Foclivia – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Foclivia, suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 microgrammes** par dose de 0,5 ml

* cultivés sur œufs embryonnés de poules provenant d’élevages sains ** exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant :

Squalène 9,75 milligrammes Polysorbate 1,175 milligrammes Sorbitan trioléate 1,175 milligrammes Citrate de sodium 0,66 milligrammes Acide citrique 0,04 milligrammes

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et aux décisions de l’UE pour la pandémie.

Foclivia peut contenir des traces de résidus de protéines d’œuf et de poulet, d’ovalbumine, de sulfate de kanamycine, de sulfate de néomycine, de formaldéhyde, de l’hydrocortisone et de bromure de cétyltriméthylammonium, qui sont utilisés pendant le processus de fabrication (voir rubrique 4.3).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable en seringue préremplie.

Liquide blanc laiteux.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée. Foclivia doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sujets âgés de 6 mois et plus : administrer deux doses (de 0,5 ml chacune) à trois semaines d’intervalle.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse chez les nourrissons et dans le muscle deltoïde chez les sujets plus âgés.

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c.-à-d. mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou résidus (œufs, protéines de poulet, ovalbumine, sulfate de kanamycine, sulfate de néomycine, formaldéhyde, hydrocortisone et bromure de cétyltriméthylammonium) présents dans ce vaccin.

Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer ce vaccin aux sujets ayant des antécédents d’anaphylaxie comme défini ci-dessus, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin. Voir rubrique 4.4.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

L’administration de ce vaccin doit se faire avec précaution chez les sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux résidus (œufs, protéines de poulet, ovalbumine, sulfate de kanamycine, sulfate de néomycine, formaldéhyde, hydrocortisone et bromure de cétyltriméthylammonium).

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Si la situation pandémique le permet, il est recommandé de reporter l’administration du vaccin chez les sujets présentant une maladie fébrile jusqu’à disparition de la fièvre.

Sujets immunodéprimés

La réponse immunitaire à la vaccination active peut être plus faible chez les sujets immunodéprimés, que ce soit en raison d’un traitement suppresseur, d’une anomalie génétique, d’une infection par le VIH ou pour d’autres causes.

Le vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n’y a pas de données disponibles concernant l’administration de Foclivia par voie sous-cutanée. Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l’administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait l’injection intramusculaire sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques de saignements.

Protection contre la grippe

Il n’y a pas de corrélation immunitaire de protection établie pour la grippe A (H5N1).

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés

Un certain degré d’immunité croisée a été observé vis-à-vis des virus H5N1 de clades différents de celui de la souche vaccinale. Cependant, on ne connaît pas le degré de protection qui peut être obtenu pour les souches H5N1 d’autres clades (voir rubrique 5.1).

Il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité étayant l'interchangeabilité entre Foclivia et d’autres vaccins monovalents H5N1.

Malgré l'absence de données relatives à l'utilisation de Foclivia, des cas de convulsions avec et sans fièvre ont été rapportés chez des sujets vaccinés par Focetria, un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia avec adjuvant MF59.1.

La plupart des convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets présentant des antécédents d'épilepsie. Il convient d'être particulièrement attentif avec les sujets atteints d'épilepsie. Le médecin doit informer ces sujets (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres pendant la phase de récupération. Il est important de mettre en place des mesures afin d'éviter les blessures consécutives à des évanouissements.

Excipients à effet notoire

Sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Potassium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Foclivia peut être co-administré avec un vaccin grippal saisonnier sans adjuvant, et les injections doivent être effectuées dans des membres différents.

Il n’y a pas de données sur la co-administration de Foclivia avec des vaccins autres que les vaccins grippaux saisonniers sans adjuvant. Si la co-administration avec un autre vaccin est envisagée, les injections devront être pratiquées sur deux membres différents. Il faut noter que les réactions indésirables peuvent être augmentées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données limitées obtenues chez des femmes qui sont tombées enceintes au cours des essais cliniques avec Foclivia ou d’autres vaccins pandémiques avec adjuvant MF59C.1 étaient insuffisantes pour donner des informations sur les risques associés au vaccin durant la grossesse.

Cependant, on estime que durant la pandémie de grippe H1N1 en 2009 plus de 90 000 femmes ont été vaccinées durant la grossesse avec le vaccin Focetria (un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia), qui contient la même quantité de MF59C.1 que Foclivia. Les effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation et observés dans une étude interventionnelle ne suggèrent pas d'effet délétère direct ou indirect de l'exposition à Focetria sur la grossesse. En outre, deux études observationnelles à grande échelle conçues pour évaluer la sécurité de l'exposition à Focetria lors de la grossesse n'ont montré aucune augmentation du taux de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d'avortement, de mortinatalité, de faible poids de naissance, de prématurité, de décès de nouveau-nés ni de malformations congénitales chez près de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants par rapport à des sujets non vaccinés.

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration du vaccin Foclivia aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de Foclivia durant l’allaitement. Les bénéfices et risques potentiels pour la mère et l’enfant doivent être pris en considération avant d’administrer Foclivia.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant la fertilité humaine. Une étude sur des lapines n’indique pas de toxicité de Foclivia sur la reproduction ou sur le développement (voir rubrique 5.3). La fertilité masculine n’a pas été étudiée chez l’animal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Foclivia n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains des effets mentionnés à la rubrique 4.8 peuvent altérer temporairement l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (7,5 ou 15 microgrammes d’hémagglutinine, HA) contenant soit la souche A/turkey/Turkey/1/2005, soit la souche A/Vietnam/1194/2004, a été évaluée dans neuf essais cliniques chez les sujets sains impliquant 5 055 adultes, personnes âgées et enfants. ; 4 041 sujets adultes étaient âgés de 18 à 60 ans et 540 sujets âgés avaient 61 ans et plus. Dans la population pédiatrique, 214 sujets étaient âgés de 6 à 35 mois, 167 sujets étaient âgés de 3 à 8 ans et 93 sujets étaient âgés de 9 à 17 ans.

Le profil de sécurité global était comparable chez les adultes, les sujets âgés et les enfants.

Les essais cliniques menés chez 383 sujets recevant un vaccin contenant une souche H1N1, H5N3 ou H9N2 et l’adjuvant MF59C.1 ont montré un profil de sécurité similaire à celui observé dans les essais menés avec le vaccin H5N1.

Quels que soient la dose d’antigène, le sous-type antigénique ou la tranche d’âge, la majorité des réactions indésirables locales et systémiques sollicitées survenant après l’administration étaient de courte durée, elles apparaissaient peu de temps après la vaccination et étaient d’intensité légère ou modérée. Sur l’ensemble des essais, il a été observé une tendance générale vers une diminution des réactions indésirables locales rapportées après la deuxième vaccination, comparée à la première vaccination.

Liste tabulée des réactions indésirables

Chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (59 %), myalgies (34 %), céphalées (26 %), rougeur au site d’injection (24 %), fatigue (24 %), induration au site d’injection (21 %), gonflement au site d’injection (15 %), frissons (13 %) et malaise (13 %).

Chez les sujets âgés (≥ 61 ans), les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (35 %), myalgies (24 %), rougeur au site d’injection (17 %), céphalées (16 %), frissons (12 %), fatigue (10 %) et malaise (10 %).

