Adjupanrix (previously Pandemic influenza vaccine (H5N1) (split virion, inactivated, adjuvanted) GlaxoSmithKline Biologicals) – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Adjupanrix, suspension et émulsion pour émulsion injectable

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (virion fragmenté, inactivé, avec adjuvant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après mélange, 1 dose (0,5 mL) contient :

Virus de la grippe fragmenté, inactivé, contenant un antigène* analogue à :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) souche analogue utilisée (NIBRG-14) 3,75 microgrammes**

* cultivé sur oeufs

** hémagglutinine (HA)

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et à la décision de l’Union Européenne en cas de pandémie.

L’adjuvant AS03 est composé de squalène (10,69 milligrammes), de DL-α-tocophérol (11,86 milligrammes) et de polysorbate 80 (4,86 milligrammes).

Les flacons de suspension et d’émulsion une fois mélangés se présentent sous forme d’un flacon multidose. Voir rubrique 6.5 pour le nombre de doses par flacon.

Excipients à effet notoire

Le vaccin contient 5 microgrammes de thiomersal et 5 milligrammes de polysorbate 80 (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension et émulsion pour émulsion injectable.

La suspension est un liquide incolore légèrement opalescent.

L’émulsion est un liquide laiteux homogène blanchâtre à jaunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prophylaxie de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée.

Adjupanrix doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes à partir de 18 ans

Une dose de 0,5 mL à une date déterminée.

Une seconde dose de 0,5 mL doit être administrée après un intervalle d’au moins 3 semaines et jusqu’à douze mois après la première dose, pour une efficacité maximale.

Sur la base de données très limitées, les adultes de plus de 80 ans peuvent avoir besoin d’une double dose d’Adjupanrix pour parvenir à une réponse immunitaire ; celle-ci est administrée à une date déterminée et doit être renouvelée après un intervalle d'au moins trois semaines (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 mois à moins de 36 mois :

Une dose de 0,125 mL (équivalent à un quart de dose adulte par injection) à une date déterminée. Une seconde dose de 0,125 mL au moins trois semaines après la première dose pour une efficacité maximale.

Enfants et adolescents âgés de 36 mois à moins de 18 ans :

Une dose de 0,25 mL (équivalent à une demi-dose adulte par injection) à une date déterminée. Une seconde dose de 0,25 mL au moins trois semaines après la première dose pour une efficacité maximale.

Enfants âgés de moins de 6 mois

La sécurité et l’efficacité d’Adjupanrix chez les enfansts âgés de moins de 6 mois n’ont pas été établies.

Mode d’administration

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire.

Si une double dose est administrée, les injections doivent se faire dans les membres opposés, de préférence dans le muscle deltoïde ou dans la face antérolatérale de la cuisse (en fonction de la masse musculaire).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Antécédent de réaction anaphylactique (ayant entraîné une menace du pronostic vital), à l’un des constituants du vaccin ou à des résidus à l’état de traces (tels que l’œuf, les protéines de poulet, l’ovalbumine, le formaldéhyde, le sulfate de gentamicine et le désoxycholate de sodium). Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer ce vaccin, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin. Voir rubrique 4.4.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique après l'administration du vaccin.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent clairement enregistrés.

Hypersensibilité

L’administration du vaccin à une personne ayant des antécédents d’hypersensibilité (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1, au thiomersal et aux résidus à l’état de traces (œuf, protéines de poulet, ovalbumine, formaldéhyde, sulfate de gentamicine et désoxycholate de sodium) doit faire l’objet de précautions.

Maladie concomitante

Si la situation pandémique le permet, la vaccination doit être différée en cas de maladie fébrile ou d’infection aiguë.

Thrombocytopénie et troubles de la coagulation

Adjupanrix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire. Il n'y a pas de données concernant l’utilisation d’Adjupanrix par voie sous-cutanée. Aussi, les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l’administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait l'injection intramusculaire sauf si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques de saignements.

Protection

Il n'y a pas de données concernant l'administration de vaccins avec adjuvant AS03, avant ou après l’administration d’autres types de vaccins grippaux destinés à un usage prépandémique ou pandémique.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés (voir rubrique 5.1).

