Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus suspension injectable en seringue préremplie Vaccin grippal zoonotique (H5N8) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8)-souche analogue (CBER-RG8A) (clade 2.3.4.4b) 7,5 microgrammes** par dose de 0,5 ml

* cultivé sur œufs embryonnés de poules provenant d’élevages sains ** exprimé en microgrammes d’hémagglutinine (HA)

Adjuvant MF59C.1 contenant par dose de 0,5 ml :

squalène (9,75 mg), polysorbate 80 (1,175 mg), trioléate de sorbitan (1,175 mg), citrate de sodium (0,66 mg) et acide citrique (0,04 mg).

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus peut contenir des résidus de traces de protéines d’œuf et de poulet, d’ovalbumine, de sulfate de kanamycine, de néomycine, de formaldéhyde, de l’hydrocortisone et de bromure de cétyltriméthylammonium, qui sont utilisés pendant le processus de fabrication (voir rubrique 4.3).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Le vaccin se présente sous forme de liquide blanc laiteux.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 est indiqué pour l’immunisation active contre la grippe causée par le virus grippal A de sous-type H5 chez les sujets âgés de 6 mois et plus.

L’utilisation de ce vaccin doit être conforme aux recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sujets âgés de 6 mois et plus : administrer deux doses (de 0,5 ml chacune) à trois semaines d’intervalle.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 chez les sujets âgés de moins de 6 mois n’ont pas encore été établies.

Population âgée

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Interchangeabilité

Il n’existe pas de données étayant l’interchangeabilité de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 avec d’autres vaccins H5 monovalents.

Mode d’administration

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 doit être administré en injection intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse chez les nourrissons et dans le muscle deltoïde chez les sujets plus âgés.

Le vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire, sous-cutanée ou intradermique.

Ce vaccin ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec d’autres vaccins ou médicaments.

Pour les précautions à prendre avant l’administration du vaccin, voir la rubrique 4.4.

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c’est-à-dire mettant en jeu le pronostic vital) à la substance active, à l’un des excipients ou aux résidus à l’état de traces (aux protéines des œufs et de poulet, à l’ovalbumine, au sulfate de kanamycine et de néomycine, au formaldéhyde, à l’hydrocortisone et au bromure de cétyltriméthylammonium) de ce vaccin (voir rubrique 6.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité et anaphylaxie

L’administration de ce vaccin à des personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité connus à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 et aux résidus (aux protéines des œufs et de poulet, à l’ovalbumine, au sulfate de kanamycine et de néomycine, au formaldéhyde, à l’hydrocortisone et au bromure de cétyltriméthylammonium) doit se faire avec précaution.

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de surveiller étroitement la personne pendant 15 minutes et de disposer d’un traitement médical approprié dans l’éventualité rare d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Maladie concurrente

La vaccination doit être reportée chez les personnes présentant une maladie fébrile ou infection aiguës. La présence d’une infection mineure et/ou d’une légère fièvre ne doit pas entraîner le report de la vaccination.

Réactions liées à l’anxiété

Des réactions liées à l’anxiété, incluant des réactions vasovagales (syncope) peuvent survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter toute blessure en cas d’évanouissement.

Thrombopénie et troubles de la coagulation

Comme lors de toute injection intramusculaire, le vaccin doit être administré avec précaution chez les sujets sous traitement anticoagulant ou chez ceux qui présentent une thrombopénie ou tout trouble de la coagulation (par exemple hémophilie) en raison de la possibilité de saignement ou d’ecchymose chez ces sujets après une administration par voie intramusculaire.

Sujets immunodéprimés

Les réponses humorales chez les sujets immunodéprimés peuvent ne pas être suffisantes pour conférer une protection (voir rubrique 5.1).

Durée de protection

La durée de protection après la primovaccination n’est pas connue.

Limites de l’efficacité du vaccin

Il n’y a pas de corrélat de protection établi contre la grippe causée par le virus grippal A de sous-type H5.

Selon les réponses immunitaires à médiation humorale après deux doses du vaccin grippal zoonotique H5N1, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez toutes les personnes vaccinées.