Chez les enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (95 %), céphalées (61 %), myalgies (60 %), fatigue (41 %), rougeur au site d’injection (60 %), induration au site d’injection (34 %), gonflement au site d’injection (34 %), malaise (32 %), nausée (25 %), sueur (18 %), frissons (19 %), diarrhée (18 %) et ecchymose au site d’injection (16 %).

Chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 à 35 mois, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : rougeur au site d’injection (62 %), irritabilité (57 %), sensibilité au toucher (55 %), pleurs inhabituels (48 %), somnolence (45 %), induration au site d’injection (38 %), gonflement au site d’injection (37 %) changement des habitudes alimentaires (36 %), diarrhée (34 %), fièvre (27 %), ecchymose au site d’injection (19 %), vomissement (10 %), sueur (10 %) et transpiration inhabituelle (10 %).

Les réactions indésirables sollicitées et non sollicitées rapportées après chaque dose de vaccination (c’est-à-dire première dose, deuxième dose ou dose de rappel) dans les différentes tranches d’âge sont présentées suivant la convention MedDRA en matière de fréquence et de classe de systèmes d’organes : très fréquente (≥ 1/10) ; fréquente (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquente (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

¹ Réactions indésirables rapportées uniquement chez les enfants âgés de 6 à 35 mois.

² Réactions indésirables rapportées comme « fréquentes » chez les adultes (18 à 60 ans) et les sujets âgés (≥ 61 ans). ³ Fièvre : réaction indésirable rapportée comme « très fréquente » uniquement chez les enfants âgés de 6 mois à 8 ans ; rapportée comme « fréquente » chez les adolescents et les adultes (9 à 60 ans) et comme « peu fréquente » chez les sujets âgés (≥ 61 ans).

La plupart de ces réactions disparaissent habituellement sans traitement dans les trois jours suivant l’administration.

Essais cliniques dans des populations particulières

Les réactions indésirables dans des populations particulières ont été évaluées dans deux essais cliniques, V87_25 et V87_26, incluant des adultes (18 à 60 ans) et des personnes âgées (≥ 61 ans) qui soit étaient en bonne santé, soit souffraient d’affections sous-jacentes ou étaient immunodéprimés.

Dans les études V87_25 et V87_26, la sécurité de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les sujets adultes sains et chez les sujets âgés sains correspondait aux données de sécurité existantes issues d’études cliniques antérieures. Cependant, chez les sujets immunodéprimés âgés de 18 à 60 ans, des taux de nausée légèrement plus élevés (13,0 %) ont été rapportés. En outre, des taux d’arthralgie plus élevés (jusqu’à 23,3 %) ont été rapportés à la fois chez des sujets adultes et les sujets âgés qui étaient immunodéprimés ou souffraient d’affections sous-jacentes.

Les réactions indésirables sollicitées suivantes ont été collectées en plus dans ces deux études et rapportées avec les fréquences suivantes relatives à tous les sujets des études ayant reçu la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, quel que soit leur âge ou état de santé : diarrhée (jusqu’à 11,9 %), perte de l’appétit (jusqu’à 10,9 %) et vomissement (jusqu’à 1,7 %). Dans les deux études, les sujets souffrant d’affections sous-jacentes et étant immunodéprimés ont rapporté des fréquences plus élevées de diarrhée, perte de l’appétit et vomissement comparé aux sujets sains (quel que soit leur âge).

Surveillance post-commercialisation

Il n’existe pas de données post-commercialisation pour Foclivia.

En plus des événements indésirables répertoriés rapportés dans les essais cliniques, les événements indésirables ci-dessous ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance après la mise sur le marché avec un vaccin H1N1 (qui était autorisé à partir de l’âge de 6 mois pendant la pandémie de grippe de 2009, et qui contenait le même adjuvant MF59 et était fabriqué selon le même procédé que Foclivia).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie incluant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, conduisant dans de rares cas à un choc.

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse, somnolence, syncope, prodromes de syncope, névralgie, paresthésie, convulsions et névrite.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées incluant prurit, rash non spécifique, angiœdème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, douleurs dans les membres

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Les événements indésirables suivants ont aussi été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins saisonniers trivalents sans adjuvant dans tous les groupes d’âge et d’un vaccin grippal saisonnier trivalent sous-unitaire avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées de 65 ans et plus :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie (dans certains cas réversibles, la numération plaquettaire est inférieure à 5 000/mm³).

Affections du système nerveux

Affections neurologiques comme encéphalomyélite et syndrome de Guillain Barré.

Affections vasculaires

Vasculite pouvant être associée à une implication rénale transitoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Érythème polymorphe.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Gonflement étendu d'un membre vacciné durant plus d’une semaine, réaction de type cellulite au site d’injection (quelques cas de gonflement, douleur et rougeur s’étendant sur plus de 10 cm et durant plus d’une semaine).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal, Code ATC : J07BB02

Efficacité et sécurité cliniques

Les vaccins de préparation à une pandémie contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique pour la vaccination. Les données obtenues avec un vaccin de préparation à une pandémie permettront de définir la stratégie de vaccination probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’efficacité clinique et les données de tolérance obtenues avec les vaccins de préparation à une pandémie sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Réponse immunitaire au vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant la souche A/Vietnam/1194/2004 ou A/turkey/Turkey/1/2005.

Adultes (18 à 60 ans)

Un essai clinique de phase II (V87P1) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 chez 312 volontaires sains adultes. Deux doses de vaccin contenant 7,5 microgrammes d’hémagglutinine (HA)/dose ont été administrées à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains. L’immunogénicité a été évaluée chez 149 sujets.

Dans un essai clinique de phase III (V87P13), 2 693 sujets adultes ont été recrutés et 2 566 ont reçu deux doses de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004, 7,5 microgrammes d’HA/dose, administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (N=197) de sujets.

Dans un troisième essai clinique (V87P11), 194 sujets adultes ont reçu deux doses de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/turkey/Turkey/1/2005, 7,5 microgrammes d’HA/dose, administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez 182 sujets.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 A/Vietnam/1194/2004 et la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les adultes, mesurés par le test d’hémolyse radiale simple (SRH), ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH≥25 mm² ** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** rapports des moyennes géométriques des titres (MGT) en SRH

Les résultats du test de microneutralisation (MN) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (études V87P1 et V87P13) indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immunitaire à la vaccination évaluée lors du test MN est comparable aux résultats obtenus par le test SRH.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 85 % (79-90) et de 93 % (89-96) respectivement. La réponse immunitaire à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population a été évaluée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH), le test SRH et le test MN. Comparés aux taux d’anticorps obtenus 43 jours après l’administration de la dernière dose de primovaccination, les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Personnes âgées (≥ 61 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** mesurés par test SRH au cours de deux études cliniques pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 et A/turkey/Turkey/1/2005) chez les sujets âgés de 61 ans et plus (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans ; N=123), ont été les suivants :

^a. Âge compris entre 62 et 88 ans ; ^b Âge compris entre 61 et 68 ans ; ^c Âge compris entre 61 et 89 ans * Séroprotection : surface SRH≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

Les résultats du test MN contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (études V87P1 et V87P13) indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats du test MN, semblables à ceux du test SRH, démontrent une réponse immunitaire forte après la fin de la série de primovaccination dans une population de personnes âgées.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 68 % (59-75) et de 81 % (74-87) respectivement. La réponse immunitaire à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par test IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de ½ à1/5 par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50 % (N=33) des sujets âgés de 62 à 88 ans immunisés avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 dans le cadre de l’essai V87P1 étaient séroprotégés à six mois.

