ELZONRIS 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ELZONRIS 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de tagraxofusp. Chaque flacon contient 1 mg de tagraxofusp.

Le tagraxofusp est une protéine de fusion associant l’interleukine 3 (IL-3) à la toxine diphtérique, produite par la technique de l’ADN recombinant dans Escherichia coli.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Liquide limpide et incolore. Il contient parfois quelques particules blanches à transparentes.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ELZONRIS est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB) (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

ELZONRIS doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté en matière d’utilisation d’agents anti-cancéreux. Du matériel de réanimation approprié doit être disponible.

Posologie

La dose recommandée est de 12 µg/kg de tagraxofusp, administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 15 minutes, une fois par jour, du jour 1 au jour 5 d’un cycle de 21 jours. La période d’administration peut être prolongée pour les retards de dose jusqu’au jour 10 du cycle. Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).

Premier cycle de traitement

Le premier cycle d’ELZONRIS doit être administré en milieu hospitalier. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme éventuel d’hypersensibilité ou de syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4) pendant au moins 24 heures après la dernière perfusion.

Cycles de traitement ultérieurs

ELZONRIS peut être administré soit à l’hôpital, soit dans un centre de consultations externes approprié qui dispose de matériel de monitorage intensif destiné aux patients pris en charges pour des pathologies hématopoïétiques malignes.

Pré-médication

Les patients doivent être pré-médiqués avec un antihistaminique H1 (p. ex. chlorhydrate de diphenhydramine), un antihistaminique H2, un corticostéroïde (p. ex. 50 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, ou autre substance équivalente) et du paracétamol 60 minutes environ avant le début de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Ajustements de la dose

Les signes vitaux doivent être surveillés, et les taux d’albumine, de transaminases et de créatinine doivent être vérifiés avant de préparer chaque dose d’ELZONRIS. Se référer au Tableau 1 pour les modifications de la dose recommandées, et au Tableau 2 pour la prise en charge du syndrome de fuite capillaire (SFC).

Les signes vitaux doivent être surveillés fréquemment pendant l’administration.

Tableau 1 : modifications recommandées du schéma posologique d’ELZONRIS

Tableau 2 : directives pour la prise en charge du SFC

¹ Si la dose d’ELZONRIS est suspendue :

• L’administration d’ELZONRIS peut recommencer dans le même cycle si tous les signes/symptômes du

  SFC sont résolus et si le patient n’a pas nécessité de prise en charge de l’instabilité hémodynamique.

• L’administration doit être suspendue pour le reste du cycle si les signes/symptômes du SFC ne sont pas résolus ou si le patient nécessite des mesures pour traiter l’instabilité hémodynamique (p. ex. s’il

nécessite l’administration de liquides intraveineux et/ou de vasopresseurs pour traiter l’hypotension) (même si résolue).

• L’administration ne peut recommencer dans le prochain cycle que si tous les signes/symptômes du SFC sont résolus, et si le patient est stable sur le plan hémodynamique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible pour les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible pour les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). En général, la sécurité était similaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par ELZONRIS.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ELZONRIS chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

ELZONRIS doit être utilisé par voie intraveineuse.

La dose préparée d’ELZONRIS dilué doit être administrée au moyen d’un pousse seringue électrique sur une durée de 15 minutes. La durée totale de la perfusion doit être contrôlée au moyen d’un pousse seringue électrique afin d’administrer toute la dose et la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables en l’espace de 15 minutes.

ELZONRIS ne doit pas être administré par poussée ou bolus intraveineux. Il doit être administré avec une tubulure intraveineuse dédiée, et il ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (voir rubrique 6.2).

Avant la perfusion, l’accès veineux doit être établi et maintenu avec de la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0.9%) pour préparations injectables.