Immunité croisée

Il n’existe pas de données cliniques de réactivité croisée pour Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

Le niveau de réponse immunitaire pouvant être induit contre des virus grippaux A (H5) de sous-types ou clades différents de ceux de la souche vaccinale contenue dans Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 n’est pas connu (voir Informations provenant des études non cliniques à la rubrique 5.1).

Excipients

Sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Potassium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il n’y a pas de données sur la co-administration de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 avec d’autres vaccins. Si une co-administration avec un autre vaccin est envisagée, les injections doivent être effectuées dans des membres différents. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 pendant la grossesse.

Les données limitées obtenues chez des femmes qui sont devenues enceintes au cours des études cliniques avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 ou avec des vaccins pandémiques similaires contre le virus H1N1 avec adjuvant MF59C.1 étaient insuffisantes pour donner des informations sur les risques associés au vaccin durant la grossesse.

Cependant, on estime que durant la pandémie de grippe H1N1 en 2009 plus de 90 000 femmes ont été vaccinées durant la grossesse avec un vaccin pandémique contre le virus H1N1 similaire au vaccin grippal zoonotique H5N1 contenant la même quantité d’adjuvant MF59C.1 que Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

Les événements indésirables rapportés spontanément après la commercialisation et une étude interventionnelle ne suggèrent aucun effet délétère direct ou indirect sur la grossesse dû à l’exposition au vaccin H1N1.

En outre, deux grandes études observationnelles conçues pour évaluer la sécurité de l’exposition au vaccin H1N1 durant la grossesse n’ont montré aucune augmentation des taux de diabète gestationnel, pré-éclampsie, avortement, mortinatalité, faible poids à la naissance, prématurité, mort néonatale et malformations congénitales chez près de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants, comparé au groupe témoin non vacciné.

Puisque Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 ne devrait pas être utilisé en situation d’urgence, son administration durant la grossesse peut être différée par mesure de précaution.

Les professionnels de santé doivent évaluer le bénéfice et les risques potentiels de l’administration du vaccin pour les femmes enceintes, en prenant en considération les recommandations officielles.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 durant l’allaitement. Les bénéfices potentiels pour la mère et les risques pour l’enfant doivent être pris en considération avant d’administrer Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 durant l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant les effets de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 sur la fertilité humaine. Une étude chez le lapin n’indique pas de toxicité du vaccin grippal zoonotique H5N1 sur la reproduction ou sur le développement (voir rubrique 5.3). La fertilité masculine n’a pas été étudiée chez l’animal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains des effets mentionnés en rubrique 4.8 peuvent altérer temporairement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il n’existe pas de données cliniques avec Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8)-souche analogue (CBER-RG8A) (clade 2.3.4.4b). La sécurité de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 est déduite des données de sécurité du vaccin grippal zoonotique H5N1 (au moins 7,5 microgrammes [mcg] d’HA, avec adjuvant MF59C.1) contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG-23) (clade 2.2.1) ou la souche A/Vietnam/1194/2004 (NIBRG-14) (clade 1).

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N1 a été évalué chez des enfants sains (âgés de 6 mois à 17 ans), des adultes sains (âgés de 18 à 60 ans) et des sujets âgés sains (âgés de plus de 60 ans) après un schéma de primovaccination aux jours 1 et 22 et une vaccination de rappel.

La sécurité du vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 contenant soit la souche A/turkey/Turkey/1/2005, soit la souche A/Vietnam/1194/2004 a été évaluée dans neuf essais cliniques chez les sujets sains impliquant 5 055 adultes et personnes âgées (7,5 ou 15 microgrammes d’hémagglutinine, HA) et enfants (7,5 microgrammes d’HA) ; 4 041 sujets adultes étaient âgés de 18 à 60 ans et 540 sujets âgés avaient 61 ans et plus. Dans la population pédiatrique, 214 sujets étaient âgés de 6 à 35 mois, 167 sujets étaient âgés de 3 à 8 ans et 93 sujets étaient âgés de 9 à 17 ans.

Le profil de sécurité global était comparable chez les adultes, les sujets âgés et les enfants.

Quelles que soient la dose d’antigène ou la tranche d’âge, la majorité des effets indésirables locaux et systémiques survenant après l’administration étaient de courte durée, ils apparaissaient peu de temps après la vaccination et étaient d’intensité légère ou modérée. Sur l’ensemble des essais, il a été observé une tendance générale vers une diminution des effets indésirables locaux rapportés après la deuxième vaccination, comparée à la première vaccination.

Chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (59 %), myalgie (34 %), céphalée (26 %), rougeur au site d’injection (24 %), fatigue (24 %), induration au site d’injection (21 %), gonflement au site d’injection (15 %), frissons (13 %) et malaise (13 %).

Chez les sujets âgés (≥ 61 ans), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (35 %), myalgie (24 %), rougeur au site d’injection (17 %), céphalée (16 %), frissons (12 %), fatigue (10 %) et malaise (10 %).

Chez les enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) étaient : douleur au site d’injection (95 %), céphalées (61 %), myalgies (60 %), fatigue (41 %), rougeur au site d’injection (60 %), induration au site d’injection (34 %), gonflement au site d’injection (34 %), malaise (32 %), nausée (25 %), sueur (18 %), frissons (19 %), diarrhée (18 %) et ecchymose au site d’injection (16 %).

Chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 à 35 mois, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) étaient : rougeur au site d’injection (62 %), irritabilité (57 %), sensibilité au toucher (55 %), pleurs inhabituels (48 %), somnolence (45 %), induration au site d’injection (38 %), gonflement au site d’injection (37 %), changement des habitudes alimentaires (36 %), diarrhée (34 %), fièvre (27 %), ecchymose au site d’injection (19 %), vomissement (10 %), sueur (10 %) et transpiration inhabituelle (10 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables sollicitées et non sollicitées rapportées après l’une des doses de vaccination (c’est-à-dire première dose, deuxième dose ou rappel) sont présentées suivant la convention MedDRA en matière de fréquence et la classe de systèmes d’organes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1. Effets indésirables

¹ Effets indésirables rapportés uniquement chez les enfants âgés de 6 à 35 mois.

² Effets indésirables rapportés comme « fréquents » chez les adultes (18 à 60 ans) et les sujets âgés (≥ 61 ans). ³ Effet indésirable rapporté comme « très fréquent » uniquement chez les enfants âgés de 6 mois à 8 ans ; rapporté comme « fréquent » chez les adolescents et les adultes (9 à 60 ans) et comme « peu fréquent » chez les sujets âgés (≥ 61 ans).

La plupart de ces effets indésirables disparaissent généralement dans les trois jours sans traitement.

Études cliniques dans des populations particulières

Les réactions indésirables dans des populations particulières ont été évaluées dans deux études cliniques, V87_25 et V87_26, incluant des adultes (18-60 ans) et des personnes âgées (≥ 61 ans) qui souffraient d’affections sous-jacentes (N = 294) ou étaient immunodéprimés (N = 295).

Dans les études V87_25 et V87_26, la sécurité du vaccin grippal zoonotique H5N1 chez les sujets adultes sains et chez les sujets âgés sains correspondait aux données de sécurité existantes issues d’études cliniques antérieures. Cependant, chez les sujets immunodéprimés âgés de 18 à 60 ans, des taux de nausée légèrement plus élevés (13,0 %) ont été rapportés. En outre, des taux d’arthralgie plus élevés (jusqu’à 23,3 %) ont été rapportés à la fois chez des sujets adultes et les sujets âgés qui étaient immunodéprimés ou souffraient d’affections sous-jacentes.

Les réactions indésirables sollicitées suivantes ont été signalées en plus dans ces deux études et rapportées avec les fréquences suivantes relatives à tous les sujets des études ayant reçu le vaccin grippal zoonotique H5N1, quel que soit leur âge ou état de santé : diarrhée (jusqu’à 11,9 %), perte de l’appétit (jusqu’à 10,9 %) et vomissement (jusqu’à 1,7 %). Dans les deux études, les sujets souffrant d’affections sous-jacentes et étant immunodéprimés ont rapporté des fréquences plus élevées de diarrhée, perte de l’appétit et vomissement comparé aux sujets sains (quel que soit leur âge).