Une troisième dose (rappel) d'un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 a été administrée 6 mois après la primovaccination. Les résultats sont mesurés par test SRH.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** mesurés par test SRH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

• Données complémentaires chez les adultes et les personnes âgées

Dans le cadre de deux études de recherche de doses, 80 adultes ont reçu un vaccin adjuvanté de préparation à une pandémie (H5N3 ou H9N2). Deux doses de vaccin contenant la souche H5N3 (A/Duck/Singapore/97) à 3 dosages différents (7,5, 15 et 30 microgrammes HA/dose) ont été administrées à trois semaines d’intervalle.

Les prélèvements sériques ont été testés contre la souche H5N3 d’origine, ainsi que contre un certain nombre d’isolats du H5N1.

Les réponses sérologiques observées par test SRH ont montré qu’après deux injections de 7,5 microgrammes, 100 % des sujets étaient séroprotégés et 100 % avaient séroconverti. Le vaccin avec adjuvant s'est également avéré induire des anticorps offrant une protection croisée contre les souches H5N1 isolées en 2003 et 2004, lesquelles présentent un certain niveau de glissement antigénique par rapport aux souches d’origine.

Deux doses de vaccin contenant la souche H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) à 4 dosages différents (3,75, 7,5, 15 et 30 microgrammes d’HA/dose) ont été administrées à quatre semaines d’intervalle. Les réponses sérologiques observées en utilisant le test IH ont montré que 92 % des sujets étaient séroprotégés et 75 % avaient séroconverti après deux injections de 7,5 microgrammes.

Réactivité croisée

Réponse immunitaire croisée induite par le vaccin H5N1 contenant la souche A/Vietnam/1194/2004 contre A/turkey/Turkey/1/2005 et A/Indonesia/5/2005

Adultes (18-60 ans)

Certaines réponses immunitaires hétérologues contre A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23 ; clade 2.2.1) et A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1) ont été détectables après la deuxième et la troisième vaccination, indiquant une réactivité croisée du vaccin de clade 1 contre les souches de clade 2.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour l’anticorps anti-HA d’A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) après la deuxième dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

ǂ Dans V87P1 : non testé avant la vaccination

° mesuré par dosage IH ≥40

°° MGT d’IH

Les résultats de MN pour les études cliniques V87P12, V87P3 et V87P13 présentés dans le tableau ci-dessus ont montré un taux de séroprotection et de séroconversion contre A/turkey/Turkey/2005 allant respectivement de 10 % (2-27) à 39 % (32-46) et de 10 % (2-27) à 36 % (29-43). Le rapport de la MGT contre A/turkey/Turkey/2005 mesuré par MN allait de 1,59 à 2,95.

Personnes âgées (≥ 61 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion*et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA d’A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) après la deuxième dose chez les sujets âgés de ≥ 61 ans, mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

* mesuré par SRH ≥25 mm²

** rapport des moyennes géométriques des titres en SRH

° mesuré par dosage IH ≥40

°° Moyennes géométriques des titres d’IH

*** Dans V87P1 : non testé avant la vaccination

Les résultats de MN pour les études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus ont montré un taux de séroprotection contre A/turkey/Turkey/05 allant respectivement de 11 % (3-25) (étude V87P1) à 30 % (24-37) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 25 % (19-31) pour l’étude V87P13.à 36 % (29-43). Le rapport de la MGT contre A/turkey/Turkey/05 mesuré par MN dans l’étude V87P13 était de 2,01 (1,78-2,26).

Réponse immunitaire croisée induite par le vaccin contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 contre A/Indonesia/5/2005 et A/Vietnam/1194/2004

Une réponse immunitaire hétérogène contre A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1) a été détectée dans l’étude V87P11 après la deuxième vaccination, indiquant une réaction croisée du vaccin de clade 2.2.1 contre les souches de clade 2.1.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour les anticorps anti-A/Indonesia/5/2005 et anti-A/Vietnam/1194/2004 après la deuxième dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans et les personnes âgées (≥61 ans), mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

^a. Tranche d’âge réelle de la population incluse

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

° mesuré par dosage IH ≥40

°° MGT d’IH

Les résultats de MN pour A/Indonesia/5/2005 ont montré un taux de séroprotection de 38 % (31-45) chez les adultes (18-60 ans) et de 14 % (8-20) chez les personnes âgées (≥61 ans) ; un taux de séroconversion de 58 % (50-65) chez les adultes et de 30 % (23-38) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 4,67 (3,95-5,56) chez les adultes et de 2,19 (1,86-2,58) chez les personnes âgées.

Les résultats de MN pour A/Vietnam/1194/2004 ont montré un taux de séroprotection de 10 % (6-16) chez les adultes (18-60 ans) et de 6 % (3-11) chez les personnes âgées (≥ 61 ans) ; un taux de séroconversion de 19 % (13-25) chez les adultes et de 7 % (4-13) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 1,86 (1,63-2,12) chez les adultes et de 1,33 (1,17-1,51) chez les personnes âgées.

Réactivation de l'immunité mémoire à long terme par un rappel :

Une vaccination unique avec le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 a induit une réponse sérologique élevée et rapide chez des sujets primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec deux doses d’un vaccin différent, ayant la même formulation mais utilisant la souche H5N3.

Dans un essai clinique de phase 1 (V87P3), des sujets adultes âgés de 18 à 65 ans primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec 2 doses de vaccin H5N3 contenant A/Duck/Singapore/97 avec adjuvant MF59, ont reçu 2 doses de rappel de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004. Les résultats mesurés par SRH après la première dose, qui miment la primovaccination prépandémique avec une dose unique de rappel hétérologue, ont révélé des taux de séroprotection et de séroconversion de 100 % (74-100) et une multiplication par 18 de la surface SRH (moyenne géométrique des titres).

Autres schémas vaccinaux :

Lors d’un essai clinique évaluant 4 différents schémas vaccinaux chez 240 sujets âgés de 18 à 60 ans, où la deuxième dose était injectée 1, 2, 3 ou 6 semaines après la première dose de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004, tous les groupes ont atteint, 3 semaines après la deuxième dose, de hauts niveaux d’anticorps, comme évalué par SRH. Les taux de séroprotection mesurés par SRH allaient de 86 à 98 %, les taux de séroconversion de 64 à 90 % et la moyenne géométrique des titres de 2,92 à 4,57. L’ampleur de la réponse immunitaire a été plus faible dans le groupe ayant reçu la deuxième dose une semaine après la première et plus élevée dans les groupes où l’intervalle était plus long.