Syncope

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement.

Narcolepsie

Les études épidémiologiques concernant un autre vaccin avec adjuvant AS03 (Pandemrix H1N1, fabriqué dans le même établissement qu’Adjupanrix), dans plusieurs pays européens ont montré une augmentation du risque de narcolepsie avec ou sans cataplexie chez les sujets vaccinés comparés à ceux non vaccinés. Chez les enfants/adolescents (jusqu'à 20 ans) ces études ont montré 1,4 à 8 cas supplémentaires pour 100 000 sujets vaccinés. Les données épidémiologiques disponibles chez les sujets de plus de 20 ans ont montré environ 1 cas supplémentaire pour 100 000 sujets vaccinés. Ces données suggèrent que l’augmentation du risque tend à diminuer avec l'âge au moment de la vaccination. La narcolepsie n'a pas été observée dans les essais cliniques avec Adjupanrix, cependant les essais cliniques n'ont pas la puissance nécessaire pour détecter des effets indésirables très rares avec des taux d'incidence aussi faibles que la narcolepsie (≈ 1,1/100 000 personnes-années).

Population pédiatrique

Les données cliniques chez les enfants de moins de 6 ans ayant reçu deux doses d'un vaccin contre la grippe (H5N1) pandémique potentielle indiquent une augmentation de la fréquence de la fièvre (axillaire ≥ 38°C) après l'administration de la seconde dose. Par conséquent, la surveillance de la température et des mesures pour abaisser la fièvre (comme un traitement par antipyrétique si cela semble cliniquement nécessaire) sont recommandées après la vaccination chez les jeunes enfants (par exemple jusqu'à environ 6 ans).

Excipients

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) du potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Ce vaccin contient 5 milligrammes de polysorbate 80 par dose. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il n’existe pas de données sur la co-administration d’Adjupanrix avec d’autres vaccins. Si la co-administration avec un autre vaccin est envisagée, les injections doivent être pratiquées sur des membres différents. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés.

La réponse immunitaire peut être diminuée si le patient est sous traitement immunosuppresseur.

Après vaccination antigrippale, des réponses faussement positives aux tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), le virus de l’hépatite C et en particulier le HTLV-1 peuvent être observées. Infirmées par la méthode du Western Blot, ces réactions transitoires faussement positives pourraient être dues à la réponse IgM induite par la vaccination.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a actuellement aucune donnée disponible concernant l’utilisation d’Adjupanrix durant la grossesse.

Un vaccin avec adjuvant AS03 contenant l’hémagglutinine dérivée de H1N1 a été administré à des femmes à tous les trimestres de grossesse. Les informations sur les issues de grossesse à partir d’un nombre estimé de plus de 200 000 femmes vaccinées durant leur grossesse sont actuellement limitées. Aucune augmentation du risque d’issues défavorables de la grossesse n’a été mise en évidence sur plus de 100 grossesses suivies dans une étude clinique prospective.

Les études sur l'animal avec Adjupanrix n'indiquent pas de reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

Les données chez les femmes enceintes vaccinées avec différents vaccins grippaux inactivés saisonniers sans adjuvant ne suggèrent pas de malformations ou de toxicité foetale ou néonatale.

Si cela est jugé nécessaire, l'administration d’Adjupanrix pendant la grossesse peut être envisagée, en prenant en compte les recommandations officielles.

Allaitement

Adjupanrix peut être administré pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fécondité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains des effets mentionnés ci-dessous en rubrique 4.8 «Effets Indésirables» peuvent affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des études cliniques ont évalué l’incidence des effets indésirables cités ci-dessous chez approximativement 5 000 sujets de 18 ans et plus ayant reçu des formulations du vaccin H5N1 contenant la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) avec au moins 3,75 microgrammes d’hémagglutinine et l’adjuvant AS03.

Deux études cliniques ont évalué l'incidence des effets indésirables chez environ 824 enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans qui ont reçu une demi-dose adulte, 0,25 mL, contenant la souche A/Indonesia/2005 (H5N1) avec au moins 1,9 microgramme HA/AS03.