Surveillance après commercialisation

Il n’existe pas de données post-commercialisation pour Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

En plus des événements indésirables répertoriés rapportés dans les essais cliniques, les événements indésirables ci-dessous ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance après la mise sur le marché avec un vaccin pandémique H1N1 similaire à Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 (qui était autorisé à partir de l’âge de 6 mois pendant la pandémie de grippe de 2009, et qui contenait le même adjuvant MF59 et était fabriqué selon le même procédé).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie incluant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, conduisant dans de rares cas à un choc.

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse, somnolence, syncope, prodromes de syncope, névralgie, paresthésie, convulsions et névrite.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées incluant prurit, rash non spécifique, angiœdème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, douleurs dans les membres.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie.

Les événements indésirables suivants ont aussi été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins saisonniers trivalents sans adjuvant dans tous les groupes d’âge et d’un vaccin grippal saisonnier trivalent sous-unitaire avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie (dans certains cas réversibles, la numération plaquettaire est inférieure à 5 000/mm³).

Affections du système nerveux

Affections neurologiques comme encéphalomyélite et syndrome de Guillain Barré.

Affections vasculaires

Vasculite pouvant être accompagnée d’une atteinte rénale transitoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Érythème polymorphe.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Gonflement étendu d’un membre vacciné durant plus d’une semaine, réaction de type cellulite au site d’injection (quelques cas de gonflement, douleur et rougeur s’étendant sur plus de 10 cm et durant plus d’une semaine).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, vaccin grippal, code ATC J07BB02.

Mécanisme d’action

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 confère une immunisation active contre la souche du virus grippal contenue dans le vaccin. Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 induit une réponse humorale contre les hémagglutinines des virus grippaux A de sous-type H5. Les anticorps neutralisent les virus grippaux. Il n’a pas été établi de corrélation entre des niveaux spécifiques des titres d’anticorps mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) après la vaccination avec le vaccin grippal inactivé et la protection contre la grippe, mais les titres d’anticorps IH ont été utilisés comme mesure de l’efficacité du vaccin. Les anticorps contre un type ou sous-type du virus grippal confèrent une protection limitée, ou ne protègent pas, contre un autre type ou sous-type. En outre, les anticorps dirigés contre un variant antigénique du virus grippal pourraient ne pas protéger contre un nouveau variant antigénique du même type ou sous-type. Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 contient l’adjuvant MF59C.1 (MF59), qui est destiné à augmenter et élargir la réponse immunitaire spécifique aux antigènes et à prolonger la durée de la réponse immunitaire.

Efficacité clinique

Il n’existe pas de données cliniques avec Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8)-souche analogue (CBER-RG8A) (clade 2.3.4.4b). Une synthèse des résultats des études cliniques conduites avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG-23) (clade 2.2.1) ou la souche A/Vietnam/1194/2004 (NIBRG-14) (clade 1) est présentée.

Réponse immunitaire au vaccin grippal zoonotique H5N1 A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)

Adultes (18-60 ans)

Une étude clinique de phase II (V87P1) a été conduite avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez 312 adultes sains. Deux doses du vaccin grippal zoonotique H5N1 ont été administrées à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains. L’immunogénicité a été évaluée chez 149 sujets.

Dans une étude clinique de phase III (V87P13), 2 693 adultes ont été inclus et 2 566 ont reçu deux doses du vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe de sujets (N=197).

Dans une troisième étude clinique (V87P11), 194 adultes ont été inclus et ont reçu deux doses du vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/turkey/Turkey/1/2005) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez 182 sujets.

Le taux de séroprotection, le taux de séroconversion et le facteur de séroconversion pour les anticorps anti-HA contre les souches A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) chez les adultes, mesurés par SRH, sont présentés ci-dessous (tableau 2).

Tableau 2. Réponses immunitaires contre les souches A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs en situation initiale (jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs en situation initiale (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** Rapport des moyennes géométriques des titres (MGT) en SRH

Les résultats de microneutralisation (MN) contre la souche homologue A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage de MN est comparable aux résultats obtenus avec les dosages SRH.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 85 % (79-90) et de 93 % (89-96) respectivement.

La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après primovaccination dans cette population a été évaluée par dosages inhibition de l’hémagglutination (IH), SRH et MN. Par rapport aux taux d’anticorps obtenus au jour 43 après l’achèvement des programmes de primovaccination (2 doses), les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à 1/2.