Sujets souffrant d’affections sous-jacentes ou immunodéprimés :

L’immunogénicité de la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les adultes (18 à 60 ans) et les personnes âgées (≥ 61 ans) souffrant d’affections sous-jacentes (étude V87_25) ou immunodéprimés (principalement des sujets infectés par le VIH) (étude V87_26) par rapport à des adultes (18 à 60 ans) et personnes âgées (≥ 61 ans) sains a été évaluée dans deux études cliniques de phase III randomisées et contrôlées (avec comme comparateur un vaccin grippal trivalent, inactivé, sous-unitaire, saisonnier, avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées à partir de 65 ans). Dans l’étude V87_25 et V87_26, respectivement 96 et 67 sujets étaient âgés de plus de 70 ans. Dans les deux études, l’immunogénicité de la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a été démontrée par des dosages IH, SRH et MN après la première et la deuxième dose.

La moyenne géométrique de la surface*, le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 mesurés par SRH 21 jours après la deuxième dose ont été les suivants :

^a tranche d’âge réelle de la population incluse

* mesuré par dosage SRH : séroprotection : surface SRH ≥25 mm², séroconversion : surface SRH ≥25 mm² pour les sujets avec une surface SRH avant vaccination ≤4 mm² ou une augmentation d’au moins 50 % de la surface SRH pour les sujets avec une surface >4 mm².

** rapport des moyennes géométriques de SRH

Les résultats de l’IH pour les deux études cliniques ont révélé des valeurs inférieures à celles rapportées dans des études antérieures. Les taux de séroconversion contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 variaient respectivement de 37,50 % à 43,10 % chez les adultes sains, et de 19,18 % à 26,47 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 21,43 % à 30,65% chez les personnes âgées saines, et de 24,49 % à 27,86 % chez les personnes âgées immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent respectivement un taux de séroconversion de 66,67 % chez les adultes sains, et variant de 33,57 % à 54,14 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 24,39 % à 29,03 % chez les personnes âgées saines, et de 31,65 % à 39,42 % chez les personnes âgées étant immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Dans les deux études V87_25 et V87_26, les niveaux d’anticorps plus faibles (mesurés par dosages IH, SRH et MN) et les taux de séroprotection réduits chez les sujets adultes et les personnes âgées (≥ 61 ans) immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes suggèrent que la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 peut ne pas induire le même niveau de protection contre la souche A/H5N1 que chez les adultes sains (rubrique 4.4). Ces études ont fourni des données limitées chez les sujets souffrant de certaines affections sous-jacentes (notamment insuffisance rénale et maladie cardiovasculaire périphérique) ou immunodéprimés (notamment les receveurs de greffes et les patients sous traitement anticancéreux). Dans ces études, des niveaux d’anticorps plus faibles et des taux de séroprotection réduits contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) ont également été mesurés chez les personnes âgées saines par rapport aux adultes sains, bien que des études antérieures ont montré l’induction de réponses immunitaires suffisantes contre les souches H5N1 (voir plus haut pour les informations concernant les personnes âgées).

Population pédiatrique

L’immunogénicité du vaccin H5N1 adjuvanté dans la population pédiatrique a été évaluée dans les essais V87P6 et V87_30.

L’essai V87P6 a été mené avec un vaccin H5N1 A/Vietnam/1194/2004 avec adjuvant MF59C.1 sur 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses de 7,5 microgrammes ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première dose. Trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6 à 35 mois, 3 à 8 ans et 9 à 17 ans) des taux élevés en anticorps contre la souche A/Vietnam/1194/2004, mesurés par test SRH et IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH.

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1

*** Rapports des moyennes géométriques des titres au test IH.

° Séroprotection : surface SRH ≥ 25 mm².

°° Séroconversion définie comme une surface SRH ≥ 25 mm² pour les sujets qui étaient séronégatifs à l’inclusion

(surface SRH ≤ 4 mm² le jour 1) ou comme une augmentation significative (d’au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets qui étaient séropositifs à l’inclusion (surface SRH > 4 mm² le jour 1). °°° Rapports des moyennes géométriques des titres au test SRH.

Les résultats du test MN pour la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des moyennes géométriques allant de 29 (IC à 95 % : 25-35), à 50 (IC à 95 % : 44-58).

L’essai V87_30 est un essai multicentrique randomisé, en aveugle pour l’observateur, visant à mesurer l’immunogénicité de six formulations d’un vaccin H5N1 contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 et l’adjuvant MF59. Dans cet essai, 420 enfants âgés de 6 mois à 8 ans ont été répartis en deux cohortes d’âge : 6 à 35 mois (N = 210) et 3 à 8 ans (N = 210)

Le vaccin a été administré en deux injections à trois semaines d’intervalle. Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 ont été mesurés par des tests IH et MN trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43). Les réponses immunologiques observées avec la formulation autorisée (7,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) et avec la formulation étudiée ayant une teneur en antigène de 50 % (3,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) sont présentées ci-dessous.

* Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH.

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1.

*** Rapports des moyennes géométriques des titres.

Résultats d'immunogénicité avec Focetria H1N1v (étude V111 03) :

Le taux de séroprotection et de séroconversion mesuré par test IH et le facteur de séroconversion exprimé comme rapport des moyennes géométriques d'IH pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H1N1 après administration d'une et de deux doses de 7,5 microgrammes de Focetria ont été évalués chez 70 enfants et adolescents (9 à 17 ans), 60 enfants (3 à 8 ans), 58 jeunes enfants (12 à 35 mois) et 49 nourrissons (6 à 11 mois). Les critères d'immunogénicité pour les adultes (18 à 60 ans) fixés par le CHMP ont été satisfaits après la première et la deuxième doses dans toutes les tranches d'âges susmentionnées (tant dans l'ensemble de la population que dans le sous-groupe séronégatif à l'inclusion).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Foclivia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus grippal de type A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Foclivia.

Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec Foclivia et avec le vaccin grippal saisonnier avec adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de tolérance locale, de fertilité féminine et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement (jusqu'à la fin de la période d'allaitement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium,

Phosphate monopotassique,

Phosphate disodique dihydraté,

Chlorure de magnésium hexahydraté,

Chlorure de calcium dihydraté,

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Jeter le vaccin s’il a été congelé. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml en seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle). Boîtes de 1 et de 10 avec ou sans aiguille. Les seringues sans aiguille sont équipées d’un système Luer Lock. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Agiter délicatement avant emploi.

Après agitation, l’apparence normale de Foclivia est une suspension blanche laiteuse.

Inspecter visuellement la suspension avant l'administration. En présence de particules et/ou d'une apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Pour les seringues préremplies sans aiguille équipées d’un système Luer Lock, retirez l’embout en le dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Une fois l’embout retiré, fixez une aiguille à la seringue en la vissant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle se verrouille. Une fois que l'aiguille est verrouillée en place, retirez le protecteur d’aiguille et administrez le vaccin.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/577/001-002

EU/1/09/577/005-006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date de dernier renouvellement : 27 juin 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Foclivia, suspension injectable en récipient multidose

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 microgrammes** par dose de 0,5 ml

* cultivés sur œufs embryonnés de poules provenant d’élevages sains

** exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant:

Squalène 9,75 milligrammes Polysorbate 80 1,175 milligrammes Sorbitan trioléate 1,175 milligrammes Citrate de sodium 0,66 milligrammes Acide citrique 0,04 milligrammes

Excipients :

Thiomersal 0,05 milligrammes

Ceci est un récipient multidose. Voir rubrique 6.5 pour le nombre de doses par flacon.

