Incellipan suspension injectable en seringue préremplie – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Incellipan suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigènes de surface, inactivé, avec adjuvant, produit en culture cellulaire)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase) inactivé de la souche* :

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-souche analogue (NIBRG-23) 7,5 microgrammes** par dose de 0,5 mL

* Cultivé sur cellules MDCK (Madin Darby Canine Kidney).

** Exprimé en microgrammes d’hémagglutinine.

Adjuvant MF59C.1 contenant par dose de 0,5 mL :

Squalène 9,75 milligrammes Polysorbate 80 1,175 milligramme Trioléate de sorbitane 1,175 milligramme Citrate de sodium 0,66 milligramme Acide citrique 0,04 milligramme

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et à la décision de l’UE pour les situations de pandémie officiellement déclarée.

Incellipan peut contenir des résidus à l’état de trace de bêta-propiolactone, de polysorbate 80 et de bromure de cétyltriméthylammonium, des substances qui sont utilisées dans le procédé de fabrication (voir rubrique 4.3).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Suspension blanche laiteuse.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Incellipan est indiqué pour l’immunisation active contre la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée.

Incellipan doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et enfants âgés de 6 mois et plus

Incellipan doit être administré par voie intramusculaire selon un schéma de deux doses de 0,5 mL chacune. Il est recommandé d’observer un intervalle de trois semaines entre l’administration de la première et de la seconde dose.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique (nourrissons âgés de moins de 6 mois)

La sécurité et l’efficacité d’Incellipan chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dose(s) de rappel

La nécessité de doses de rappel après la primovaccination n’a pas été établie. Une diminution précoce des titres d’anticorps a été observée, en particulier chez les adultes (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Incellipan doit être administré par voie intramusculaire.

Il est préférable d’injecter le vaccin dans le muscle deltoïde chez les sujets âgés de 12 mois et plus et dans la face antérolatérale de la cuisse chez les nourrissons âgés de 6 à moins de 12 mois.

Le vaccin ne doit pas être administré par voie intravasculaire, sous-cutanée ou intradermique.

Ce vaccin ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec d’autres vaccins ou médicaments.

Pour les précautions à prendre avant l’administration du vaccin, voir la rubrique 4.4.

Pour les instructions concernant la manipulation et l’élimination, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux éventuels résidus à l’état de trace tels que la bêta-propiolactone, le bromure de cétyltriméthylammonium et le polysorbate 80.

Antécédents de réaction anaphylactique (c’est-à-dire de réaction engageant le pronostic vital) après l’administration d’un vaccin grippal.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité et anaphylaxie

Il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin. Une surveillance étroite pendant au moins 15 minutes est recommandée après la vaccination.

Réactions liées à l’anxiété

Des réactions liées à l’anxiété, incluant des réactions vasovagales (syncope), une hyperventilation ou des réactions liées au stress peuvent survenir lors d’une vaccination comme réaction psychogène à l’injection à l’aide d’une aiguille. Il est important de prendre des précautions afin d’éviter toute blessure en cas d’évanouissement.

Maladie concurrente

La vaccination doit être différée chez les sujets présentant un syndrome fébrile ou une infection aigus sévères. Cependant, la présence d’une infection mineure et/ou d’une légère fièvre ne doit pas entraîner le report de la vaccination.

Thrombopénie et troubles de la coagulation

Comme lors de toute injection intramusculaire, le vaccin doit être administré avec précaution chez les sujets sous traitement anticoagulant ou chez ceux qui présentent une thrombopénie ou tout trouble de la coagulation (par exemple hémophilie) en raison de la possibilité de saignement ou d’ecchymose chez ces sujets après une administration par voie intramusculaire.