Personnes âgées (âge ≥ 61 ans)

Le taux de séroprotection, le taux de séroconversion et le facteur de séroconversion pour les anticorps anti-HA contre les souches A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) chez les sujets âgés de 61 ans et plus (le nombre de sujets âgés de plus de 70 ans était limité ; N = 123) mesurés par SRH, évalués lors de trois études cliniques sont présentés ci-dessous (tableau 3).

Tableau 3. Réponses immunitaires contre les souches A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) chez les sujets âgés de plus de 61 ans et plus^a, mesurées par SRH

^a Âge compris entre 62 et 88 ans ; ^b âge compris entre 61 et 68 ans ; ^c âge compris entre 61 et 89 ans * Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs en situation initiale (jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs en situation initiale (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

Les résultats de MN contre la souche homologue A/Vietnam/1194/2004 (études V87P1 et V87P13) indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats de MN, similaires aux résultats mesurés par SRH, démontrent une forte réponse immune après primovaccination chez les personnes âgées.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue

A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 68 % (59-75) et de 81 % (74-87) respectivement. La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance d’anticorps après la primovaccination chez les personnes âgées, évaluée par IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de 1/2 à 1/5, par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50% (N=33) des sujets âgés de 62 à 88 ans vaccinés avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 dans le cadre de l’étude V87P1 ont été séroprotégés à six mois.

Une troisième dose (rappel) du vaccin grippal zoonotique H5N1 a été administrée à partir de 6 mois après la primovaccination. Les résultats présentés sont mesurés par SRH.

Le taux de séroprotection, le taux de séroconversion et le facteur de séroconversion pour les anticorps anti-HA contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) mesurés par SRH sont présentés ci-dessous (tableau 4).

Tableau 4. Réponses immunitaires contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1), mesurées par SRH

* Séroprotection : surface SRH ≥25 mm²

** La séroconversion a été définie comme une surface SRH ≥25 mm² pour les sujets séronégatifs en situation initiale (jour 1 surface SRH ≤4 mm²) ou une augmentation significative (au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets séropositifs en situation initiale (jour 1 surface SRH >4 mm²)

*** MGT en SRH

Mémoire immunitaire à long terme après le rappel

Une vaccination unique avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) a induit une réponse sérologique élevée et rapide chez des sujets primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec deux doses d’un vaccin H5 substitutif différent, ayant la même formulation que le vaccin grippal zoonotique H5N1, mais utilisant la souche H5N3.

Dans une étude clinique de phase 1 (V87P3), des sujets adultes âgés de 18 à 65 ans primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec 2 doses de vaccin contenant A/Duck/Singapore/97 (H5N3) avec adjuvant MF59, ont reçu 2 doses de rappel du vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004). Les résultats mesurés par SRH après la première dose, qui miment la primovaccination prépandémique avec une dose unique de rappel hétérologue, ont révélé des taux de séroprotection et de séroconversion de 100 % (74-100) et une multiplication par 18 de la surface SRH (moyenne géométrique des titres).

Autres schémas vaccinaux

Lors d’une étude clinique évaluant 4 différents schémas vaccinaux chez 240 sujets âgés de 18 à 60 ans, où la deuxième dose était injectée 1, 2, 3 ou 6 semaines après la première dose du vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004), tous les groupes ont atteint, 3 semaines après la deuxième dose, de hauts niveaux d’anticorps, comme évalué par SRH. Les taux de séroprotection mesuré par SRH allaient de 86 à 98 %, les taux de séroconversion de 64 à 90 % et la moyenne géométrique des titres de 2,92 à 4,57. L’ampleur de la réponse immune a été plus faible dans le groupe ayant reçu la deuxième dose une semaine après la première et plus élevée dans les groupes où l’intervalle était plus long.