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et aux décisions de l’UE pour la pandémie.

Foclivia peut contenir des traces de résidus de protéines d’œuf et de poulet, d’ovalbumine, de sulfate de kanamycine, de sulfate de néomycine, de formaldéhyde, de l’hydrocortisone et de bromure de cétyltriméthylammonium, qui sont utilisés pendant le processus de fabrication (voir rubrique 4.3).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Liquide blanc laiteux.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée. Foclivia doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sujets âgés de 6 mois et plus : administrer deux doses (de 0,5 ml chacune) à trois semaines d’intervalle.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse chez les nourrissons et dans le muscle deltoïde chez les sujets plus âgés.

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c.-à-d. mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou résidus (œufs, protéines de poulet, ovalbumine, sulfate de kanamycine, sulfate de néomycine, formaldéhyde, hydrocortisone et bromure de cétyltriméthylammonium) présents dans ce vaccin. Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer ce vaccin aux sujets ayant des antécédents d’anaphylaxie comme défini ci-dessus, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin. Voir rubrique 4.4.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

L’administration de ce vaccin doit se faire avec précaution chez les sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, au thiomersal et aux résidus (œufs, protéines de poulet, ovalbumine, sulfate de kanamycine et sulfate de néomycine, formaldéhyde, hydrocortisone et bromure de cétyltriméthylammonium).

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Si la situation pandémique le permet, il est recommandé de reporter l’administration du vaccin chez les sujets présentant une maladie fébrile jusqu’à disparition de la fièvre.

Sujets immunodéprimés

La réponse immunitaire à la vaccination active peut être plus faible chez les sujets immunodéprimés, que ce soit en raison d’un traitement suppresseur, d’une anomalie génétique, d’une infection par le VIH ou pour d’autres causes.

Le vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n’y a pas de données disponibles concernant l’administration de Foclivia par voie sous-cutanée. Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l’administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait l’injection intramusculaire sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques de saignements.

Protection contre la grippe

Il n’y a pas de corrélation immunitaire de protection établie pour la grippe A (H5N1).

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés.

Un certain degré d’immunité croisée a été observé vis-à-vis des virus H5N1 de clades différents de celui de la souche vaccinale. Cependant, on ne connaît pas le degré de protection qui peut être obtenu pour les souches H5N1 d’autres clades (voir rubrique 5.1).

Il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité étayant l'interchangeabilité entre Foclivia et d’autres vaccins monovalents H5N1.

Malgré l'absence de données relatives à l'utilisation de Foclivia, des cas de convulsions avec et sans fièvre ont été rapportés chez des sujets vaccinés par Focetria, un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia avec adjuvant MF59.1.

La plupart des convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets présentant des antécédents d'épilepsie. Il convient d'être particulièrement attentif avec les sujets atteints d'épilepsie. Le médecin doit informer ces sujets (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres pendant la phase de récupération. Il est important de mettre en place des mesures afin d'éviter les blessures consécutives à des évanouissements.

Excipients à effet notoire

Sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Potassium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Foclivia peut être co-administré avec un vaccin grippal saisonnier sans adjuvant et les injections doivent être effectuées dans des membres différents.

Il n’y a pas de données sur la co-administration de Foclivia avec des vaccins autres que les vaccins grippaux saisonniers sans adjuvant. Si la co-administration avec un autre vaccin est envisagée, les injections devront être pratiquées sur deux membres différents. Il faut noter que les réactions indésirables peuvent être augmentées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données limitées obtenues chez des femmes qui sont tombées enceintes au cours des essais cliniques avec Foclivia ou d’autres vaccins pandémiques avec adjuvant MF59C.1 étaient insuffisantes pour donner des informations sur les risques associés au vaccin durant la grossesse.

Cependant, on estime que durant la pandémie de grippe H1N1 en 2009 plus de 90 000 femmes ont été vaccinées durant la grossesse avec le vaccin Focetria (un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia), qui contient la même quantité de MF59C.1 que Foclivia. Les effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation et observés dans une étude interventionnelle ne suggèrent pas d'effet délétère direct ou indirect de l'exposition à Focetria sur la grossesse. En outre, deux études observationnelles à grande échelle conçues pour évaluer la sécurité de l'exposition à Focetria lors de la grossesse n'ont montré aucune augmentation du taux de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d'avortement, de mortinatalité, de faible poids de naissance, de prématurité, de décès de nouveau-nés ni de malformations congénitales chez près de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants par rapport à des sujets non vaccinés.

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration du vaccin Foclivia aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de Foclivia durant l’allaitement. Les bénéfices et risques potentiels pour la mère et l’enfant doivent être pris en considération avant d’administrer Foclivia.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant la fertilité humaine. Une étude sur des lapines n’indique pas de toxicité de Foclivia sur la reproduction ou sur le développement (voir rubrique 5.3). La fertilité masculine n’a pas été étudiée chez l’animal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Foclivia n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains des effets mentionnés à la rubrique 4.8 peuvent altérer temporairement l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (7,5 ou 15 microgrammes d’hémagglutinine, HA) contenant soit la souche A/turkey/Turkey/1/2005, soit la souche A/Vietnam/1194/2004, a été évaluée dans neuf essais cliniques chez les sujets sains impliquant 5 055 adultes, personnes âgées et enfants. ; 4 041 sujets adultes étaient âgés de 18 à 60 ans et 540 sujets âgés avaient 61 ans et plus. Dans la population pédiatrique, 214 sujets étaient âgés de 6 à 35 mois, 167 sujets étaient âgés de 3 à 8 ans et 93 sujets étaient âgés de 9 à 17 ans.

Le profil de sécurité global était comparable chez les adultes, les sujets âgés et les enfants.

Les essais cliniques menés chez 383 sujets recevant un vaccin contenant une souche H1N1, H5N3 ou H9N2 et l’adjuvant MF59C.1 ont montré un profil de sécurité similaire à celui observé dans les essais menés avec le vaccin H5N1.

Quels que soient la dose d’antigène, le sous-type antigénique ou la tranche d’âge, la majorité des réactions indésirables locales et systémiques sollicitées survenant après l’administration étaient de courte durée, elles apparaissaient peu de temps après la vaccination et étaient d’intensité légère ou modérée. Sur l’ensemble des essais, il a été observé une tendance générale vers une diminution des réactions indésirables locales sollicitées rapportées après la deuxième vaccination, comparée à la première vaccination.

Liste tabulée des réactions indésirables

Chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (59 %), myalgies (34 %), céphalées (26 %), rougeur au site d’injection (24 %), fatigue (24 %), induration au site d’injection (21 %), gonflement au site d’injection (15 %), frissons (13 %) et malaise (13 %).

Chez les sujets âgés (≥ 61 ans), les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (35 %), myalgies (24 %), rougeur au site d’injection (17 %), céphalées (16 %), frissons (12 %), fatigue (10 %) et malaise (10 %).

Chez les enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (95 %), céphalées (61 %), myalgies (60 %), fatigue (41 %), rougeur au site d’injection (60 %), induration au site d’injection (34 %), gonflement au site d’injection (34 %), malaise (32 %), nausée (25 %), sueur (18 %), frissons (19 %), diarrhée (18 %) et ecchymose au site d’injection (16 %).

Chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 à 35 mois, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (≥ 10 %) étaient : rougeur au site d’injection (62 %), irritabilité (57 %), sensibilité au toucher (55 %), pleurs inhabituels (48 %), somnolence (45 %), induration au site d’injection (38 %), gonflement au site d’injection (37 %) changement des habitudes alimentaires (36 %), diarrhée (34 %), fièvre (27 %), ecchymose au site d’injection (19 %), vomissement (10 %), sueur, (10 %) et transpiration inhabituelle (10 %).

Les réactions indésirables sollicitées et non sollicitées rapportées après chaque dose de vaccination (c’est-à-dire première dose, deuxième dose ou dose de rappel) dans les différentes tranches d’âge sont présentées suivant la convention MedDRA en matière de fréquence et de classe de systèmes d’organes : très fréquente (≥ 1/10) ; fréquente (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquente (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

¹ Réactions indésirables rapportées uniquement chez les enfants âgés de 6 à 35 mois.

² Réactions indésirables rapportées comme « fréquente » chez les adultes (18 à 60 ans) et les sujets âgés (≥ 61 ans). ³ Fièvre : réaction indésirable rapportée comme « très fréquente » uniquement chez les enfants âgés de 6 mois à 8 ans ; rapporté comme « fréquente » chez les adolescents et les adultes (9 à 60 ans) et comme « peu fréquente » chez les sujets âgés (≥ 61 ans).

La plupart de ces réactions disparaissent habituellement sans traitement dans les trois jours suivant l’administration.

Essais cliniques dans des populations particulières

Les réactions indésirables dans des populations particulières ont été évaluées dans deux essais cliniques, V87_25 et V87_26, incluant des adultes (18 à 60 ans) et des personnes âgées (≥ 61 ans) qui soit étaient en bonne santé, soit souffraient d’affections sous-jacentes ou étaient immunodéprimés.

Dans les études V87_25 et V87_26, la sécurité de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les sujets adultes sains et chez les sujets âgés sains correspondait aux données de sécurité existantes issues d’études cliniques antérieures. Cependant, chez les sujets immunodéprimés âgés de 18 à 60 ans, des taux de nausée légèrement plus élevés (13,0 %) ont été rapportés. En outre, des taux d’arthralgie plus élevés (jusqu’à 23,3 %) ont été rapportés à la fois chez des sujets adultes et les sujets âgés qui étaient immunodéprimés ou souffraient d’affections sous-jacentes.

Les réactions indésirables sollicitées suivantes ont été collectées en plus dans ces deux études et rapportées avec les fréquences suivantes relatives à tous les sujets des études ayant reçu la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, quel que soit leur âge ou état de santé : diarrhée (jusqu’à 11,9 %), perte de l’appétit (jusqu’à 10,9 %) et vomissement (jusqu’à 1,7 %). Dans les deux études, les sujets souffrant d’affections sous-jacentes et étant immunodéprimés ont rapporté des fréquences plus élevées de diarrhée, perte de l’appétit et vomissement comparé aux sujets sains (quel que soit leur âge).

Surveillance post-commercialisation

Il n’existe pas de données post-commercialisation pour Foclivia.

En plus des événements indésirables répertoriés rapportés dans les essais cliniques, les événements indésirables ci-dessous ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance après la mise sur le marché avec un vaccin H1N1 (qui était autorisé à partir de l'âge de 6 mois pendant la pandémie de grippe de 2009, et qui contenait le même adjuvant MF59 et était fabriqué selon le même procédé que Foclivia).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie incluant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, conduisant dans de rares cas à un choc.

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse, somnolence, syncope, prodromes de syncope, névralgie, paresthésie, convulsions et névrite.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées incluant prurit, urticaire ou rash non spécifique, angiœdème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, douleurs dans les membres

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Les événements indésirables suivants ont aussi été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins saisonniers trivalents sans adjuvant dans tous les groupes d’âge et d’un vaccin grippal saisonnier trivalent sous-unitaire avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées de 65 ans et plus :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie (dans certains cas réversibles, la numération plaquettaire est inférieure à 5 000/mm³).

Affections du système nerveux

Affections neurologiques comme encéphalomyélite et syndrome de Guillain Barré.

Affections vasculaires

Vasculite pouvant être associée à une implication rénale transitoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Érythème polymorphe.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Gonflement étendu d'un membre vacciné durant plus d’une semaine, réaction de type cellulite au site d’injection (quelques cas de gonflement, douleur et rougeur s’étendant sur plus de 10 cm et durant plus d’une semaine).

Ce vaccin contient du thiomersal (un composé organomercurique) utilisé comme conservateur. Par conséquent, des réactions d’hypersensibilité sont possibles (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal, Code ATC : J07BB02

Efficacité et sécurité cliniques

Les vaccins de préparation à une pandémie contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique pour la vaccination. Les données obtenues avec un vaccin de préparation à une pandémie permettront de définir la stratégie de vaccination probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’efficacité clinique et les données de tolérance obtenues avec les vaccins de préparation à une pandémie sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Réponse immunitaire au vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant la souche A/Vietnam/1194/2004 ou A/turkey/Turkey/1/2005.

Adultes (18 à 60 ans)

Un essai clinique de phase II (V87P1) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 chez 312 volontaires sains adultes. Deux doses de vaccin contenant 7,5 microgrammes d’hémagglutinine (HA)/dose ont été administrées à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains. L’immunogénicité a été évaluée chez 149 sujets.

Dans un essai clinique de phase III (V87P13), 2 693 sujets adultes ont été recrutés et 2 566 ont reçu deux doses de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004, 7,5 microgrammes d’HA/dose, administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (N=197) de sujets.

Dans un troisième essai clinique (V87P11), 194 sujets adultes ont reçu deux doses de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/turkey/Turkey/1/2005, 7,5 microgrammes d’HA/dose, administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez 182 sujets.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 A/Vietnam/1194/2004 et la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les adultes, mesurés par le test d’hémolyse radiale simple (SRH), ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs en avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** rapports des moyennes géométriques des titres (MGT) en SRH

Les résultats du test de microneutralisation (MN) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (études V87P1 et V87P13) indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immunitaire à la vaccination évaluée lors du test MN est comparable aux résultats obtenus par le test SRH.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 85 % (79-90) et de 93 % (89-96) respectivement. La réponse immunitaire à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population a été évaluée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH), le test SRH et le test MN. Comparés aux taux d’anticorps obtenus 43 jours après l’administration de la dernière dose de primovaccination, les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Personnes âgées (≥ 61 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** mesurés par test SRH au cours de deux études cliniques pour les anticorps anti-HA contre le vaccin avec adjuvant MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 et A/turkey/Turkey/1/2005) chez les sujets âgés de 61 ans et plus (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans ; N=123), ont été les suivants :

^a Âge compris entre 62 et 88 ans ; ^b Âge compris entre 61 et 68 ans ; ^c Âge compris entre 61 et 89 ans * Séroprotection : surface SRH≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

Les résultats du test MN contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (études V87P1 et V87P13) indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats du test MN, semblables à ceux du test SRH, démontrent une réponse immunitaire forte après la fin de la série de primovaccination dans une population de personnes âgées.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 68 % (59-75) et de 81 % (74-87) respectivement. La réponse immunitaire à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par test IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de ½ à1/5 par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50 % (N=33) des sujets âgés de 62 à 88 ans immunisés avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 dans le cadre de l’essai V87P1 étaient séroprotégés à six mois.