Pour les instructions de préparation et l’administration du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC), dont des cas menaçant le pronostic vital et des cas fatals, ont été rapportés, la plupart des événements s’étant manifestés au cours des cinq premiers jours du premier cycle de traitement. Les signes et symptômes du SFC les plus fréquents incluaient une prise de poids, de l’hypoalbuminémie et de l’hypotension. L’incidence de la prise de poids, d’hypoalbuminémie, d’hypotension et d’augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline est plus élevée parmi les patients qui souffrent d’un SFC que chez ceux qui n’en sont pas affectés. Une insuffisance rénale et des lésions rénales aiguës ont été rapportées chez deux patients présentant un NCDPB et chez un patient atteint de LAM suite au SFC (voir rubrique 4.8).

Avant d’instaurer le traitement, il convient de vérifier que la fonction cardiaque du patient est adéquate et que son taux d’albumine sérique est ≥ 3,2 g/dl. Pendant le traitement, surveiller régulièrement le taux d’albumine sérique avant d’instaurer chaque dose, voire plus souvent, selon les indications cliniques. En outre, évaluer le patient pour détecter tout autre signe/symptôme du SFC, entre autres la prise de poids, l’apparition d’un nouvel œdème ou l’aggravation d’un œdème déjà existant, notamment un œdème pulmonaire et d’hypotension, y compris d’instabilité hémodynamique (voir Tableau 2).

Les patients doivent savoir comment identifier les symptômes d’un SFC et quand ils doivent consulter un médecin en urgence. Un complément d’albumine par voie intraveineuse et une interruption de l’administration pourraient être requis (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

De sévères réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avec ELZONRIS. Les réactions fréquemment rapportées incluent une éruption cutanée (généralisée / maculo-papulaire) ; une respiration sifflante ; du prurit ; l’angio-œdème ; un œdème facial ; et des bouffées congestives (voir rubrique 4.8). Surveiller les patients afin de détecter une éventuelle réaction d’hypersensibilité pendant le traitement. En fonction de la sévérité et des interventions requises, suspendre temporairement le traitement et le reprendre dès la disparation des symptômes (voir rubrique 4.2).

Anomalies hématologiques

Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par ELZONRIS en monothérapie (voir rubrique 4.8). La majorité des événements ont été rapportés au cours du cycle 1 et du cycle 2 de traitement, n’ont pas limité la dose et ne se sont pas reproduits lors des cycles ultérieurs. Il convient de surveiller les patients systématiquement et de les traiter selon les indications cliniques.

Syndrome de lyse tumorale

ELZONRIS peut provoquer un syndrome de lyse tumorale (SLT), qui peut être fatal en raison de son activité anti-tumorale rapide (voir rubrique 4.8).

Différencier un SLT sur la base de la présentation clinique et des symptômes, entre autres une insuffisance rénale aiguë, de l’hyperkaliémie, de l’hypocalcémie, de l’hyperuricémie ou de l’hyperphosphatémie, d’une lyse tumorale. Les patients à haut risque de SLT en raison d’une importante charge tumorale doivent être pris en charge selon les indications cliniques, notamment en corrigeant les anomalies électrolytiques, en surveillant la fonction rénale et l’équilibre hydrique, et en dispensant des soins de soutien.

Hépatotoxicité

Le traitement par ELZONRIS a été associé à des augmentations du taux d’enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Une insuffisance hépatique aiguë et une encéphalopathie hépatique ont été rapportées chez un patient traité par ELZONRIS à une dose plus élevée (16 µg/kg). Pendant le traitement, il convient de surveiller régulièrement les taux d’ALAT et d’ASAT avant d’instaurer chaque dose. Suspendre temporairement le traitement si le taux de transaminases dépasse 5 fois la limite supérieure de la normale, et le réinstaurer quand les augmentations du taux de transaminases sont ≤ à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.2).

