base) à la fin du test.

En cas de suspicion d’une hyperréactivité induite par le traitement, Bronchitol doit être arrêté.

Tous les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que leur VEMS₁ soit revenu à sa valeur initiale.

Bronchospasme

L’administration de médicaments par voie inhalée peut entraîner un bronchospasme aigu. Des cas de bronchospasmes aigus ont été rapportés dans les études cliniques conduites avec Bronchitol, y compris chez les patients qui n’étaient pas hyperréactifs à la dose d’initiation de mannitol inhalé (voir rubrique 4.8). Le bronchospasme doit être traité par un bronchodilatateur ou par un moyen médical approprié.

S’il existe une preuve de bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit soigneusement évaluer le bénéfice de l’administration de mannitol au regard des risques qu’elle comporte pour le patient.

Un suivi formel à 6 semaines doit être réalisé chez tous les patients traités par Bronchitol, à la recherche de signes et symptômes évocateurs d’un bronchospasme induit par la substance active. En cas de doute, le test d’initiation tel que décrit à la rubrique 4.2 devra être renouvelé.

Asthme

La sécurité et l’efficacité du Bronchitol n’ont pas été formellement étudiées chez les patients asthmatiques. Ceux-ci doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler une aggravation des signes et symptômes de l’asthme après la dose d’initiation de Bronchitol.

Les patients devront être informés de la nécessité de signaler à leur médecin l’aggravation des signes et symptômes de l’asthme pendant leur traitement. Si le traitement par Bronchitol s’avère être à l’origine d’un bronchospasme, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices de la poursuite du traitement par Bronchitol sont supérieurs aux risques encourus par le patient. Le bronchospasme doit être traité par un bronchodilatateur ou par un moyen médical approprié.

Hémoptysie

L’apparition d’hémoptysie a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Bronchitol dans les études cliniques. Bronchitol n’a pas été étudié chez des patients ayant présenté des épisodes d’hémoptysie importante (> 60 ml) au cours des trois mois précédents. Par conséquent, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et le traitement par Bronchitol doit être suspendu en cas d’hémoptysie massive. Une hémoptysie massive/grave est définie comme étant:

• un saignement aigu ≥ 240 ml sur une période de 24 heures;
• un saignement récurrent ≥100 ml/jour pendant plusieurs jours.

La décision de réintroduction ou d’interruption d’un traitement par Bronchitol après des épisodes d’hémoptysie moins intenses sera fondée sur le jugement clinique.

Toux

La toux était fréquemment signalée lors de l’utilisation de Bronchitol dans les études cliniques (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être formés à la pratique de la technique correcte d’utilisation de l’inhalateur pendant le traitement et il convient de leur conseiller de signaler à leur médecin toute toux persistante lors de l’utilisation de Bronchitol.

Insuffisance de la fonction pulmonaire

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients avec un VEMS < 30% de la valeur théorique (voir rubrique 5.1). Le traitement par Bronchitol n’est pas recommandé chez ces patients.

Bronchectasie d’origine non mucoviscidosique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une bronchectasie d’origine non mucoviscidosique. Le traitement par Bronchitol n’est pas recommandé chez ces patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses n’a été menée.

Cependant, dans des études cliniques, Bronchitol a été utilisé en association aux thérapies usuelles de la mucoviscidose, tels que mucolytiques, antibiotiques (notamment la tobramycine et le colistiméthate de sodium), bronchodilatateurs, enzymes pancréatiques, vitamines, corticoïdes inhalés et systémiques et analgésiques.

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation concomitante de Bronchitol et d'un traitement par voie inhalée avec une solution saline hypertonique dans la mesure où ce traitement était exclu dans les études de phase 3.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l’utilisation du mannitol chez la femme enceinte sont limitées. Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects concernant la reproduction (voir rubrique 5.3). Les effets sur la mère et/ou le fœtus d’une hyperréactivité bronchique induite par le mannitol n’ont pas été évalués, par conséquent la prudence est requise lors de la prescription de Bronchitol chez les femmes enceintes. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Bronchitol pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le mannitol passe dans le lait humain. L’excrétion de mannitol dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision d’interrompre soit l’allaitement soit le traitement par Bronchitol devra être prise en tenant compte du bénéfice du traitement par Bronchitol pour la femme et des risques encourus par l’enfant allaité.

Fertilité

Il n’y a pas d’étude clinique concernant les effets du mannitol sur la fertilité. Aucune étude n’a été menée sur la reproduction chez l’animal avec le mannitol inhalé. Cependant, des études réalisées avec le mannitol administré par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bronchitol a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Bronchitol a été évalué dans des études cliniques portant sur plus de 1 200 patients. (voir le Tableau 1).