Une troisième dose (rappel) d'un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 a été administrée 6 mois après la primovaccination. Les résultats sont mesurés par test SRH.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** mesurés par test SRH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

• Données complémentaires chez les adultes et les personnes âgées

Dans le cadre de deux études de recherche de doses, 80 adultes ont reçu un vaccin adjuvanté de préparation à une pandémie (H5N3 ou H9N2). Deux doses de vaccin contenant la souche H5N3 (A/Duck/Singapore/97) à 3 dosages différents (7,5 ; 15 et 30 microgrammes HA/dose) ont été administrées à trois semaines d’intervalle.

Les prélèvements sériques ont été testés contre la souche H5N3 d’origine, ainsi que contre un certain nombre d’isolats du H5N1.

Les réponses sérologiques observées par test SRH ont montré qu’après deux injections de 7,5 microgrammes, 100 % des sujets étaient séroprotégés et 100% avaient séroconverti. Le vaccin avec adjuvant s'est également avéré induire des anticorps offrant une protection croisée contre les souches H5N1 isolées en 2003 et 2004, lesquelles présentent un certain niveau de glissement antigénique par rapport aux souches d’origine.

Deux doses de vaccin contenant la souche H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) à 4 dosages différents (3,75 ; 7,5 ; 15 et 30 microgrammes HA/dose) ont été administrées à quatre semaines d’intervalle. Les réponses sérologiques observées en utilisant le test IH ont montré que 92 % des sujets étaient séroprotégés et 75 % avaient séroconverti après deux injections de 7,5 microgrammes.

Réactivité croisée

Réponse immunitaire croisée induite par le vaccin H5N1 contenant la souche A/Vietnam/1194/2004 contre A/turkey/Turkey/1/2005 et A/Indonesia/5/2005

Adultes (18-60 ans)

Certaines réponses immunitaires hétérologues contre A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23 ; clade 2.2.1) et A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1) ont été détectables après la deuxième et la troisième vaccination, indiquant une réactivité croisée du vaccin de clade 1 contre les souches de clade 2.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour l’anticorps anti-HA d’A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) après la deuxième dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

ǂ Dans V87P1 : non testé avant la vaccination

° mesuré par dosage IH ≥40

°° MGT d’IH

Les résultats de MN pour les études cliniques V87P12, V87P3 et V87P13 présentés dans le tableau ci-dessus ont montré un taux de séroprotection et de séroconversion contre A/turkey/Turkey/2005 allant respectivement de 10 % (2-27) à 39 % (32-46) et de 10 % (2-27) à 36 % (29-43). Le rapport de la MGT contre A/turkey/Turkey/2005 mesuré par MN allait de 1,59 à 2,95.

Personnes âgées (≥ 61 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA d’A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) après la deuxième dose chez les sujets âgés de ≥ 61 ans, mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

* mesuré par SRH ≥25 mm²

** rapport des moyennes géométriques des titres en SRH

° mesuré par dosage IH ≥40

°° Moyennes géométriques des titres d’IH

*** Dans V87P1 : non testé avant la vaccination

Les résultats de MN pour les études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus ont montré un taux de séroprotection contre A/turkey/Turkey/05 allant respectivement de 11 % (3-25) (étude V87P1) à 30 % (24-37) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 25 % (19-31) pour l’étude V87P13.à 36 % (29-43). Le rapport de la MGT contre A/turkey/Turkey/05 mesuré par MN dans l’étude V87P13 était de 2,01 (1,78-2,26).

Réponse immunitaires croisée induite par le vaccin contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 contre A/Indonesia/5/2005 et A/Vietnam/1194/2004

Une réponse immunitaire hétérogène contre A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1) a été détectée dans l’étude V87P11 après la deuxième vaccination, indiquant une réaction croisée du vaccin de clade 2.2.1 contre les souches de clade 2.1.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion** et le facteur de séroconversion*** pour les anticorps anti-A/Indonesia/5/2005 et anti-A/Vietnam/1194/2004 après la deuxième dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans et les personnes âgées (≥ 61 ans), mesurés par SRH et IH ont été les suivants :

^a Tranche d’âge réelle de la population incluse

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs avant la vaccination

(jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs avant la vaccination (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

° mesuré par dosage IH ≥40

°° MGT d’IH

Les résultats de MN pour A/Indonesia/5/2005 ont montré un taux de séroprotection de 38 % (31-45) chez les adultes (18-60 ans) et de 14 % (8-20) chez les personnes âgées (≥ 61 ans) ; un taux de séroconversion de 58 % (50-65) chez les adultes et de 30 % (23-38) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 4,67 (3,95-5,56) chez les adultes et de 2,19 (1,86-2,58) chez les personnes âgées.

Les résultats de MN pour A/Vietnam/1194/2004 ont montré un taux de séroprotection de 10 % (6-16) chez les adultes (18-60 ans) et de 6 % (3-11) chez les personnes âgées (≥61 ans) ; un taux de séroconversion de 19 % (13-25) chez les adultes et de 7 % (4-13) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 1,86 (1,63-2,12) chez les adultes et de 1,33 (1,17-1,51) chez les personnes âgées.

Réactivation de l'immunité mémoire à long terme par un rappel :

Une vaccination unique avec le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004 a induit une réponse sérologique élevée et rapide chez des sujets primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec deux doses d’un vaccin différent, ayant la même formulation mais utilisant la souche H5N3.

Dans un essai clinique de phase 1 (V87P3), des sujets adultes âgés de 18 à 65 ans primo-vaccinés 6 à 8 ans auparavant avec 2 doses de vaccin H5N3 contenant A/Duck/Singapore/97 avec adjuvant MF59, ont reçu 2 doses de rappel de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004. Les résultats mesurés par SRH après la première dose, qui miment la primovaccination prépandémique avec une dose unique de rappel hétérologue, ont révélé des taux de séroprotection et de séroconversion de 100 % (74-100) et une multiplication par 18 de la surface SRH (moyenne géométrique des titres).

Autres schémas vaccinaux :

Lors d’un essai clinique évaluant 4 différents schémas vaccinaux chez 240 sujets âgés de 18 à 60 ans, où la deuxième dose était injectée 1, 2, 3 ou 6 semaines après la première dose de vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant A/Vietnam/1194/2004, tous les groupes ont atteint, 3 semaines après la deuxième dose, de hauts niveaux d’anticorps, comme évalué par SRH. Les taux de séroprotection mesurés par SRH allaient de 86 à 98 %, les taux de séroconversion de 64 à 90 % et la moyenne géométrique des titres de 2,92 à 4,57. L’ampleur de la réponse immunitaire a été plus faible dans le groupe ayant reçu la deuxième dose une semaine après la première et plus élevée dans les groupes où l’intervalle était plus long.