Trois études cliniques ont évalué l'incidence des effets indésirables chez environ 437 enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois qui ont reçu soit une demi-dose adulte (n = 400), 0,25 mL, soit un quart de la dose adulte, 0,125 mL (n = 37).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés selon les fréquences suivantes :

Les fréquences sont listées comme :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent ( ≥ 1/1 000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques avec le vaccin contre une grippe pandémique potentielle sont listés ci-dessous (voir rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les vaccins contre une grippe pandémique potentielle).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Adultes

Les effets indésirables suivants ont été signalés par dose :

Population pédiatrique

Les effets indésirables suivants ont été signalés par dose : Enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois

Les données pour ce groupe d'âge proviennent d'un regroupement des données de sécurité de 3 études (D-PAN-H5N1-013, Q PAN-H5N1-021 et Q-PAN-H5N1-023).

Enfants âgés de 36 mois à moins de 18 ans

Les données pour ce groupe d'âge proviennent d'un regroupement des données de sécurité de 2 études (D-PAN-H5N1-032 et Q PAN-H5N1-021).

NR= Non rapporté

Des résultats de réactogénicité similaires ont été obtenus dans une étude clinique (D-PAN-H5N1-009) menée chez des enfants âgés de 3 ans à 5 ans, et de 6 ans à 9 ans ; parmi eux, 102 participants ont reçu 2 doses de 0,25 mL d’Adjupanrix ; dans cette étude, la fièvre était fréquente, sans que l’incidence n’augmente après la deuxième dose primaire. En outre, les réactions indésirables suivantes ont également été observées : ecchymose au site d’injection, augmentation des frissons et de la sudation. Ces trois réactions étaient fréquentes.

Au cours de la surveillance après commercialisation

Aucune donnée sur la surveillance après commercialisation n’est disponible après administration d’Adjupanrix.

Vaccins avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine (HA) dérivée de A/California/7/2009 (H1N1)

Les événements indésirables ci-dessous ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine (HA) dérivée de A/California/7/2009 (H1N1) :

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie, réactions allergiques

Affections du système nerveux

Convulsions fébriles

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Oedème de Quincke, réactions cutanées généralisées, urticaire

Vaccins grippaux trivalents saisonniers

De plus, au cours de la surveillance après commercialisation des vaccins grippaux trivalents saisonniers, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Rare :

Névralgie, thrombocytopénie transitoire.

Très rare :

Vascularite avec atteinte rénale transitoire.

Troubles neurologiques, tels que encéphalomyélite, névrite et syndrome de Guillain-Barré.

Ce vaccin contient du thiomersal (un composant organomercuriel) utilisé comme conservateur. Par conséquent, des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Vaccin contre la grippe, code ATC : J07BB02.

Effets pharmacodynamiques

Cette rubrique décrit l’expérience clinique avec les vaccins contre une grippe pandémique potentielle.

Les vaccins contre une grippe pandémique potentielle contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique. Les données obtenues avec le vaccin contre une grippe pandémique potentielle permettront de définir la stratégie de vaccination qui sera probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’immunogénicité clinique, les données de tolérance et de réactogénicité obtenues avec les vaccins contre une grippe pandémique potentielle sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Adultes

Adultes de 18 à 60 ans

Dans les études cliniques chez les sujets de 18 à 60 ans évaluant l’immunogénicité du vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004 les réponses en anticorps (anti-hémagglutinine HA) ont été les suivantes :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination.

Après deux doses administrées à 21 jours ou 6 mois d’intervalle, les titres en anticorps neutralisants ont été multipliés par 4 chez 96,0 % des sujets, et 98-100 % des sujets avaient un titre en anticorps neutralisants d’au moins 1:80.

La persistance de la réponse immunitaire a été suivie chez les sujets de l’étude D-Pan-H5N1-002. Les taux de séroprotection, 6, 12, 24 et 36 mois après la première dose, ont été les suivants :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40

Dans une étude clinique (Q-Pan-H5N1-001) évaluant deux doses de vaccin avec adjuvant AS03 et contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005, administrées aux jours J0 et J21, à 140 sujets âgés de 18 à 60 ans, les réponses en anticorps anti-hémagglutinine (anti-HA) ont été les suivantes :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40 ;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4 ;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination.