Test d’initiation du traitement :

L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec Bronchitol pendant le test d’initiation du traitement a été la toux (2,9 % des patients), (voir rubrique 4.4).

L’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation de Bronchitol pendant le test d’initiation de traitement a été le bronchospasme (voir rubrique 4.4).

Traitement régulier d’entretien :

L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec Bronchitol est la toux (voir rubrique 4.4). Elle a été observée chez 8,3 % des patients, contre 4,0 % des patients du groupe témoin. Elle a conduit à l’arrêt du traitement de façon fréquente chez 4,0 % des patients dans le groupe sous Bronchitol.

L’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation de Bronchitol est l’hémoptysie. Dans les études cliniques 301, 302 et 303, la proportion de patients ayant présenté une hémoptysie rapportée comme effet indésirable était respectivement de 7,3 %, 3,3 % et 3,4 % dans les groupes sous Bronchitol, contre 3,4 %, 0 % et 5,6 % dans les groupes témoins. La proportion de patients ayant présenté à une hémoptysie, y compris en cours d'exacerbation, était au total de 7.0 % dans le groupe de patients traités par mannitol et de 7,7 % dans le groupe témoin (voir rubrique 4.4)..

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de sécurité de Bronchitol repose sur les données de sécurité dans les études cliniques de phase 3 (incluant les les données évaluées au cours du test d'initiation).

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (≥1/100 000, <1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables observés uniquement au cours des tests d'initiation (MTT) sont : déshydratation, diminution du volume expiratoire forcé, hypoxie, diarrhée, douleurs abdominales, stomatite aphteuse, odynophagie, douleur thoracique, et augmentation des phosphatases alcalines sanguines.

Description de certains effets indésirables

Vingt-sept (7,1 %) des 378 patients ayant passé le test de tolérance au mannitol (MTT) dans l'étude 301, 18 (5,3 %) sur 341 patients dans l'étude 302 et 25 (5,1 %) sur 486 patients dans l'étude 303 ont eu un test d'initiation positif. Dans l’étude clinique 301, globalement les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le test d'initiation étaient la toux, chez 20 (5,3 %) sujets, une respiration sibilante/un bronchospasme chez sept (1,9 %) sujets et une gêne thoracique chez six (1,6 %) sujets. Dans l'étude 302, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le MTT était la toux chez sept patients (2,1 %) et, dans l'étude 303, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du test d'initiation était également la toux chez huit patients (1,6%).

Population pédiatrique (de 6 à 17 ans)

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Test d’initiation du traitement (de 6 à 17 ans)

L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec Bronchitol pendant le test d’initiation du traitement dans la population pédiatrique a été la toux (4,8 % des patients).

L’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation de Bronchitol pendant le test d’initiation de traitement dans la population pédiatrique a été le bronchospasme.

Traitement régulier d’entretien (de 6 à 17 ans)

L’effet indésirable observé le plus fréquemment avec Bronchitol est la toux. Elle a été observée chez 7,8 % des patients, contre 3,8 % des patients du groupe témoin.

L’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation de Bronchitol est l’hémoptysie.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables observés du Bronchitol au cours des études de phase 3 des études (évaluation au cours du test d'initiation et/ ou pendant la phase de traitement), population pédiatrique (âgée de 6 à 17 ans).

Les effets indésirables observés uniquement lors des tests d'initiation (MTT) sont :bronchospasme, douleur thoracique, odynophagie et nausées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’inhalation d’une surdose peut entraîner une bronchosconstriction chez certains sujets sensibles. En cas de toux excessive et de bronchoconstriction, il convient d’administrer un bêta₂-agoniste et de l’oxygène, si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Préparations pour la toux et le rhume, Mucolytique. Code ATC : R05CB16

Mécanisme d’action

Bronchitol est un médicament hyperosmotique qui s’administre par voie inhalée. Alors que le mécanisme d’action exact n’est pas établi, le mannitol inhalé peut modifier les propriétés viscoélastiques du mucus, augmenter l’hydratation de la couche de liquide périciliaire et permettre d’augmenter la clairance du mucus des sécrétions retenues grâce à l’activité mucociliaire. Une toux productive peut contribuer à l’élimination des crachats.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude clinique de recherche de dose conduite en ouvert (étude DPM-CF-202), chez les personnes en intention de traiter, la variation moyenne du VEMS pour la dose de 400 mg était de 8,75 % (écart type : 12,4) et de -1,569 % (écart type : 9,0 %) avec la dose de 40 mg dose (p < 0,0001).