Limites de l’efficacité du vaccin

Il n’existe pas de corrélat de protection établi contre la grippe causée par le virus grippal A (H5N1). Selon les réponses immunitaires à médiation humorale contre la souche vaccinale A/turkey/Turkey/1/2005 après l’administration de deux doses d’Incellipan, comme avec tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. Un certain degré d’immunité croisée a été observé vis-à-vis des virus H5N1 de clades différents de celui de la souche vaccinale et après l’administration d’une dose de rappel hétérologue (vaccin H5N6) (voir rubrique 5.1). Cependant, le niveau de protection qui peut être conféré contre les souches H5N1 d’autres sous-types ou clades n’est pas connu.

Durée de protection

La durée de protection après la primovaccination n’est pas connue.

Une diminution des titres d’anticorps a été observée lors des mesures effectuées 6 mois et 12 mois après la primovaccination avec la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1).

Sujets immunodéprimés

L’efficacité, la sécurité et l’immunogénicité du vaccin n’ont pas été évaluées chez des sujets immunodéprimés, y compris des sujets recevant un traitement immunosuppresseur. La réponse immunitaire à Incellipan peut être plus faible chez les sujets immunodéprimés et peut ne pas être suffisante pour conférer une protection.

Convulsions

Bien qu’il n’existe pas de données post-commercialisation concernant l’utilisation d’Incellipan, des cas de convulsions (avec ou sans fièvre) ont été rapportés pendant la pandémie de 2009 avec des vaccins H1N1 contenant l’adjuvant MF59, qui est également utilisé dans Incellipan.

Dans la majorité des cas, les convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets ayant des antécédents d’épilepsie. Il convient d’être particulièrement attentif aux sujets atteints d’épilepsie et le médecin doit informer les sujets vaccinés (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Excipients à effet notoire

Sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Potassium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Si Incellipan est administré en même temps que d’autres vaccins injectables, les injections doivent toujours être effectuées dans des membres différents. Il convient de noter que l’intensité des effets indésirables peut être majorée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation d’Incellipan chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l’administration du vaccin aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Incellipan n’a pas été étudié chez les femmes qui allaitent. Le vaccin ne devrait pas être excrété dans le lait maternel et aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n’est prévisible.

Fertilité

Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement effectuée chez des lapines ayant reçu Incellipan n’a pas mis en évidence d’altération de la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Incellipan n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains effets indésirables mentionnés à la rubrique 4.8 peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes âgés de 18 ans et plus

Les réactions locales et systémiques les plus fréquentes rapportées chez les adultes dans les 7 jours suivant l’administration étaient : douleur au site d’injection (51 %), fatigue (22 %), céphalée (20 %), malaise (19 %), myalgie (14 %) et arthralgie (11 %).

Des réactions sévères chez les sujets recevant le vaccin H5N1c avec adjuvant ont été rapportées chez 1 % ou moins de sujets pour chaque réaction. La réactogénicité était plus élevée après la première dose qu’après la seconde.

Les données concernant la sécurité d’une dose de rappel hétérologue avec un vaccin H5N6c avec adjuvant ont été évaluées dans l’étude V89_18E1 au cours de laquelle 258 sujets ont été vaccinés. Parmi les participants à l’étude, 158 sujets avaient reçu le vaccin H5N1c avec adjuvant environ six ans auparavant dans l’étude V89_18. Le profil de sécurité après une ou deux doses de rappel hétérologue avec le vaccin H5N6c avec adjuvant était comparable à celui observé dans les études cliniques menées avec le vaccin H5N1c avec adjuvant.