Des titres en anticorps neutralisants multipliés par 4, ont été observés chez 79,2 % des sujets 21 jours après la première dose, chez 95,8 % des sujets 21 jours après la deuxième dose et chez 87,5 % des sujets 6 mois après la deuxième dose.

Dans une seconde étude, 49 sujets âgés de 18 à 60 ans ont reçu deux doses à J0 et J21 de vaccin avec adjuvant AS03 et contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005. A J42, le taux de séroconversion en anticorps anti-hémagglutinine (anti-HA) était de 98 %, tous les sujets étaient séroprotégés et le facteur de séroconversion était de 88,6. De plus, tous les sujets avaient des titres en anticorps neutralisants d’au moins 1:80.

Réponse immunitaire croisée induite par le vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

Les réponses en anticorps anti-hémagglutinine contre la souche A/Indonesia/5/2005 induites par le vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004 ont été les suivantes :

* anti-HA ≥ 1:40

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination.

Des titres en anticorps neutralisants multipliés par 4 contre la souche A/Indonesia/5/2005 ont été obtenus chez plus de 90 % des sujets après administration de deux doses quel que soit le schéma vaccinal. Après deux doses administrées à 6 mois d’intervalle tous les sujets avaient un titre en anticorps neutralisant d'au moins 1:80.

La persistance des anticorps anti-HA contre la souche A/Indonesia/5/2005 a été suivie chez les sujets de l’étude D-Pan-H5N1-002. Les taux de séroprotection étaient de : 2,2 %, 4,7 %, 2,4 % et 7,8 % à 6, 12, 24 et 36 mois respectivement.

Une autre étude (D-Pan-H5N1-007) chez 50 sujets âgés de 18 à 60 ans a montré que les taux de séroprotection des anticorps anti-hémagglutinine (anti-HA), 21 jours après une seconde dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004 étaient de 20 % contre la souche A/Indonesia/5/2005, de 35 % contre A/Anhui/01/2005 et de 60 % contre A/Turkey/Turkey/1/2005.

Réponse immunitaire croisée induite par le vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

Après administration à 140 sujets âgés de 18 à 60 ans, de deux doses (à J0 et J21), de vaccin avec adjuvant AS03 et contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005, les réponses en anticorps anti-hémagglutinine (anti-HA) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 ont été les suivantes :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination.

A J180, le taux de séroprotection était de 13 %.

Des titres en anticorps neutralisants contre A/Vietnam multipliés par 4, ont été observés chez 49 % des sujets 21 jours après la première dose, chez 67,3 % des sujets 21 jours après la deuxième dose et chez 44,9 % des sujets 6 mois après la deuxième dose.

Autres schémas vaccinaux

Une augmentation de l’intervalle entre deux doses a été évaluée dans l’étude D-H5N1-012 incluant des sujets de 18 à 60 ans ayant reçu deux doses d’Adjupanrix à 6 ou 12 mois d’intervalle. Vingt et un jours après la deuxième dose, le taux de séroprotection et le taux de réponse vaccinale contre A/Vietnam/1194/2004 étaient respectivement de 89,6 % et 95,7 % chez les sujets ayant reçu les deux doses à 6 mois d’intervalle. Vingt et un jours après la deuxième dose, le taux de séroprotection et le taux de réponse vaccinale étaient respectivement de 92,0 % et 100 % chez les sujets ayant reçu les deux doses à 12 mois d’intervalle.

Dans cette étude, des réponses immunitaires croisées contre A/Indonesia/5/2005 ont également été observées. Vingt et un jours après la deuxième dose, le taux de séroprotection et le taux de réponse vaccinale étaient respectivement de 83,3 % et 100 % chez les sujets ayant reçu les deux doses à 6 mois d’intervalle. Vingt et un jours après la deuxième dose, le taux de séroprotection et le taux de réponse vaccinale étaient respectivement de 84,0 % et 100 % chez les sujets ayant reçu les deux doses à 12 mois d’intervalle.