Efficacité et profil de sécurité clinique

Trois études prospectives de phase 3, de 26 semaines, en double aveugle, randomisées, en groupes parallèles et contrôlées (DPM-CF-301, DPM-CF-302 et DPM-CF-303) ont été réalisées, dans lesquelles 324 (DPM-CF-301) et 318 (DPM-CF-302) patients âgés de 6 ans et plus ont été randomisés dans un rapport 3:2, dans un groupe recevant un traitement par du mannitol inhalé à raison de 400 mg deux fois par jour et dans un groupe témoin (recevant du mannitol inhalé à raison de 50 mg deux fois par jour). Dans la troisième étude (DPM-CF-303) 423 patients adultes ont été randomisés dans un rapport de 1:1 dans le groupe mannitol 400 mg inhalé deux fois par jour ou dans le groupe témoin. Vingt-sept (7,1%) des 378 patients ayant eu un test de tolérance au mannitol (MTT) dans l'étude 301, 18 (5,3%) des 341 patients dans l'étude 302 et 25 des 486 (5,1%) dans l'étude 303 ont eu un test d'initiation positif. Ce test était défini selon les critères suivants : 1) une diminution du VEMS >20 % par rapport à la valeur de base à mi-chemin (étape 4) 2) une diminution > 20 % par rapport à la valeur de base à la fin du test, sans retour à une valeur <20 % dans les 15 minutes ; 3) une diminution du VEMS > 50 % par rapport à la valeur de base à la fin du test (étape 6) ; 4) une diminution de la Sp02 à < 89 % pendant la procédure. En outre, 2,8 % (n = 34) des patients des trois études n’ont pas terminé le test de tolérance et n’ont pas été randomisés.

Le VEMS moyen en pourcentage (écart type) en ligne de base prédit dans l’étude DPM-CF-301 (population de sécurité, N = 295 patients) était de 62,4% (écart type : 16,45 %) dans le groupe des patients traités par mannitol et de 61,4 % (écart type : 16,13 %) dans le groupe témoin. Dans l’étude DPM-CF-302 (N = 305 patients), il était de 65,24 % (écart type : 13,90 %) et 64,35 % (écart type 15,29 %). Dans l'étude DPM-CF-303 (N = 423), le pourcentage de VEMS₁ initial prévu était de 63,17 (écart type : 15,15 %) et de 62,98 (écart type : 13,65 %). Dans l’étude DPM-CF-301, 64,4 % de la population de patients étaient des adultes, tandis que dans l’étude DPM-CF-302, la proportion d’adultes était de 49,5 %. L'étude DPM-CF-303 incluait uniquement des patients adultes. Dans l’étude DPM-CF-301, 55 % des patients recevaient un traitement par rhDNase, alors que dans l’étude DPM-CF-302, ce chiffre était de 75 %, et de 67.6 % dans l'étude DPM-CF-303. Le pourcentage de patients ayant reçu des antibiotiques inhalés était de 55 % dans l’étude DPM-CF-301, 56 % dans l’étude DPM-CF-302 et 52 % dans l'étude DPM-CF-303. L’administration concomitante de solution saline hypertonique n’était pas permise dans ces essais.

Le critère d’efficacité prédéfini principal, à savoir la variation de la valeur de base dans le VEMS (ml) de la population définie «en intention de traiter modifiée» (n = 269 patients dans l’étude DPM-CF-301, n= 297 patients dans l’étude DPM-CF-302, et n= 423 patients dans l’étude DPM-CF-303), par rapport à celui du groupe témoin après 26 semaines de traitement, est présenté au Tableau 3, en même temps que le VEMS exprimé en pourcentage de variation absolue et de variation relative théorique.

Tableau 3 – Variation du VEMS par rapport à la valeur de base après 26 semaines de traitement dans la population en « intention de traiter modifiée » et dans les populations de sujets adultes

Remarque : les méthodes d'analyse de chacune des 3 études présentaient quelques différences. Dans l'étude DPM-CF-303, la méthode d'imputation des données manquantes était celle de la dernière observation rapportée (LOCF), alors qu'aucune imputation n'a été effectuée dans les études DPM-CF-301 ou DPM-CF-302.