Les données concernant la sécurité du vaccin H5N8c avec adjuvant ont été évaluées dans l’étude V205_01 au cours de laquelle 479 sujets ont été randomisés pour recevoir une primovaccination homologue comprenant deux doses (administrées à 21 jours d’intervalle) de vaccin H5N8c avec adjuvant ou une primovaccination hétérologue comprenant une dose de vaccin H5N8c avec adjuvant suivie d’une dose de vaccin H5N6c avec adjuvant, ou une dose de vaccin H5N6c avec adjuvant suivie d’une dose de vaccin H5N8c avec adjuvant (administrées à 21 jours d’intervalle). Six mois après leur seconde dose de primovaccination, tous les sujets ont reçu une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant (jour 202). Le profil de sécurité du vaccin H5N8c avec adjuvant était comparable à celui observé pour les vaccins H5N1c avec adjuvant et H5N6c avec adjuvant.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont fondées sur les données de trois études cliniques menées avec le vaccin H5N1c avec adjuvant chez 3 579 sujets (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon la convention de fréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les adultes âgés de 18 ans et plus

Population âgée

Les taux de réactions locales et systémiques sollicitées étaient généralement plus faibles chez les sujets âgés de 65 ans et plus que chez les adultes plus jeunes.

Population pédiatrique (6 mois à moins de 18 ans)

Les données de sécurité clinique d’Incellipan chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 18 ans ont été collectées dans l’étude V89_11.

C’était une étude de phase II multicentrique, randomisée contrôlée, en aveugle pour l’investigateur, menée chez des enfants âgés de 6 mois à moins de 18 ans qui ont reçu deux doses de 0,5 mL (vaccin contenant 7,5 mcg d’HA du virus H5N1 et 0,25 mL d’adjuvant MF59) ou de 0,25 mL (vaccin contenant 3,75 mcg d’HA du virus H5N1 et 0,125 mL d’adjuvant MF59) à 21 jours d’intervalle.

Au total, 658 sujets inclus dans la population d’analyse de la sécurité ont reçu au moins une dose (dose de 7,5 mcg, N = 329 ; dose de 3,75 mcg, N = 329).

Les effets indésirables locaux et systémiques sollicités étaient enregistrés pendant 7 jours après chaque vaccination chez l’ensemble des enfants, qui étaient répartis en deux groupes d’âge (6 mois à moins de 6 ans et 6 ans à moins de 18 ans).

Dans les deux groupes de dose de 7,5 mcg et 3,75 mcg, les effets indésirables locaux et systémiques sollicités étaient dans la majorité des cas d’intensité légère ou modérée et se sont résolus en quelques jours. Leur fréquence était comparable avec les doses de 7,5 mcg et 3,75 mcg.

Les effets indésirables locaux et systémiques sollicités les plus fréquents (≥ 10 %) rapportés dans les 7 jours suivant l’administration d’Incellipan chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans étaient : sensibilité du site d’injection (56 %), irritabilité (30 %), somnolence (25 %), changement des habitudes alimentaires (18 %) et fièvre (16 %).

Les effets indésirables locaux et systémiques sollicités les plus fréquents (≥ 10 %) rapportés dans les 7 jours suivant l’administration d’Incellipan chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans étaient : douleur au site d’injection (68 %), myalgie (30 %), fatigue (27 %), malaise (25 %), céphalée (22 %), perte d’appétit (14 %), nausées (13 %) et arthralgie (13 %).

Les effets indésirables locaux et systémiques rapportés chez les sujets ayant reçu des doses de 7,5 mcg ou 3,75 mcg du vaccin H5N1c avec adjuvant dans l’étude V89_11 sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.

Les effets indésirables rapportés sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon la convention de fréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à moins de 18 ans

¹ Les effets indésirables « changement des habitudes alimentaires » et « perte d’appétit » ont été rapportés chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans et de 6 ans à moins de 18 ans respectivement. ² L’effet indésirable « sensibilité du site d’injection » a été rapporté chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans.

³ L’effet indésirable « somnolence » a été rapporté chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans.

⁴ Dans le groupe d’âge de 6 mois à moins de 6 ans, le taux d’incidence de la fièvre était de 16 % chez les enfants ayant reçu la dose de 7,5 mcg et de 8 % chez ceux qui avaient reçu la dose de 3,75 mcg.