Administration d’une dose de vaccin avec adjuvant AS03 et contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005 après une ou deux doses de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004

Dans une étude clinique (D-Pan-H5N1-012), des sujets âgés de 18 à 60 ans ont reçu une dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée, soit de A/Vietnam/1194/2004, soit de A/Indonesia/5/2005, six mois après avoir reçu une primovaccination avec une dose (à J0) ou deux doses (à J0 et J21) du vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004. Les réponses en anticorps anti-hémagglutinine ont été les suivantes :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40 ;

² Taux de séroconversion après rappel : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant le rappel et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant le rappel et ayant un titre multiplié par 4 ;

³ Facteur de séroconversion après rappel : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) après rappel et avant rappel.

Quel que soit le nombre de doses (1 ou 2) en primovaccination administrées 6 mois plus tôt, le taux de séroprotection contre A/Indonesia était >80 % après une dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004. Le taux de séroprotection contre A/Vietnam était > 90 % après une dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/05/2005, Tous les sujets ont atteint un titre en anticorps neutralisants d’au moins 1:80 contre chacune des deux souches quel que soit le type d’hémagglutinine présente dans le vaccin et quel que soit le nombre de doses antérieur.

Dans une autre étude clinique (D-Pan-H5N1-015), 39 sujets âgés de 18 à 60 ans ont reçu une dose de vaccin adjuvanté AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/5/2005 quatorze mois après administration de deux doses (à J0 et J21) de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Vietnam/1194/2004. Le taux de séroprotection contre la souche A/Indonesia était de 92 %, 21 jours après la dose de rappel et de 69,2 % à J180.

Dans une autre étude clinique (D-Pan- H5N1-038), 387 sujets âgés de 18 à 60 ans ont reçu une dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de A/Indonesia/5/2005 trente six mois après administration de deux doses de A/Vietnam/1194/2004. Vingt et un jours après la dose de rappel, le taux de séroprotection, le taux de sécoconversion et le facteur de séroconversion contre la souche A/Indonesia étaient de 100 %, 99,7 % et 123,8 respectivement.

Adultes âgés (plus de 60 ans)

Dans une autre étude clinique (D-Pan-H5N1-010), 297 des sujets âgés de plus de 60 ans (stratifiés par tranches d’âge : de 61 ans à 70 ans, de 71 ans à 80 ans, et plus de 80 ans) ont reçu à J0 et à J21, soit une dose simple, soit une double dose de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de de la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). A J42, les réponses en anticorps (anti hémagglutinine HA) étaient les suivantes :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4 ;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination.

Bien qu’une réponse immunitaire suffisante ait été atteinte à J42 après deux administrations d’une dose simple (à J0 et J21) de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de la souche A/Vietnam/1194/2204 (H5N1), une réponse plus importante a été observée après deux administrations d’une double dose de vaccin.

Des données très limitées chez des sujets de plus de 80 ans, séronégatifs (N=5) ont montré qu’aucun d’entre eux n’a atteint une séroprotection après deux administrations d’une dose simple de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). Cependant, aprèsdeux administrations d’une double dose de vaccin, le taux de de séroprotection à J42 était de 75 %. La persistance de la réponse immunitaire a été suivie chez les sujets de l’étude D-Pan-H5N1-010. Les taux de séroprotection à 6, 12 et 24 mois après la vaccination, étaient les suivants :

¹ Taux de séroprotection : pourcentage de sujets ayant un titre d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ≥ 1:40

De plus, chez 44,8 % et 56,1 % des sujets respectivement inclus dans ces deux groupes de doses, les titres sériques en anticorps neutralisants ont été multipliés par 4 entre J0 et J42, avec un titre d’au moins 1:80 pour 96,6 % et 100 % des sujets à J42.