Sujets souffrant d’affections sous-jacentes ou immunodéprimés

L’immunogénicité du vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/turkey/Turkey/1/2005) chez les adultes (18 à 60 ans) et les personnes âgées (≥ 61 ans) souffrant d’affections sous-jacentes (étude V87_25) ou immunodéprimés (principalement des sujets infectés par le VIH) (étude V87_26) par rapport à des adultes (18 à 60 ans) et personnes âgées (≥ 61 ans) sains a été évaluée dans deux études cliniques de phase III randomisées et contrôlées (avec comme comparateur un vaccin grippal trivalent, inactivé, sous-unitaire, saisonnier, avec adjuvant MF59, autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées à partir de 65 ans). Dans l’étude V87_25 et V87_26, respectivement 96 et 67 sujets étaient âgés de plus de 70 ans. Dans les deux études, l’immunogénicité du vaccin grippal zoonotique H5N1 a été démontrée par des dosages IH, SRH et MN après la première et la deuxième doses.

La moyenne géométrique de la surface, le taux de séroprotection, le taux de séroconversion et le facteur de séroconversion pour les anticorps anti-HA contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) mesurés par SRH 21 jours après la deuxième dose sont présentés ci-dessous (tableau 5).

Tableau 5. Réponses immunitaires contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) mesurées par SRH 21 jours après la 2^e dose

^a Tranche d’âge réelle de la population incluse

* Mesuré par dosage SRH : séroprotection : surface SRH ≥25 mm², séroconversion : surface SRH ≥25 mm² pour les sujets avec une surface SRH avant vaccination ≤4 mm² ou une augmentation d’au moins 50 % de la surface SRH pour les sujets avec une surface >4 mm².

** Rapport des moyennes géométriques en SRH

Les résultats de l’IH pour les deux études cliniques ont révélé des valeurs inférieures à celles rapportées dans des études antérieures. Les taux de séroconversion contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 variaient respectivement de 37,50 % à 43,10 % chez les adultes sains, et de 19,18 % à 26,47 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 21,43 % à 30,65% chez les personnes âgées saines, et de 24,49 % à 27,86 % chez les personnes âgées immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Les résultats de MN contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 indiquent respectivement un taux de séroconversion de 66,67 % chez les adultes sains, et variant de 33,57 % à 54,14 % chez les adultes immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes ; les taux de séroconversion variaient de 24,39 % à 29,03 % chez les personnes âgées saines, et de 31,65 % à 39,42 % chez les personnes âgées étant immunodéprimées ou souffrant d’affections sous-jacentes. Des tendances similaires ont été observées pour les taux de séroprotection dans les deux études.

Dans les deux études V87_25 et V87_26, les niveaux d’anticorps plus faibles (mesurés par dosages IH, SRH et MN) et les taux de séroprotection réduits chez les sujets adultes et les personnes âgées (≥61 ans) immunodéprimés ou souffrant d’affections sous-jacentes suggèrent que le vaccin grippal zoonotique H5N1 peut ne pas induire le même niveau de protection contre la souche A/H5N1 que chez les adultes sains (rubrique 4.4). Ces études ont fourni des données limitées chez les sujets souffrant de certaines affections sous-jacentes (notamment insuffisance rénale et maladie cardiovasculaire périphérique) ou immunodéprimés (notamment les receveurs de greffes et les patients sous traitement anticancéreux). Dans ces études, des niveaux d’anticorps plus faibles et des taux de séroprotection réduits contre la souche homologue A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) ont également été mesurés chez les personnes âgées saines par rapport aux adultes sains, bien que des études antérieures ont montré l’induction de réponses immunes suffisantes contre les souches H5N1 (voir plus haut pour les informations concernant les personnes âgées).

Population pédiatrique

L’immunogénicité du vaccin H5N1 adjuvanté dans la population pédiatrique a été évaluée dans les essais V87P6 et V87_30.

L’essai V87P6 a été conduit avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses (7,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, 0,5 ml chacune) du vaccin grippal zoonotique H5N1 ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose (7,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, 0,5 ml) 12 mois après la première. Trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6 à 35 mois, 3 à 8 ans et 9 à 17 ans) des taux élevés en anticorps contre (A/Vietnam/1194/2004), mesurés par SRH et d’IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6. Réponses immunitaires contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) mesurées par SRH et IH 21 jours après la 2^e dose chez des enfants et adolescents âgés de 6 mois à moins de 18 ans

* Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1

*** Rapports des moyennes géométriques des titres au test IH

° Séroprotection : surface SRH ≥ 25 mm²

°° Séroconversion définie comme une surface SRH ≥ 25 mm² pour les sujets qui étaient séronégatifs à l’inclusion (surface SRH ≤ 4 mm² le jour 1) ou comme une augmentation significative (d’au moins 50 %) de la surface SRH pour les sujets qui étaient séropositifs à l’inclusion (surface SRH > 4 mm² le jour 1)

°°° Rapports des moyennes géométriques des titres au test SRH

Les résultats de MN contre A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des MGT allant de 29 (IC à 95 % : 25-35), à 50 (IC à 95 % : 44-58).