Lésions des plexus choroïdes du quatrième ventricule

Une plexiste choroïde a été identifiée pendant les études non cliniques (voir rubrique 5.3). Bien que cela n’ait pas été observé dans les études cliniques, si des signes ou symptômes cliniques évocateurs de lésions du système nerveux central (SNC) venaient à se manifester, il est recommandé de réaliser un examen clinique et de neuro-imagerie complet, comprenant un examen du fond d’œil et une imagerie par résonance magnétique du cerveau.

NCDPB avec atteinte du SNC

On ne sait pas si le tagraxofusp traverse la barrière hémato-encéphalique. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées en présence de maladie du SNC.

Femmes en âge de procréer/contraception

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours avant l’initiation du traitement. Une contraception efficace doit être utilisée avant l’administration de la première dose et pendant au moins une semaine après la dernière dose.

Intolérance héréditaire au fructose

Ce médicament ne doit pas être administré à des patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF), à moins qu’il ne soit absolument nécessaire.

Des antécédents détaillés à propos des symptômes d’IHF doivent être consignés pour chaque patient avant de lui administrer ce médicament.

Sensibilité au sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours avant l’initiation du traitement. Une contraception efficace doit être utilisée avant l’administration de la première dose et pendant au moins une semaine après la dernière dose.

Grossesse

Aucune donnée concernant l’utilisation d’ELZONRIS chez la femme enceinte n’est disponible. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été réalisée avec le tagraxofusp (voir rubrique 5.3).

ELZONRIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par le tagraxofusp.

Allaitement

On ne sait pas si le tagraxofusp/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ELZONRIS et pendant au moins une semaine après la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec le tagraxofusp (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données sur l’effet du tagraxofusp sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELZONRIS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité

L’effet indésirable le plus grave susceptible de se manifester pendant le traitement par ELZONRIS est le SFC (voir rubriques 4.2 et 4.4) rapporté chez 18 % des patients, avec un délai médian jusqu’à la survenue du SFC de 6 jours.

Les effets indésirables survenant chez ≥ 20 % des patients traités par ELZONRIS étaient les suivants : hypoalbuminémie, augmentation du taux de transaminases, thrombocytopénie, nausée, fatigue et pyrexie.

Les effets indésirables de grade 3 et au-delà, conformément aux critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse events, CTCAE) et se manifestant chez > 5 % des patients étaient une augmentation du taux de transaminases, une thrombocytopénie et de l’anémie.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

La fréquence des effets indésirables est indiquée selon le terme préconisé pour les classes de systèmes d’organes (SOC) de MedDRA. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100).

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans les études cliniques portant sur des patients pris en charge pour des pathologies hématologiques malignes (N = 176), dont 89 patients avec NCDPB. Dans ces études, ELZONRIS avait été administré en monothérapie à des doses de 7 µg/kg (12/176, 7 %), 9 µg/kg (9/176, 5 %) et 12 µg/kg (155/176, 88 %). L’incidence et la sévérité des effets indésirables chez les patients atteints de NCDPB étaient similaires à celles observées dans toute la population étudiée.

Tableau 3 : liste des effets indésirables selon les classes de systèmes d’organes de MedDRA

^a Inclut l’hypotension procédurale, l’hypotension orthostatique

^b Inclut l’éruption cutanée pustuliforme, l’éruption cutanée maculo-papuleuse, l’éruption cutanée érythémateuse, l’éruption cutanée généralisée et l’éruption cutanée maculaire.

^c Inclut l’asthénie, léthargie

^d Inclut l’œdème généralisé, l’œdème, le gonflement périphérique, la rétention hydrique, la surcharge hydrique, l’œdème périorbital, l’hypervolémie

^e Inclut l’augmentation du taux d’ALAT/ASAT, l’augmentation des résultats des épreuves d’exploration de la fonction hépatique, l’augmentation du taux d’enzymes hépatiques