L’effet thérapeutique de Bronchitol sur le VEM_S était moins évident dans le sous-groupe des patients qui avaient reçu un traitement concomitant par la rhDNase. Chez les patients utilisant la rhDNase dans l’étude 301, la variation relative du VEMS par rapport à la valeur de base après 26 semaines de traitement était de 2,83 % (IC 95 % : -0,6 2% ; 6,27 %). Chez les patients non traités par rhDNase, la variation relative du VEMS était de 4,30 % (IC 95 % : 0,53 % ; 8,07 %). Dans l’étude 302, la variation relative du VEMS chez les utilisateurs de rhDNase était de 3,21 % (IC 95 % : -0,61 % ; 7,03 %) et de 4,73 % (IC 95 % : -1,93 % ; 11,40 %) chez les non utilisateurs de rhDNase. Dans l'étude 303, la variation relative (IC à 95%) pour les utilisateurs et non-utilisateurs de rhDNase était respectivement de 1,30 (-0,91, 3,51) et de 4,45 (0,52, 8,38).

L’étude 303 n’a pas montré un effet thérapeutique supérieur du Bronchitol sur le VEMS chez les patients de sexe féminin chez qui l'évolution de la maladie est souvent plus grave que chez les hommes, pour des raisons non élucidées. Chez les femmes, la variation moyenne ajustée du VEMS était de 27 ml dans le groupe traité par Bronchitol et de 44 ml dans le groupe témoin, ce qui suggère un bénéfice potentiel inférieur sur la fonction pulmonaire avec Bronchitol par rapport au témoin, bien que cette différence n’ait pas été statistiquement significative (p=0,480)

Dans l’étude 301, le pourcentage de patients ayant présenté au moins une exacerbation pulmonaire induite par le protocole initial (EPIP, définie par la présence d’au moins 4 symptômes et signes aigus et l’utilisation d’antibiotiques par voie intraveineuse) était de 18,1 % dans le groupe traité par mannitol et de 28 % dans le groupe témoin (population dite en intention de traiter). Dans l’étude 302, 15,2 % des sujets dans le groupe mannitol et 19 % des sujets dans le groupe témoin présentaient une EPIP. Dans l'étude 303, 13,4 % des sujets du groupe mannitol et 13,6 % du groupe témoin ont connu une EPIP.

L’effet estimé du traitement (variation moyenne et IC à 95 % par rapport à la valeur de base après 26 semaines, population en intention de traiter) mesuré sur la capacité vitale forcée (CVF) était de 108,78 ml (IC à 95 % : 49,21 ml ; 168,35 ml) dans l’étude 301, de 71,4 ml (IC à 95 % : 10,57 ml ;132,13 ml) dans l’étude 302 et de 40 ml (IC à 95 %: -12, 92) dans l'étude 303.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Bronchitol n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

La variation relative du VEMS après 26 semaines par rapport à la valeur du groupe témoin chez les enfants (de 6 à 11 ans) présentait une amélioration respectivement de 0,44 % (IC à 95 % : -5,90 % ; 6,77 %, N = 43, p = 0,892) et de 6,1 % (IC à 95 % : -1,28 % ; 13,54 % ; N = 59, p = 0,104).

Chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la variation relative du VEMS en pourcentage par rapport à la valeur du groupe témoin présentait une amélioration respectivement de 3,31 % (IC à 95 % : -2,29 % ; 8,90 % ; N = 55) et de 0,42 % (IC 95 % : -5,45 % ; 6,29 % ; N = 94) après 26 semaines (p=0,245 et 0,888).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Dans une étude incluant 18 volontaires sains masculins adultes, la biodisponibilité absolue du mannitol poudre pour inhalation, comparée à celle du mannitol administré par voie intraveineuse, était de 0,59 % ± 0,15.

La vitesse et le taux d’absorption du mannitol après une administration par inhalation étaient très similaires à ceux observés après une administration orale. La valeur de T_max après administration par inhalation était de 1,5 ± 0,5 heures.

Dans une étude menée chez 9 patients atteints de mucoviscidose (6 adultes, 3 adolescents), utilisant 400 mg de mannitol inhalé en dose unique (Jour 1), puis deux fois par jour pendant 7 jours (Jours 2 à 7), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires chez les adultes et les adolescents, à l’exception d’une demi-vie terminale apparente moyenne plus longue chez les adolescents (Jour 1 = 7,29 heures, Jour 7 = 6,52 heures) par rapport à celle des adultes (Jour 1 = 6,10 heures, Jour 7 = 5,42 heures). Globalement, la comparaison des aires sous courbes (ASC) entre le Jour 1 et le Jour 7 traduisait l’absence de variation de la pharmacocinétique en fonction du temps, ce qui indiquait la linéarité au niveau de dose administré dans cette étude.