Douze et vingt-quatre mois après la vaccination, les titres en anticorps neutralisants ont été les suivants :

¹ Moyenne Géométrique des Titres

² Titre en anticorps neutralisants sériques multiplié par 4

³ Pourcentage de sujets ayant atteint un titre sérique en anticorps neutralisants d’au moins 1:80

Chez 297 sujets âgés de plus de 60 ans, les taux de séroprotection et de séroconversion des anticorps anti-hémagglutinine contre la souche A/Indonesia/5/2005 à J42 après l’administration de deux doses de vaccin avec adjuvant AS03 contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine dérivée de la souche A/Vietnam/1194/2004 étaient de 23 %, et le facteur de séroconversion était de 2,7. Des titres en anticorps neutralisants d’au moins 1:40 ou d’au moins 1:80 ont été atteints respectivement chez 87 % et 67 % des 87 sujets évalués.

La persistance des anticorps anti-HA contre la souche A/Indonesia/5/2005 a été suivie chez les sujets de l’étude D-Pan-H5N1-010 ayant reçu une dose simple. Les taux de séroprotection à 12 et 24 mois ont été respectivement de 16,3 % et 4,7 %. Les taux de séroconversion en anticorps neutralisants contre la souche A/Indonesia/5/2005 à 12 et 24 mois ont été respectivement de 15,7 % et 12,2 %. Le pourcentage de sujets dont le titre sérique en anticorps neutralisants > 1:80 à 12 et 24 mois était respectivement de 54,9 % et 44,9 %.

Population pédiatrique (Enfants âgés de 6 mois à moins de 18 ans)

Enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois

Dans une étude clinique (Q-Pan-H5N1-023), deux doses de 0,125 mL contenant la souche A/Indonésie/2005 H5N1 ont été administrées aux jours 0 et 21 à 37 enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois.

Les taux de séroconversion pour les réponses immunitaires anti-HA contre la souche homologue (A/Indonesia/05/2005) dans ce groupe d'âge à J42 (21 jours après la deuxième dose) étaient les suivants :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole ;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4 ;

³ Facteur de séroconversion : rapport entre le titre IH réciproque post-vaccination et le titre IH réciproque pré-vaccination (J0).

Chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois ayant reçu une dose de 0,125 mL (Q-Pan H5N1-023), 100% (N=31) ont présenté une réponse vaccinale contre la souche A/Indonésie/05/2005, 96,9% (N=32) contre la souche hétérologue A/Vietnam/1194/2004 et 96,9% (N=32) contre la souche hétérologue A/duck/Bangladesh/19097/2013.

Les sujets inclus dans l’étude Q-Pan-H5N1-023 ont été suivis pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire anti-HA contre la souche homologue A/Indonésie/05/2005 et contre les souches hétérologues A/duck/Bangladesh/19097, A/Vietnam/1194/2004 et A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 après 12 mois. Les taux de séroconversion 12 mois après la deuxième dose chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 36 mois étaient les suivants :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole à J385 (persistance) ;

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après la vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4.

Concernant l'étude Q-PAN-H5N1-023, après primovaccination avec deux doses de 0,125 mL contenant la souche A/Indonesia/2005 (H5N1), une dose de rappel du même vaccin Q-H5N1 a été administrée au 12ème mois. La réponse immunitaire anti-HA contre la souche A/Indonesia/05/2005 a été évaluée 7 jours après la dose de rappel. Les taux de séroconversion sont les suivants :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole à J392 après la dose de rappel ; ² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après la vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4.

Enfants âgés de 36 mois à moins de 18 ans

Dans une étude clinique (D-Pan-H5N1-032), 312 enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans ont reçu à J0 et J21 deux doses de 0,25 mL contenant la souche A/Indonesia/2005 H5N1. Le résultat présenté ci-dessous correspond au groupe de sujets ayant reçu 2 doses (J0, J21) de H5N1 Indonesia et 1 dose de rappel (J182) de H5N1 Turkey (1,9 microgramme HA + AS03B), 1 dose (J364) de Havrix. Vingt et un jours après la deuxième dose (J42), les taux de séroconversion en anticorps anti-hémagglutinine HA contre la souche homologue ont été les suivantes :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole ;

² Sous-groupe d'immunogénicité per protocole pour une catégorie d'âge spécifique ; ³ Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4 ;

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination (J0).