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté chez 18 % (32/176) des patients, avec 12 % (21/176) de Grade 2, 3 % (6/176) de Grade 3, 1 % (2/176) de Grade 4, et fatals chez 1,7 % (3/176). Parmi les 25 patients qui ont repris le traitement après avoir souffert d’un événement de SFC, 1 seul patient a eu une récidive de SFC. Le délai médian jusqu’à l’apparition du SFC était court (6 jours), tous les patients sauf 2 ayant eu la première survenue de SFC durant le cycle 1. Aucun patient n’a eu la première survenue de SFC après le cycle 2. L’incidence globale du SFC était similaire chez les patients avec NCDPB (20 %, 18/89), y compris 12 % (11/89) de Grade 2, 2 % de Grade 3 (2/89), 2 % de Grade 4 (2/89) et 3 cas fatals (3 %). Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate avant l‘administration d’ELZONRIS (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Hépatotoxicité

Des augmentations du taux d’ALAT et d’ASAT ont été rapportées en tant qu’effets indésirables chez 47 % (83/176) et 46 % (81/176) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie, respectivement. Des augmentations du taux d’ALAT et d’ASAT ≥ Grade 3 ont été rapportées chez 23 % (40/176) et 23 % (40/176) des patients, respectivement. Une augmentation du taux d’enzymes hépatiques s’est produite chez la majorité des patients pendant le cycle 1 et elle était réversible dès l’interruption de la dose (voir rubrique 4.4). Un délai d’apparition et une incidence similaires ont été observés chez les patients avec NCDPB, 51 % (45/89) des patients ayant présenté des effets indésirables d’augmentation du taux d’ALAT et d’ASAT, avec augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT ≥ Grade 3 rapportées respectivement chez 28 % (25/89) et 29 % (26/89). Deux patients avec NCDPB ont satisfait les critères de laboratoire de la loi de Hy ; dans les deux cas, des anomalies biologiques ont été notées pendant le cycle 1.

Anomalies hématologiques

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 30 % (53/176) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 35 % (31/89) des patients avec NCDPB. Une thrombocytopénie de Grade ≥ 3 a été rapportée chez 23 % (40/176) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 26 % (23/89) des patients avec NCDPB. La majorité des événements de thrombocytopénie ont été rapportés pendant le cycle 1 et le cycle 2 du traitement. Une neutropénie a été rapportée chez 9 % (15/176) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 11 % (10/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥ 3 ayant été rapportés chez 6 % (11/176) et 8 % (7/89) des patients, respectivement.

Hypersensibilité

Des réactions représentatives d’une hypersensibilité ont été rapportées chez 19 % (33/176) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 17 % (15/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥ 3 ayant été rapportés chez 3 % (6/176) et 4 % (4/89) des patients, respectivement (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

La réponse immunitaire a été évaluée par la réactivité de liaison au sérum contre le tagraxofusp (anticorps anti-médicament ; AAM) et les anticorps neutralisants par inhibition de l’activité fonctionnelle. La réponse immunitaire a été évaluée en utilisant deux immunodosages. Le premier dosage pour détecter la réactivité anti-tagraxofusp (AAM), et le second pour détecter la réactivité contre la fraction interleukine-3 (IL-3) du tagraxofusp. Deux dosages à base cellulaire ont été utilisés pour examiner la présence d’anticorps neutralisants par inhibition d’une activité fonctionnelle à base cellulaire.

Parmi les 190 patients traités avec ELZONRIS dans le cadre de quatre essais cliniques :

• 94 % (176/187) des patients évaluables pour la présence d’AAM pré-existants au départ avant le traitement ont été confirmés positifs, dont 27 % positifs pour la présence d’anticorps neutralisants. La forte prévalence d’AAM au départ était anticipée en raison de l’immunisation diphtérique.
• 100 % (N = 170) des patients évaluables pour les AAM émergeant du traitement ont testé positifs, la majorité d’entre eux ayant présenté une augmentation du taux d’AAM à la fin du cycle 2 d’ELZONRIS.
• 92 % (155/169) des patients AAM-positifs évaluables pour la présence d’anticorps neutralisants post-traitement étaient positifs pour les anticorps neutralisants.
• 75 % (129/171) des patients évaluables pour les anticorps anti-IL-3 émergeant du traitement ont été testés positifs, la majorité d’entre eux ayant été testés positifs au cycle 3 d’ELZONRIS.
• 74 % (93/126) des patients qui ont été testés positifs pour les anticorps anti-IL-3 et qui étaient évaluables pour la présence d’anticorps neutralisants étaient positifs pour les anticorps neutralisants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration

• voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec ELZONRIS. En cas de surdosage, il convient de surveiller étroitement les patients afin de détecter tout éventuel signe ou symptôme d’effets indésirables, et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX67

Mécanisme d’action

Le tagraxofusp est une cytotoxine dirigée contre CD123, composée d’interleukine-3 (IL-3) humaine recombinante et de protéine de fusion de la toxine diphtérique (TD) tronquée qui cible les cellules exprimant CD123. Le tagraxofusp inhibe irréversiblement la synthèse protéique des cellules cibles en inactivant le facteur 2 (EF2), entrainant leur apoptose (mort cellulaire).

Efficacité et sécurité cliniques

L’étude STML-401-0114 était une étude non randomisée, ouverte et multicentrique en plusieurs étapes (étape 1, augmentation de la dose ; étape 2, expansion ; étape 3, confirmatoire ; étape 4, accès continu) ayant porté sur ELZONRIS. ELZONRIS a été administré à 65 patients adultes naïfs de traitement, et 19 patients déjà traités, atteints de NCDPB conformément à la classification de l’OMS, qui ont reçu une dose de 12 µg/kg aux jours 1 à 5 de plusieurs cycles de 21 jours (Tableau 4). Les patients qui étaient atteints de leucémie du SNC active avérée ou suspectée n’étaient pas inclus dans l’étude. Le principal critère d’évaluation était le taux de réponse complète (RC ; résolution complète de la maladie) / de réponse complète clinique (RCc ; RC avec anomalie cutanée résiduelle non indicatrice d’une maladie active). Sur les 65 patients naïfs de traitement, ELZONRIS a résulté en un taux de RC/RCc de 56,9 % (IC à 95 %, 44,0, 69,2), cela incluait 13 patients de la cohorte dans laquelle le taux de RC/RCc atteignait 53,8 % (IC à 95 %, 25,1, 80,8) (Tableau 5).

Les caractéristiques initiales des patients sont présentées dans le Tableau 4 et les mesures clés de l’efficacité le sont dans le Tableau 5.

Tableau 4 : caractéristiques démographiques initiales des patients atteints de NCDPB naïfs de traitement étant traités avec 12 µg/kg d’ELZONRIS

Paramètre

NCDPB naïf de

traitement

N = 65

Sexe, N (%)

Masculin

Féminin

52 (80)

13 (20)

Race, N (%)

Caucasienne

Autres

57 (88)

8 (12)

Âge (ans)

Médian

Minimum, Maximum

68

22, 84

ECOG, N (%)

0

1

2

31 (48)

31 (48)

2(3)

NCDPB initial, N (%)

Peau

Moelle osseuse

Sang périphérique Ganglions lymphatiques

Viscéral

60 (92)

32 (49)

17 (26)

33 (51)

10 (15)

Tableau 5 : mesures de l’efficacité chez des patients atteints de NCDPB naïf de traitement traités avec 12 µg/kg d’ELZONRIS

* La RCc est définie comme une réponse complète avec une anomalie cutanée résiduelle non indicatrice d’une maladie active.