Description de certains effets indésirables

Il n’existe pas de données post-commercialisation après l’administration d’Incellipan. Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation après l’administration de tout vaccin grippal (tableau 3).

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation après l’administration de tout vaccin grippal

¹ Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus, les effets indésirables ci-dessous ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation avec un vaccin H1N1 contenant un adjuvant (un vaccin grippal monovalent qui était autorisé à partir de l’âge de 6 mois pendant la pandémie de grippe de 2009 et qui contenait le même adjuvant MF59 qu’Incellipan) (tableau 4).

Tableau 4 : Effets indésirables notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation après l’utilisation d’un vaccin grippal pandémique similaire (vaccin H1N1 avec adjuvant)

¹ Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas de données concernant un surdosage du vaccin Incellipan. En cas de surdosage, une surveillance des fonctions vitales et, le cas échéant, l’administration d’un traitement symptomatique sont recommandées.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, vaccin grippal, code ATC J07BB02.

Cette rubrique présente l’expérience clinique avec les vaccins prototypes.

Les vaccins de préparation à une pandémie contiennent des antigènes grippaux différents de ceux des virus grippaux actuellement en circulation. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation dans laquelle la population cible à vacciner est immunologiquement naïve. Les données obtenues avec le vaccin prototype étayeront la stratégie vaccinale susceptible d’être utilisée pour le vaccin pandémique : les données d’immunogénicité, de sécurité et de réactogénicité obtenues avec les vaccins prototypes sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Adultes

L’étude V89_18 est une étude de phase III multicentrique, randomisée contrôlée, en aveugle pour l’investigateur, menée aux États-Unis chez des adultes âgés de 18 ans et plus qui ont reçu soit le vaccin H5N1c avec adjuvant soit un placebo (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % [9 mg/mL] à 21 jours d’intervalle. Au total, 2 988 sujets (18 à < 65 ans, N = 1 488 ; ≥ 65 ans, N = 1 500) inclus dans la population per protocole ont reçu les deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant (N = 2 249) ou le placebo (N = 739). Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ont été déterminés dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après l’administration de la seconde dose.

Les titres d’anticorps IH ont été évalués selon des critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion (définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination) et pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40. Les pourcentages de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥ 1:40 ont été analysés par tranche d’âge (18 à moins de 65 ans et 65 ans et plus). Pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion, les critères de succès imposaient que la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % bilatéral soit ≥ 40 % chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et ≥ 30 % chez ceux âgés de 65 ans et plus. Pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH > 1:40, la limite inférieure cible de l’IC à 95 % bilatéral devait être ≥ 70 % chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et ≥ 60 % chez ceux âgés de 65 ans et plus.

Chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus, les critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion et pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40 étaient atteints 21 jours après l’administration de la seconde dose (tableau 5). Des résultats d’immunogénicité comparables ont été observés dans l’étude V89_04 menée chez des adultes âgés de 18 à moins de 65 ans et dans l’étude V89_13 menée chez des adultes âgés de 65 ans et plus.

Tableau 5 : Taux de séroconversion, pourcentages de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant ou du placebo (21 jours après l’administration de deux doses) (population PPS^a – Étude V89_18)

a Population PPS : population per protocole ; sujets ayant reçu deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant conformément au protocole de l’étude.

^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination.

^c Moyenne géométrique des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.

Les chiffres en gras indiquent que le critère prédéfini, c’est-à-dire une limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral ≥ 40 % pour la séroconversion et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre d’anticorps IH ≥ 1:40, une limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral ≥ 70 % chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et ≥ 60 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus, a été atteint.

Le test de microneutralisation (MN) a été utilisé dans l’étude V89_18 pour mesurer la réponse immunologique contre la souche homologue dans un sous-groupe de 76 adultes âgés de 18 à moins de 65 ans. Selon le test MN, une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres au jour 43 par rapport aux titres prévaccinaux a été obtenue chez 90 % des sujets, avec une augmentation de 24 fois des MGT au jour 43 par rapport au jour 1.