L’essai V87_30 est un essai multicentrique randomisé, en aveugle pour l’observateur, visant à mesurer l’immunogénicité de six formulations d’un vaccin H5N1 contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 et l’adjuvant MF59. Dans cet essai, 420 enfants âgés de 6 mois à 8 ans ont été répartis en deux cohortes d’âge : 6 à 35 mois (N = 210) et 3 à 8 ans (N = 210).

Le vaccin a été administré en deux injections à trois semaines d’intervalle. Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 ont été mesurés par des tests IH et MN trois semaines après la deuxième vaccination (jour 43). Les réponses immunologiques observées avec la formulation autorisée (7,5 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) et avec la formulation étudiée ayant une teneur en antigène de 50 % (3,75 microgrammes d’HA avec 100 % d’adjuvant MF59, dose de 0,5 ml) sont présentées ci-dessous (tableau 7).

Tableau 7. Réponses immunologiques à 7,5 microgrammes et 3,5 microgrammes d’HA du virus HRN1 souche A/turkey/Turkey/1/2005 mesurées par IH et MN 21 jours après l’administration de la deuxième dose chez des enfants âgés de 6 mois à 8 ans

* Séroprotection définie comme un titre ≥ 1:40 au test IH

** Séroconversion définie comme l’augmentation d’un titre non détectable à un titre ≥ 1:40 ou comme une multiplication par 4 d’un titre détectable au jour 1

*** Rapports des moyennes géométriques des titres

Informations provenant des études non cliniques

Immunogénicité

L’immunogénicité de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 a été évaluée dans le modèle de furet (étude LC-07). L’immunogénicité d’une dose unique (12,5 microgrammes d’HA) ou de deux doses administrées à trois semaines d’intervalle a été évaluée à l’aide d’un test IH standard. Les protéines hémagglutinine et neuraminidase homologues à celles contenues dans Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 exprimées par le pseudovirus de la souche :

A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8) clade 2.3.4.4b

et les protéines hétérologues exprimées par les pseudovirus des souches :

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) clade 2.2.1

A/Hubei/1/2010 (H5N1) clade 2.3.2.1a

A/duck/Bangladesh/19097/2013 (H5N1) clade 2.3.2.1a

A/duck/Bangladesh/17D1012/2018 (H5N1) clade 2.3.2.1a

A/American wigeon/South Carolina/22-000345-001/2021 (H5N1) clade 2.3.4.4b A/Ezo red Fox/Hokkaido/1/2022 (H5N1) clade 2.3.4.4b

A/chicken/Ghana/AVL-76321VIR7050-39/2021 (H5N1) clade 2.3.4.4b

M2 IDCDC-RG78 UC (H5N1) clade 2.3.4.4b

A/duck/Vietnam/NCVD-1584/2012 (H5N1) clade 2.3.2.1c

A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6) clade 2.3.4.4h

ont été utilisées comme antigènes.

Deux doses du vaccin administrées à trois semaines d’intervalle ont induit une réponse humorale significative contre la souche homologue et contre les deux souches hétérologues A/American wigeon/South Carolina/22-000345-001/2021 (H5N1) et A/Ezo red Fox/Hokkaido/1/2022 (H5N1) du même clade 2.3.4.4b que la souche vaccinale. Pour toutes les souches, une légère diminution du rapport des MGT a été observée lors des mesures effectuées sept semaines après l’administration de la seconde dose. La vaccination avec une dose unique a induit des titres d’anticorps IH plus faibles, mais toujours significatifs.

Il n’a pas été détecté d’immunité croisée (rapport des MGT <1:10) pour la souche du pseudovirus hétérologue A/chicken/Ghana/AVL-76321VIR7050-39/2021 (H5N1) bien qu’elle soit dans le même clade 2.3.4.4b que la souche vaccinale.