** La durée de la RC/RCc inclut les patients en attente d’une greffe de cellules souches.

Paramètre Cohorte de confirmation

N = 13

NCDPB naïf de traitement

N = 65

Taux de réponse

RC/RCc* Taux, N (%) 7 (54)

(IC à 95 %) (25,1, 80,8)

Durée de la RC/RCc (mois)**

Médiane NE

Minimum, Maximum 4,7, 28,5

37 (57) (44,0, 62,9)

7,3 0,7, 49,1 Taux de réponse global, N (%) 10 (77)

(IC à 95 %) (46,2, 95,0)

49 (75) (63,1, 85,2) En attente d’une greffe de cellules souches

Taux, N (%) 6 (46)

(IC à 95 %) (19,2, 74,9)

21 (32) (21,2, 45,1) Survie globale

Médiane 18,9 (5,2, NE)

Minimum, Maximum 0,2, 28,9

Survie à 12 mois, % (IC à 95 %) 53,8 (24,8, 76,0)

Survie à 18 mois, % (IC à 95 %) 53,8 (24,8, 76,0)

Survie à 24 mois, % (IC à 95 %) 46,2 (19,2, 69,6)

12,3 (9,3, 35,9)

0,2, 49,7 52,2 (38,5, 64,2) 48,2 (34,6, 60,5) 40,9 (27, 53,9)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ELZONRIS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de NCDPB (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que, en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du tagraxofusp a été évaluée chez 43 patients avec NCDPB. La majorité des patients (n = 38) avaient des anticorps anti-médicament (AAM) pré-existants dirigés contre la composante toxine diphtérique (TD), dû à une vaccination antérieure. Les AAM pré-existants ont conduit à une clairance élevée et à des concentrations plus faibles de tagraxofusp. Pendant le traitement, tous les patients ont développé des titres élevés d’AAM, et des taux de tagraxofusp à l’état libre considérablement réduits (voir ci-dessous). Toutes les données référencées ci-dessous sont basées sur les concentrations de tagraxofusp à l’état libre chez les patients atteints de NCDPB sans anticorps anti-médicament pré-existants (AAM, n = 5) au cours du premier cycle de traitement. Des informations descriptives sont incluses pour les patients atteints de NCDPB ayant des AAM pré-existants (n = 38).

Distribution

Suite à l’administration d’ELZONRIS à raison de 12 µg/kg par le biais d’une perfusion de 15 minutes chez des patients atteints de NCDPB sans anticorps anti-médicament (AAM, N = 5) pré-existants, l’aire moyenne (ET) sous la courbe de la concentration plasmatique non liée du médicament en fonction du temps (ET) (ASC_{non liée}) du tagraxofusp à l’état libre au Jour 1 du premier cycle de traitement (J1C1) était de 230 (123) h*µg/l et la concentration plasmatique non liée maximale (C_max) était de 162 (58,1) µg/l.

Le volume moyen (ET) de distribution du tagraxofusp à l’état libre au J1C1 était de 5,1 (1,9) l chez 4 patients avec NCDPB sans AAM pré-existants.

Élimination

On s’attend à ce que le tagraxofusp soit dégradé en peptides et ses acides aminés constitutifs par protéolyse, sans aucune implication des CYP ou transporteurs.

La clairance moyenne (ET) du tagraxofusp à l’état libre au J1C1 était de 7,1 (7,2) l/h chez 4 patients avec NCDPB sans AAM pré-existants, et la demi-vie terminale moyenne (ET) du tagraxofusp était de 0,7 (0,3) heures.

Formation d’anticorps anti-médicament affectant la pharmacocinétique

Les patients ayant des AAM pré-existants ont obtenu des concentrations plasmatiques de tagraxofusp non lié plus faibles (ASC et C_max) au J1C1 que les patients sans AAM pré-existants. En raison de la limitation de la méthode bioanalytique en présence d’AAM, les paramètres pharmacocinétiques quantitatifs chez ces patients ne peuvent pas être indiqués.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les données collectées pendant le Cycle 3 ont montré des titres accrus d’AMM et des concentrations de tagraxofusp à l’état libre considérablement réduites. Toutefois, l’efficacité clinique a été démontrée au-delà du Cycle 1 malgré l’exposition réduite. En raison de la limitation de la méthode bioanalytique, l’utilité des concentrations du tagraxofusp à l’état libre en tant que prédicteur de la réponse est limitée.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

En raison de la limitation de la méthode bioanalytique, la pharmacocinétique du tagraxofusp chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques et l’effet du poids corporel, de l’âge et du sexe sont considérés non connus.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du tagraxofusp n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de cancérogénicité ou de génotoxicité n’ont pas été réalisées avec le tagraxofusp. Le tagraxofusp est une protéine recombinante et l’on ne s’attend donc pas à ce qu’il interagisse directement avec l’ADN.