Une diminution des titres d’anticorps a été observée 6 mois après la primovaccination avec la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1), avec des RMG de 1,53 [IC à 95 % : 1,44 ; 1,61] chez les adultes âgés de 18 à moins de 65 ans et de 0,97 [IC à 95 % : 0,91 ; 1,02] chez les adultes âgés de 65 ans et plus. Des RMG légèrement plus élevés, mais globalement comparables, ont été observés au 12^e mois dans les études de phase II V89_04 (RMG de 1,95 [IC à 95 % : 1,73 ; 2,19] chez les adultes âgés de 18 à moins de 65 ans) et V89_13 (RMG de 1,97 [IC à 97,5 % : 1,76 ; 2,2] chez les adultes âgés de 65 ans et plus). Il n’existe pas de données au-delà du 12^e mois.

Données de réactivité croisée chez les adultes

Réponse immunitaire croisée induite par la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (clade 2.2.1) Dans les études de phase II V89_04 et V89_13, les réponses immunitaires contre cinq souches hétérologues du virus H5N1, A/Anhui/1/2005 (clade 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (clade 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (clade 2.3.2), A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1.3) et A/Vietnam/1203/2004 (clade 1), ont été évaluées trois semaines après l’administration de la seconde dose. Au jour 43 par rapport au jour 1, les moyennes géométriques des titres (MGT) d’anticorps IH ont augmenté de 2 à 7,3 fois chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans (étude V89_04) et de 1,5 à 4,8 fois chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V89_13). Au jour 43, les pourcentages de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥ 1:40 étaient de 28 % à 64 % chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 17 % à 57 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus. Le tableau 6 présente les données de réponses immunitaires contre les souches hétérologues du virus H5N1.

Tableau 6. Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1 :40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant (21 jours après l’administration de deux doses) contre des souches hétérologues du virus H5N1 chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 65 ans et plus (population FAS^a – études V89_04 et V89_13)

^a Population FAS : population complète d’analyse ; sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin à l’étude et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles. ^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination.

^c Moyenne géométrique des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.

Selon le test de microneutralisation (MN) contre les cinq souches hétérologues, une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres au jour 43 par rapport aux titres prévaccinaux a été obtenue chez 32 % à 88 % des sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et chez 26 % à 74 % des sujets âgés de 65 ans et plus. Au jour 43 par rapport au jour 1, les MGT au test MN étaient augmentées de 4,8 à 34 fois chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans (étude V89_04) et de 3,7 à 12 fois chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V89_13).

Mémoire immunitaire à long terme après une vaccination de rappel

Une vaccination unique avec un vaccin H5N6 a induit une réponse sérologique rapide chez les sujets qui avaient reçu une primovaccination six ans auparavant avec deux doses d’un vaccin H5N1 avec adjuvant de même formulation à l’exception de la souche.

Dans l’étude V89_18E1, des sujets adultes qui avaient reçu deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant environ six ans auparavant dans l’étude V89_18 ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit deux doses du vaccin H5N6c contenant 7,5 mcg d’HA du virus de la souche A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, clade 2.3.4.4h) et l’adjuvant MF59 à trois semaines d’intervalle, soit une dose du vaccin H5N6 le jour 1 et un placebo (solution de NaCl à 0,9 %) le jour 22. Les sujets qui n’avaient pas encore reçu le vaccin H5N1c avec adjuvant étaient considérés comme n’étant pas primovaccinés et ont reçu deux doses du vaccin H5N6 à trois semaines d’intervalle. Les réponses immunitaires ont été évaluées à l’aide des tests IH et MN. Chez les sujets préalablement primovaccinés, les résultats en termes de titres IH contre le virus H5N1 sept jour après le premier rappel ont montré un taux de séroconversion de 72 % qui avait augmenté à 97 % au jour 22, avec une augmentation de la moyenne géométrique des titres entre le jour 1 et le jour 22 d’un facteur 39,7. Chez les sujets non primovaccinés, le taux de séroconversion était de 13 % le jour 43, c’est-à-dire trois semaines après l’administration de la seconde dose. Dans ce groupe, l’augmentation de la moyenne géométrique des titres entre le jour 1 et le jour 43 était d’un facteur 2,1.