La persistance des anticorps anti-HA contre la souche homologue A/Indonesia/05/2005 et la souche hétérologue A/Turkey/01/2005 a été suivie après 6 mois chez les sujets de l’étude D-Pan-H5N1-032. Les taux de séroconversion, à J182, chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans, ont été les suivants :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole

² Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4

³ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination (J0).

Après une primovaccination avec deux doses de 0,25 mL contenant la souche A/Indonesia/2005 (H5N1), une dose de rappel de D-H5N1 contenant la souche A/Turkey/2005/HA a été administrée au 6^ème mois aux enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans (D-PAN-H5N1-032). La persistance des anticorps contre la souche A/Indonesia/05/2005 a été évaluée à 10 jours (J192) et 6 mois (J364) après la dose de rappel. Les taux de séroconversion et les facteurs de séroconversion à ces points dans le temps ont été les suivants :

¹ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole au mois 6 ;

² Sous-groupe d'immunogénicité per protocole pour une catégorie d'âge spécifique au mois 6 ; ³ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole au mois 12 ;

⁴ Sous-groupe d'immunogénicité per protocole pour une catégorie d'âge spécifique au mois 12 ; ⁵ Taux de séroconversion : pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un taux protecteur après vaccination ≥ 1:40, soit séropositifs avant la vaccination et ayant un titre multiplié par 4 ;

⁶ Facteur de séroconversion : rapport de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) post-vaccination et pré-vaccination (J0).

Des résultats d'immunogénicité similaires pour la primovaccination ont été obtenus dans une étude clinique (D-PAN-H5N1-009) menée chez 102 enfants âgés de 3 à 5 ans et de 6 à 9 ans qui ont reçu 2 doses de 0,25 mL d'Adjupanrix contenant la souche A/Vietnam/1194/2004. De plus, cette étude a évalué la persistance contre la souche homologue A/Vietnam/1194/2004 jusqu'à 24 mois après la 2ème dose ; le taux de séroconversion était de 38,3 % pour les enfants de 3 à 5 ans, et de 22,9 % pour les enfants de 6 à 9 ans au Mois 24. Des réactions croisées contre la souche hétérologue A/Indonesia/05/2005 ont également été observées et, bien que diminuant dans le temps, ont persisté jusqu'à 24 mois après la deuxième dose.

Informations issues des données non-cliniques :

La capacité du vaccin à induire une protection contre les souches homologues et hétérologues du vaccin a été évaluée en pré-clinique avec des inoculations d’épreuve (challenge) chez le furet.

Dans chaque expérience, quatre groupes de six furets ont été immunisés par voie intramusculaire avec un vaccin avec adjuvant AS03 contenant de l’hémagglutinine dérivée de la soucheA/Vietnam/1194/04 (H5N1 - NIBRG-14). Des doses de 15 - 5 - 1,7 ou 0,6 microgrammes d’hémagglutinine ont été testées dans l’expérience du challenge homologue, et des doses de 15 - 7,5 - 3,8 ou 1,75 microgrammes d’hémagglutinine ont été testées dans l’expérience du challenge hétérologue. Les groupes contrôles ont inclus des furets immunisés avec l’adjuvant seul, le vaccin sans adjuvant (15 microgrammes de HA) ou une solution saline tamponnée de phosphate. Les furets ont été vaccinés à J0 et à J21 et exposés par voie intratrachéale à J49 à une dose létale de A/Vietnam/1194/04 (H5N1) ou de A/Indonesia/5/05 (H5N1) hétérologue. Parmi les animaux ayant reçu le vaccin avec adjuvant, respectivement 87 % et 96 % ont été protégés contre la dose létale homologue ou hétérologue. L’excrétion virale au niveau des voies respiratoires supérieures a été aussi diminuée chez les animaux vaccinés comparativement aux groupes contrôles, suggérant une diminution du risque de transmission virale. Dans les groupes contrôles (avec et sans adjuvant), tous les animaux sont morts ou ont été euthanasiés lorsqu’ils étaient moribonds, trois à quatre jours après le début de l’exposition à la dose létale.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité avec une dose unique ou répétée, tolérance locale, fertilité chez la femelle, toxicité embryologique, foetale et post-natale (jusqu’à la fin de la période de lactation) n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Flacon de suspension :