Il n’a pas été observé d’immunité croisée contre les souches de pseudovirus H5 n’appartenant pas au clade 2.3.4.4b.

Efficacité

L’efficacité contre l’exposition à un virus homologue et hétérologue aux souches du vaccin a été évaluée sur le modèle du furet (étude 765-N106857). Le vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 clade 1) et le vaccin grippal zoonotique H5N1 (A/turkey/Turkey/2005 clade 2.2.1) ont été testés.

Des animaux ont reçu une ou deux doses de vaccin contenant 3,75 ou 7,5 microgrammes d’antigène, suivies 42 jours après l’administration de la deuxième dose d’une exposition intranasale à une dose létale de virus A/Vietnam/1203/04.

Tous les animaux ayant reçu 2 doses du vaccin grippal zoonotique H5N1 et 94 % des animaux ayant reçu une dose unique du vaccin grippal zoonotique H5N1 ont été protégés. 87 % des animaux ayant été exposés au virus hétérologue à la souche vaccinale ont été protégés après 2 doses de vaccin et une dose unique de vaccin hétérologue ont protégé 56 % des animaux.

Dans une étude semblable, l’exposition intranasale a été différée jusqu’à environ 4 mois après l’administration de la deuxième dose de vaccin (étude 780-N007104). Dans cette étude, 100 % des animaux ont été protégés contre l’exposition homologue et 81 % des animaux ont été protégés contre l’exposition hétérologue. La vaccination a protégé les animaux d’une exposition létale même lorsque les taux d’anticorps mesurés par IH étaient bas ou indétectables.

Dans l’étude 673-N106850, le vaccin grippal zoonotique H5N1 contenant 7,5 microgrammes d’antigène (A/Vietnam/1194/2004) a été immunogène, a pu conférer une protection complète contre la mortalité et réduire l’excrétion virale dans les liquides de lavage nasal après une exposition létale au virus homologue. Dans l’étude CBI-PCS-008, le vaccin grippal zoonotique H5N1 contenant 7,5 ou 15 microgrammes d’antigène (A/Vietnam/1194/2004) a pu réduire le pourcentage d’animaux excrétant le virus ainsi que le niveau d’excrétion virale après une exposition non létale au virus homologue. Les analyses sérologiques ont indiqué que les deux doses étaient immunogènes et induisaient une réponse humorale croisée contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (étude VIV-PCS-001).

L’efficacité contre une exposition au virus hétérologue A/Indonesia/5/2005 a également été testée (étude 2810200). Des furets ont reçu une ou deux doses de vaccin (A/Vietnam/1194/2004). Deux doses de vaccin ont protégé 92 % des animaux et une dose unique de vaccin a protégé 50 % des animaux contre l’exposition au virus A/Indonesia/5/2005. Les lésions pulmonaires ont été réduites chez les groupes vaccinés. L’excrétion virale et les titres viraux dans les poumons ont été également diminués, suggérant que la vaccination peut réduire le risque de transmission virale.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Il n’existe pas de données de sécurité préclinique pour le vaccin grippal zoonotique Sequirus H5N8.

Les données non cliniques obtenues avec le vaccin grippal zoonotique H5N1 et les vaccins grippaux saisonniers contenant l’adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, tolérance locale, fertilité chez la femelle et des fonctions de reproduction et de développement (jusqu’à la fin de la période de lactation), n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Chlorure de potassium

Phosphate monopotassique

Phosphate disodique dihydraté

Chlorure de magnésium hexahydraté

Chlorure de calcium dihydraté

Eau pour préparations injectables

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. Éliminer le vaccin s’il a été congelé.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml en seringue préremplie (verre de type I) muni d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle).

Boîtes de 1 ou 10 seringues préremplies. Chaque seringue préremplie contient une dose de 0,5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le vaccin est prêt à l’emploi. Agiter doucement avant l’emploi.

Après agitation, l’apparence normale de Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 est une suspension blanche laiteuse.

Inspecter visuellement la suspension avant l’administration. En cas de particules en suspension et/ou d’apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Italie.

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1761/001

EU/1/23/1761/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 9 octobre 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.