Population pédiatrique âgée de 6 mois à moins de 18 ans

Les données d’immunogénicité du vaccin H5N1c avec adjuvant chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à moins de 18 ans ont été évaluées dans l’étude V89_11. Il s’agit d’une étude de phase II multicentrique, randomisée contrôlée, en aveugle pour l’investigateur, menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 mois à moins de 18 ans qui ont reçu deux doses de 0,5 mL du vaccin contenant 7,5 mcg d’HA du virus H5N1 et l’adjuvant MF59 ou de 0,25 mL du vaccin contenant 3,75 mcg d’HA du virus H5N1 et l’adjuvant MF59, à 21 jours d’intervalle.

Au total, 577 sujets inclus dans la population complète d’analyse ont reçu la dose de 7,5 mcg (N = 329) ou la dose de 3,75 mcg (N = 329). Les sujets étaient répartis en trois groupes d’âge, 6 mois à moins de 36 mois (N = 177), 3 ans à moins de 9 ans (N = 193) et 9 ans à moins de 18 ans (N = 207) ; 53 % des sujets étaient de sexe masculin ; 73 % étaient asiatiques, 22 % étaient blancs, 3 % étaient noirs ou afro-américains. Dans les trois groupes d’âge (6 à < 36 mois, 3 à < 9 ans et 9 à < 18 ans), les titres d’anticorps IH contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) ont été mesurés dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après l’administration de la seconde dose.

Les pourcentages de sujets présentant une séroconversion et ayant un titre IH ≥ 1:40 après la vaccination ont été évalués selon des critères prédéfinis. Les critères de succès pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion imposaient que la limite inférieure de l’IC à 97,5 % bilatéral soit ≥ 40 % et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40, la limite inférieure de l’IC à 97,5 % bilatéral devait être ≥ 70 % pour les trois groupes d’âge.

Dans les trois groupes d’âge (6 à < 36 mois, 3 à < 9 ans et 9 à < 18 ans), les critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion et ayant un titre IH ≥ 1:40 étaient atteints 21 jours après l’administration de la seconde dose de 7,5 mcg ou 3,75 mcg. Le tableau 7 présente les données pour la dose recommandée.

Tableau 7 : Taux de séroconversion, pourcentages de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après la vaccination avec le vaccin H5N1c avec adjuvant dans l’étude V89_11 (population FAS^a)

^a Population FAS : population complète d’analyse ; sujets ayant reçu au moins une dose de 7,5 ou 3,75 mcg du vaccin H5N1c avec adjuvant et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles.

^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination.

^c IC à 95 % utilisé pour les groupes d’âge.

^d Moyenne géométrique des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.

Les chiffres en gras indiquent que le critère prédéfini, c’est-à-dire une limite inférieure de l’IC à 97,5 % bilatéral ≥ 40 % pour la séroconversion et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40, une limite inférieure de l’IC à 97,5 % bilatéral ≥ 70 %, a été atteint.

Le test de microneutralisation (MN) a été utilisé pour évaluer la réponse immunologique contre la souche homologue (A/turkey/Turkey/1/2005) chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (N = 69) qui ont reçu la dose de 7,5 mcg dans l’étude V89_11. Selon le test MN, une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres au jour 43 par rapport aux titres prévaccinaux avait été obtenue chez 100 % des sujets, avec une augmentation de 257 fois des MGT au jour 43 par rapport au jour 1.