Sujets souffrant d’affections sous-jacentes ou immunodéprimés :

L’immunogénicité de la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 chez les adultes (18 à 60 ans) et les personnes âgées (≥61 ans) souffrant d’affections sous-jacentes (étude V87_25) ou immunodéprimés (principalement des sujets infectés par le VIH) (étude V87_26) par rapport à des adultes (18 à 60 ans) et personnes âgées (≥61 ans) sains a été évaluée dans deux études cliniques de phase III randomisées et contrôlées (avec comme comparateur un vaccin grippal trivalent, inactivé, sous-unitaire, saisonnier, avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées à partir de 65 ans). Dans l’étude V87_25 et V87_26, respectivement 96 et 67 sujets étaient âgés de plus de 70 ans. Dans les deux études, l’immunogénicité de la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a été démontrée par des dosages IH, SRH et MN après la première et la deuxième dose.

La moyenne géométrique de la surface*, le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 mesurés par SRH 21 jours après la deuxième dose ont été les suivants :

^a tranche d’âge réelle de la population incluse

* mesuré par dosage SRH : séroprotection : surface SRH ≥25 mm², séroconversion : surface SRH ≥25 mm² pour les sujets avec une surface SRH avant vaccination ≤4 mm² ou une augmentation d’au moins 50 % de la surface SRH pour les sujets avec une surface >4 mm².

** rapport des moyennes géométriques de SRH

Les résultats de l’IH pour les deux études cliniques ont révélé des valeurs inférieures à celles rapportées dans des études antérieures. Les taux de séroconversion contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 variaient respectivement de 37,50 % à 43,10 % chez les adultes sains, et de 19,18 % à 26,47 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 21,43 % à 30,65% chez les personnes âgées saines, et de 24,49 % à 27,86 % chez les personnes âgées immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent respectivement un taux de séroconversion de 66,67 % chez les adultes sains, et variant de 33,57 % à 54,14 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 24,39 % à 29,03 % chez les personnes âgées saines, et de 31,65 % à 39,42 % chez les personnes âgées étant immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Dans les deux études V87_25 et V87_26, les niveaux d’anticorps plus faibles (mesurés par dosages IH, SRH et MN) et les taux de séroprotection réduits chez les sujets adultes et les personnes âgées (≥61 ans) immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes suggèrent que la souche H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 peut ne pas induire le même niveau de protection contre la souche A/H5N1 que chez les adultes sains (rubrique 4.4). Ces études ont fourni des données limitées chez les sujets souffrant de certaines affections sous-jacentes (notamment insuffisance rénale et maladie cardiovasculaire périphérique) ou immunodéprimés (notamment les receveurs de greffes et les patients sous traitement anticancéreux). Dans ces études, des niveaux d’anticorps plus faibles et des taux de séroprotection réduits contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) ont également été mesurés chez les personnes âgées saines par rapport aux adultes sains, bien que des études antérieures ont montré l’induction de réponses immunitaires suffisantes contre les souches H5N1 (voir plus haut pour les informations concernant les personnes âgées).

Population pédiatrique

L’immunogénicité du vaccin H5N1 adjuvanté dans la population pédiatrique a été évaluée dans les essais V87P6 et V87_30.

L’essai V87P6 a été mené avec un vaccin H5N1 A/Vietnam/1194/2004 avec adjuvant MF59C.1 sur 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses de 7,5 microgrammes ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première dose. Trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6 à 35 mois, 3 à 8 ans et 9 à 17 ans) des taux élevés en anticorps contre la souche A/Vietnam/1194/2004, mesurés par test SRH et IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH.

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1

*** Rapports des moyennes géométriques des titres au test IH.

° Séroprotection : surface SRH ≥ 25 mm².

°° Séroconversion définie comme une surface SRH ≥ 25 mm² pour les sujets qui étaient séronégatifs à l’inclusion

(surface SRH ≤ 4 mm² le jour 1) ou comme une augmentation significative (d’au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets qui étaient séropositifs à l’inclusion (surface SRH > 4 mm² le jour 1).

°°° Rapports des moyennes géométriques des titres au test SRH.

Les résultats du test MN pour la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des moyennes géométriques allant de 29 (IC à 95 % : 25-35), à 50 (IC à 95 % : 44-58).

L’essai V87_30 est un essai multicentrique randomisé, en aveugle pour l’observateur, visant à mesurer l’immunogénicité de six formulations d’un vaccin H5N1 contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 et l’adjuvant MF59. Dans cet essai, 420 enfants âgés de 6 mois à 8 ans ont été répartis en deux cohortes d’âge : 6 à 35 mois (N = 210) et 3 à 8 ans (N = 210).

Le vaccin a été administré en deux injections à trois semaines d’intervalle. Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 ont été mesurés par des tests IH et MN trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43). Les réponses immunologiques observées avec la formulation autorisée (7,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) et avec la formulation étudiée ayant une teneur en antigène de 50 % (3,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) sont présentées ci-dessous.

* Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH.

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1.

*** Rapports des la moyennes géométriques des titres.

Résultats d'immunogénicité avec Focetria H1N1v (étude V111_03) :

Le taux de séroprotection et de séroconversion mesuré par test IH et le facteur de séroconversion exprimé comme rapport des moyennes géométriques d'IH pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H1N1 après administration d'une et de deux doses de 7,5 microgrammes de Focetria ont été évalués chez 70 enfants et adolescents (9 à 17 ans), 60 enfants (3 à 8 ans), 58 jeunes enfants (12 à 35 mois) et 49 nourrissons (6 à 11 mois). Les critères d'immunogénicité pour les adultes (18 à 60 ans) fixés par le CHMP ont été satisfaits après la première et la deuxième doses dans toutes les tranches d'âges susmentionnées (tant dans l'ensemble de la population que dans le sous-groupe séronégatif à l'inclusion).

L’Agence européenne des médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Foclivia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus grippal de type A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Foclivia.

Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec Foclivia et avec le vaccin grippal saisonnier avec adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de tolérance locale, de fertilité féminine et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement (jusqu'à la fin de la période d'allaitement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium,

Phosphate monopotassique,

Phosphate disodique dihydraté,

Chlorure de magnésium hexahydraté,

Chlorure de calcium dihydraté,

Thiomersal,

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Jeter le vaccin s’il a été congelé. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

5,0 ml en flacon de 10 doses (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc halobutyle). Boîtes de 10. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Agiter doucement le flacon multidose à chaque fois avant de prélever une dose (0,5 ml) du vaccin dans une seringue. Après agitation, l’apparence normale de Foclivia est une suspension blanche laiteuse.

Inspecter visuellement la suspension avant l'administration. En présence de particules et/ou d'une apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Bien que Foclivia en flacon multidose contienne un agent conservateur qui inhibe la prolifération microbienne, il revient à l'utilisateur de minimiser le risque de contamination du flacon multidose lors du prélèvement de chaque dose.

Noter la date et l'heure de prélèvement de la première dose sur l'étiquette du flacon.

Entre deux utilisations, conserver le flacon multidose dans les conditions recommandées entre 2 et 8 °C. Le flacon multidose doit de préférence être utilisé dans les 24 heures suivant le premier prélèvement.

Certaines données suggèrent que des flacons multidoses peuvent être utilisés jusqu'à 72 heures après le premier prélèvement, bien qu'une conservation aussi longue ne soit pas idéale.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/577/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date de dernier renouvellement : 27 juin 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.