À des doses équivalentes pour l’homme supérieures ou égales à 1,6 fois la dose recommandée en fonction de la surface corporelle, une sévère dégénérescence/nécrose des tubules rénaux a été observée chez des singes cynomolgus. À des doses équivalentes pour l’homme égales à la dose recommandée, une dégénérescence/nécrose des plexus choroïdes du quatrième ventricule cérébral a été observée chez des singes cynomolgus. Ces observations ont, en général, été constatées après 5 jours d’administration quotidienne. La réversibilité de ces observations n’a pas été évaluée à des doses plus faibles, mais l’observation était irréversible et elle est devenue progressivement plus sévère à une dose équivalant à 1,6 fois la dose recommandée chez l’homme, 3 semaines après l’arrêt de l’administration. Ces observations dans le rein et les plexus choroïdes du quatrième ventricule cérébral sont considérées être fort probablement pertinentes pour la situation clinique.

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec le tagraxofusp. Une évaluation des risques basée sur la documentation suggère que l’exposition à l’IL-3 exogène ou l’inhibition de la signalisation IL-3 pourrait avoir des effets embryotoxiques sur l’hématopoïèse fœtale et le développement embryo-fœtal. Les effets de l’exposition à la toxine diphtérique sur le développement placentaire et embryo-fœtal ne sont pas connus.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Trométamol

Chlorure de sodium

Sorbitol (E420)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans.

Après ouverture

D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être immédiatement dilué et perfusé.

Après préparation de la solution pour perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour 4 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter congelé (-20 °C ± 5 °C).

Ne pas recongeler après décongélation.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I plus, muni d’un bouchon en caoutchouc butylique et d’un opercule détachable en aluminium/ plastique, contenant 1 ml de concentré.

Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions générales

Les procédures pour une manipulation correcte, y compris l’équipement de protection individuelle (ex. gants), et l’élimination des médicaments anti-cancéreux doivent être suivies. La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé suivant une technique aseptique appropriée pendant toute la manipulation de ce médicament.

Préparation et administration

Préparation de la perfusion

S’assurer que les composants suivants requis pour la préparation et l’administration de la dose sont disponibles avant de décongeler ELZONRIS :

• Un pousse-seringue électrique
• Un flacon vide stérile de 10 ml
• Solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables
• Trois seringues stériles de 10 ml
• Une seringue stérile de 1 ml
• Un mini connecteur en Y
• Tubulure microbore
• Un filtre en ligne 0,2 µm en polyéthersulfone à faible liaison aux protéines

Utiliser uniquement si la solution est limpide et incolore, ou si elle ne contient que quelques particules blanches à transparentes.

Laisser les flacons décongeler à une température inférieure ou égale à 25 °C pendant 1 heure au maximum dans l’emballage extérieur. Ne pas recongeler un flacon déjà décongelé.

Détermination de la posologie

Calcul pour déterminer la dose totale d’ELZONRIS (ml) à administrer (voir rubrique 4.2) :

Dose d'ELZONRIS (µg/kg) x poids corporel du patient (kg)

Concentration du flacon dilué (100 µg/ml)

=

Dose totale (ml) à administrer

Un processus à 2 étapes est requis pour la préparation de la dose d’ELZONRIS :

Étape 1 - préparer 10 ml d’ELZONRIS à 100 µg/ml

• En utilisant une seringue de 10 ml stérile, transférer 9 ml de solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables dans un flacon vide stérile de 10 ml.
• Faire doucement tournoyer le flacon d’ELZONRIS afin de mélanger son contenu, enlever le capuchon et au moyen d’une seringue stérile de 1 ml, retirer 1 ml d’ELZONRIS du flacon de produit décongelé.