Une diminution des titres d’anticorps a été observée 12 mois après la primovaccination ave la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) (RMG – dose de 7,5 mcg : 12 [IC à 97,5 % : 8,76 ; 17] ; dose de 3,75 mcg : 5,62 [IC à 97,5 % : 4,05 ; 7,81]), mais les RMG étaient toujours plus élevés que dans la population adulte. Il n’existe pas de données au-delà du 12^e mois.

Données de réactivité croisée dans la population pédiatrique âgée de 6 mois à moins de 18 ans

Réponse immunitaire croisée induite par la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (clade 2.2.1) Chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (étude V89_11), les réponses immunitaires contre cinq souches hétérologues du virus H5N1, A/Anhui/1/2005 (clade 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (clade 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (clade 2.3.2, A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1.3) et A/Vietnam/1203/2004 (clade 1), ont été évaluées trois semaines après l’administration de la seconde dose. Au jour 43 par rapport au jour 1, les MGT d’anticorps IH étaient augmentées de 8 à 40 fois. Le pourcentage de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥ 1:40 au jour 43 était de 32 % à 72 %. Le tableau 8 présente les données de réponses immunitaires contre les souches hétérologues du virus H5N1.

Tableau 8 : Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1 :40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant (21 jours après l’administration de deux doses) contre des souches hétérologues du virus H5N1 chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (population FAS^a – étude V89_11)

^a Population FAS : population complète d’analyse ; sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin à l’étude et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles. ^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination.

^c Moyenne géométrique des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.

Les résultats du test de microneutralisation contre les cinq souches hétérologues ont montré une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres MN au jour 43 chez un pourcentage important d’enfants et d’adolescents, allant de 83 % à 100 %. Au jour 43 par rapport au jour 1, les MGT MN étaient augmentées de 13 à 160 fois chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (étude V89_11).

Réponse immunitaire après la vaccination avec le vaccin H5N8c avec adjuvant chez l’adulte

L’étude V205_01 était une étude randomisée, multicentrique, en aveugle pour l’investigateur, menée aux États-Unis chez 479 adultes âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, les sujets ont été randomisés dans trois groupes et ont reçu soit une primovaccination homologue comprenant deux doses de vaccin H5N8c avec adjuvant (bras A) administrées à 21 jours d’intervalle, soit une primovaccination hétérologue comprenant une dose de vaccin H5N8c avec adjuvant suivie d’une dose de vaccin H5N6c avec adjuvant (bras B) ou une dose de vaccin H5N6c avec adjuvant suivie d’une dose de vaccin H5N8c avec adjuvant (bras C), administrées à 21 jours d’intervalle. Tous les sujets ont reçu une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant six mois après leur seconde dose de primovaccination, le jour 202.

Les titres d’anticorps contre la souche H5N8 ont été mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) et par le test de microneutralisation dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après la seconde dose de primovaccination. Les critères d’évaluation de l’immunogénicité dans l’étude comprenaient la moyenne géométrique des titres (MGT), l’augmentation de la moyenne géométrique des titres (GMFI), le pourcentage de sujets ayant des titres ≥ 1:40 et le pourcentage de sujets présentant une séroconversion (définie comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps après vaccination chez les sujets présentant un titre prévaccinal ≥ 1:10 ou un titre d’anticorps post-vaccination ≥ 1:40 chez les sujets présentant un titre pré-vaccination < 1:10.

La réponse immunitaire contre la souche H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 après deux doses de vaccin H5N8c avec adjuvant (jour 43) est présentée ci-dessous (tableau 9). Dans l’ensemble, la réponse immunitaire était comparable à celle observée après deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant dans les mêmes groupes d’âge.

Tableau 9 : Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre ≥ 1:40 et augmentation de la moyenne géométrique des titres (GMFI) après l’administration de deux doses du vaccin H5N8c avec adjuvant au jour 43 (population PPS^a – étude V205_01)

Abréviations : IH = inhibition de l’hémagglutination ; IC = intervalle de confiance

^a Population per protocole : sujets ayant reçu deux doses du vaccin H5N8c avec adjuvant conformément au protocole de l’étude.