Polysorbate 80

Octoxinol 10

Thiomersal

Chlorure de sodium (NaCl)

Phosphate disodique dodécahydraté (Na₂HPO₄ x 12 H₂O)

Phosphate monopotassique (KH₂PO₄)

Chlorure de potassium (KCl)

Chlorure de magnésium hexahydraté (MgCl₂ x 6 H₂0)

Eau pour préparations injectables

Flacon d’émulsion :

Chlorure de sodium (NaCl)

Phosphate disodique anhydre (Na₂HPO₄)

Phosphate monopotassique (KH₂PO₄)

Chlorure de potassium (KCl)

Eau pour préparations injectables

Pour les adjuvants, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

Après mélange, le vaccin doit être administré dans les 24 heures. La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Une boîte contient :

• une boîte de 10 flacons (verre de type I) de 2,5 mL de suspension munis d'un bouchon-piston

  (caoutchouc butyle).

• une boîte de 10 flacons (verre de type I) de 2,5 mL d’émulsion munis d'un bouchon-piston

  (caoutchouc butyle).

Le volume après mélange d’un flacon de suspension (2,5 mL) avec un flacon d'émulsion (2,5 mL) correspond à 10 doses de vaccin (5 mL).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Adjupanrix se présente en deux flacons :

Suspension : flacon multidose contenant l’antigène.

Emulsion : flacon multidose contenant l’adjuvant.

Avant administration, les deux composants doivent être mélangés.

Instructions pour le mélange et l’administration du vaccin :

1. 1.

   Avant de mélanger les deux composants, l’émulsion (adjuvant) et la suspension (antigène)

   doivent être amenées à température ambiante (durant au moins 15 minutes) ; chaque flacon doit être agité et inspecté visuellement, afin de détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique. Si l’un ou l’autre cas est observé (y compris des particules de caoutchouc venant du bouchon), ne pas mélanger le vaccin.

2. 2. Le vaccin est mélangé en prélevant à l’aide d’une seringue de 5 mL la totalité du contenu du flacon contenant l’adjuvant et en ajoutant celui-ci au contenu du flacon contenant l’antigène. Il est recommandé d’équiper la seringue avec une aiguille 23 G. Cependant, si cette taille d'aiguille n’est pas disponible, une aiguille de 21 G pourra être utilisée. Le flacon contenant l'adjuvant doit être retourné pour faciliter le retrait de la totalité du contenu.
3. 3. Après addition de l’adjuvant à l’antigène, le mélange doit être bien agité. Une fois mélangé, le vaccin est une émulsion liquide laiteuse homogène blanchâtre à jaunâtre. En cas d’autres modifications, ne pas administrer le vaccin.
4. 4. Le volume du flacon d’Adjupanrix après mélange est au moins de 5 mL. Le vaccin devra être administré conformément à la posologie recommandée (voir rubrique 4.2).
5. 5. Le flacon doit être agité avant chaque administration, inspecté visuellement afin de détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique. Si l’un ou l’autre cas est observé (y compris des particules de caoutchouc venant du bouchon), ne pas administrer le vaccin.
6. 6. Chaque dose de vaccin de 0,5 mL ou 0,25 mL ou 0,125 mL est prélevée avec une seringue ayant une graduation appropriée pour injection et administrée par voie intramusculaire. Il est recommandé d’équiper la seringue avec une aiguille de calibre pas plus grand que 23 G.
7. 7. Après mélange, utiliser le vaccin dans les 24 heures. Une fois mélangé, le vaccin peut-être conservé soit au réfrigérateur (2°C - 8°C) soit à température ambiante sans dépasser 25°C. S’il est conservé au réfrigérateur, il devra être amené à température ambiante (durant au moins 15 minutes) avant chaque prélèvement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/578/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date du dernier renouvellement : 31 juillet 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.