• Transférer ce 1 ml d’ELZONRIS dans le flacon de 10 ml contenant les 9 ml de solution à

  9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9%) pour préparations injectables. Retourner doucement le flacon au moins 3 fois pour mélanger le contenu. Ne pas secouer vigoureusement.

• Après la dilution, la concentration finale d’ELZONRIS est de 100 µg/ml.

Étape 2 – préparer la tubulure de perfusion d’ELZONRIS

• Calculer le volume requis d’ELZONRIS dilué (100 µg/ml) en fonction du poids du patient.

• Aspirer le volume requis dans une nouvelle seringue (si plus de 10 ml d’ELZONRIS dilué

  (100 µg/ml) sont requis pour la dose calculée pour le patient, répéter l’étape 1 avec un second flacon d’ELZONRIS). Étiqueter la seringue d’ELZONRIS.

• Préparer une seringue distincte contenant au moins 3 ml de solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables qui servira à rincer la tubulure d’administration dès que la dose d’ELZONRIS aura été administrée.
• Étiqueter la seringue contenant la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage.
• Connecter la seringue contenant la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage à l’un des bras du connecteur en Y, et vérifier que le clamp est bien fermé.
• Connecter la seringue contenant le médicament à l’autre bras du connecteur en Y et vérifier que le clamp est bien fermé.
• Connecter l’extrémité terminale du connecteur en Y à la tubulure microbore.
• Retirer le capuchon du côté arrivée du filtre de 0,2 µm et le fixer à l’extrémité terminale de la tubulure microbore.

• Enlever le clamp du bras du connecteur en Y connecté à la seringue contenant la solution à

  9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage. Amorcer le connecteur en Y jusqu’à l’intersection (ne pas amorcer toute la tubulure de perfusion avec la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables). Remettre le clamp du tube du connecteur en Y sur le bras de rinçage avec la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables.

• Retirer le capuchon à l’extrémité terminale du filtre de 0,2 µm et le mettre de côté. Enlever le clamp du bras du connecteur en Y connecté à la seringue contenant le médicament, et amorcer toute la tubulure de perfusion, filtre compris. Remettre le capuchon sur le filtre, ainsi que le clamp du tube du connecteur en Y, côté médicament. La tubulure de perfusion est alors prête à administrer la dose.

La solution diluée doit être utilisée aussitôt après sa préparation.

Administration

1. 1.

   Établir l’accès veineux et le maintenir avec de la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium

   (0,9 %) pour préparations injectables stérile.

2. 2. Administrer la dose d’ELZONRIS préparée par perfusion à l’aide d’un pousse-seringue électrique sur une période de 15 minutes. La durée totale de la perfusion sera contrôlée au moyen d’un pousse-seringue électrique afin d’administrer toute la dose et la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage au cours de ces 15 minutes.
3. 3. Introduire la seringue d’ELZONRIS dans le pousse-seringue électrique, ouvrir le clamp du côté ELZONRIS du connecteur en Y et administrer la dose préparée d’ELZONRIS.
4. 4. Dès que la seringue d’ELZONRIS a été vidée, la retirer de la pompe et placer la seringue contenant la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage dans le pousse-seringue électrique.
5. 5.

   Ouvrir le clamp du côté du connecteur en Y pour la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium

   (0,9 %) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage, et recommencer la perfusion par le biais du pousse-seringue électrique au débit pré-spécifié afin d’expulser le reste de la dose d’ELZONRIS du tube de perfusion en vue de compléter l’administration.

Élimination

ELZONRIS est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10,

1043 AP Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1504/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 07 janvier 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.