Métabolisme

Une faible proportion du mannitol absorbée par voie systémique subit un métabolisme hépatique en glycogène et en dioxyde de carbone. Des études menées chez le rat, la souris et l’homme ont démontré que le mannitol n’a pas de métabolites toxiques. Le métabolisme du mannitol inhalé n’a pas été étudié dans les études pharmacocinétiques.

Distribution

Les études de dépôt dans les poumons ont mis en évidence une déposition pulmonaire du mannitol administré par voie inhalée de 24,7 %, confirmant sa distribution dans l’organe cible. Des études non cliniques de toxicologie indiquent que le mannitol inhalé dans les poumons est absorbé dans la circulation sanguine, la concentration sérique maximale étant atteinte après 1 heure. En l’absence d’élément témoignant d’une accumulation du mannitol dans l’organisme, la distribution du mannitol inhalé n’a pas été étudiée dans les études pharmacocinétiques.

Élimination

La quantité de mannitol éliminé dans les urines de 24 heures était identique dans le groupe traité par mannitol inhalé (55 %) et dans le groupe traité par mannitol administré par voie orale (54 %). Après administration par voie intraveineuse, le mannitol est éliminé en majorité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et 87 % de la dose administrée sont excrétés dans l’urine en 24 heures. La demi-vie terminale moyenne chez les adultes était d’environ 4 à 5 heures dans le sérum et approximativement de 3,66 heures dans l’urine.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Bronchitol chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Les données limitées disponibles chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans indiquent que les paramètres pharmacocinétiques du mannitol inhalé sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Il n’y a pas de données disponibles pour les enfants âgés de moins de 12 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Chez des rats mâles après 13 semaines de traitement par du mannitol inhalé, un nombre élevé de lymphocytes circulants et une invasion plasmocytaire au niveau des ganglions lymphatiques mandibulaires ont été observés à des doses 9,3 fois supérieures à la dose maximale. Le nombre élevé de lymphocytes se situait dans l’intervalle des valeurs témoins historiques, n’augmentait pas et était presque totalement à la normale chez les sujets vivants en fin d’étude et après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été retrouvé dans aucune autre espèce et n’a pas entraîné de signes cliniques.

Chez le chien, une augmentation de l’incidence de la toux a été observée, à la fois pendant et immédiatement après l’administration de la dose, pour des doses faibles et élevées de mannitol inhalé. Aucun effet indésirable lié au traitement n’est apparu jusqu’à une dose 13 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale.

Aucun effet mutagène ni génotoxique n’a été révélé lors des tests de génotoxicité standard.

Dans un test isolé sur œil de bovin ou lorsqu’il a été introduit dans les yeux de lapins, le mannitol ne s’est pas avéré irritant.

Aucun effet carcinogène n’a été mis en évidence avec du mannitol alimentaire (≤ 5 %) administré à des souris et des rats pendant 2 ans. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec du mannitol inhalé.

Aucune étude de toxicité sur les fonctions de reproduction ou sur le développement n’a été menée avec du mannitol inhalé. Cependant, des études réalisées avec du mannitol administré par d’autres voies n’indiquent aucun effet sur la survie des fœtus chez des souris, des rats et des hamsters, ni sur le développement embryonnaire et fœtal chez des rats et des lapins.

Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec du mannitol inhalé. Cependant, des études menées avec du mannitol administré par voie orale n’ont indiqué aucun effet tératogène chez des souris ou des rats, à des doses allant jusqu’à 1,6 g/kg, ou, chez des hamsters, jusqu’à 1,2 g/kg.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Néant.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Jeter l’inhalateur et son capuchon 1 semaine après la première utilisation.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30 °C.

Conserver dans la plaquette d’origine, afin de les protéger de l’humidité. Les gélules ne doivent en être retirées qu’immédiatement avant utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/polyamide/PVC/aluminium.

Boîtes en carton contenant 10 ou 280 gélules, respectivement pour la dose d’initiation et pour l’utilisation en traitement.

La boîte pour la dose d’initiation contient 1 plaquette (de 10 gélules) et un dispositif d’inhalation.

La boîte pour un traitement de 2 semaines contient 28 plaquettes (de 10 gélules chacune) et deux dispositifs d’inhalation.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pharmaxis Europe Limited

108 Q House,

Furze Road,

Sandyford,

Dublin 18, D18AY29,

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/760/001-002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 avril 2012

Date de dernier renouvellement : 11 janvier 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.