^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10 avant la vaccination. ^c Augmentation de la moyenne géométrique des titres (GMFI) : rapport des moyennes géométriques des titres IH au jour 43 comparé au jour 1.

Les résultats du test de microneutralisation (n = 122) contre la souche H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) chez les sujets ayant reçu deux doses de primovaccination avec le vaccin H5N8c avec adjuvant (bras A) ont montré une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres MN initiaux au jour 43 chez 80,6 % et 70,0 % des sujets respectivement âgés de 18 à moins de 65 ans et de 65 ans et plus. Au jour 43 par rapport au jour 1, les MGT MN étaient augmentées de 19,2 fois et 11,1 fois respectivement chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 65 ans et plus.

La réponse immunitaire contre la souche H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 après une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant administrée six mois après la seconde dose de primovaccination (jour 202) est présentée ci-dessous (Tableau 10).

Tableau 10 : Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥ 1:40 contre la souche H5N8 et augmentation de la moyenne géométrique des titres (GMFI) après l’administration d’une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant aux jours 209 et 223 (population PPS^a – étude V205_01)

Abréviations : IH = inhibition de l’hémagglutination ; IC = intervalle de confiance

^a Population per protocole : sujets ayant reçu une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant conformément au protocole de l’étude.

^b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH < 1:10 avant la vaccination à un titre ≥ 1:40 après la vaccination, ou comme une augmentation d’un facteur ≥ 4 du titre d’anticorps ≥ 1:10avant la vaccination. ^c Augmentation de la moyenne géométrique des titres (GMFI) : rapport des moyennes géométriques des titres IH au jour 209 et au jour 223 comparé au jour 1

Trois semaines après l’administration d’une dose de rappel du vaccin H5N8c avec adjuvant (jour 223), les résultats du test de microneutralisation (n = 122) contre la souche H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) chez les sujets (bras A) ont montré une augmentation d’un facteur ≥ 4 des titres MN initiaux au jour 223 chez 90,9 % à 100 % % des sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et chez 80,6 % à 93,5 % des sujets âgés de 65 ans et plus. Au jour 223 par rapport au jour 1, les MGT MN étaient augmentées de 49,2 à 64,1 fois chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 22,3 à 37,7 fois chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Incellipan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention de la grippe pandémique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6 DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Chlorure de potassium

Chlorure de magnésium hexahydraté

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monopotassique

Eau pour préparations injectables

Pour l’adjuvant, voir la rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

1 an

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. Éliminer le vaccin s’il a été congelé.

Conserver la seringue préremplie dans la boîte extérieure à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie (en verre de type I) de 0,5 mL avec bouchon-piston (en caoutchouc bromobutyle) et raccord Luer Lock. Les aiguilles ne sont pas fournies dans la boîte.

Boîte de 10 seringues préremplies. Chaque seringue préremplie contient une dose de 0,5 mL.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Agiter doucement avant utilisation. Après agitation, l’aspect normal du vaccin est une suspension blanche laiteuse.

Avant l’administration, examiner le contenu de chaque seringue préremplie pour vérifier l’absence de particules et/ou de modification de l’aspect. En cas de particules ou d’aspect anormal, ne pas administrer le vaccin.

Pour utiliser la seringue préremplie munie d’un raccord Luer Lock, retirer l’embout en le dévissant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Une fois l’embout retiré, fixer une aiguille à la seringue en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle se verrouille en place. Utiliser une aiguille stérile de la taille appropriée pour une injection intramusculaire. Une fois l’aiguille verrouillée en place, retirer le capuchon de protection et administrer le vaccin.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus Netherlands B.V.

Paasheuvelweg 28

1105BJ Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1807/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 avril 2024

Date de dernier renouvellement : 26 février 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.