Efmody 5, 10 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée

Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 5 mg d’hydrocortisone.

Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée

Chaque gélule à libération modifiée contient 10 mg d’hydrocortisone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules à libération modifiée.

Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée.

Une gélule (d’une longueur de 19 mm environ) dotée d’une coiffe bleue opaque et d’un corps blanc opaque portant l’impression « CHC 5 mg » et contenant des granulés blancs à blanc cassé.

Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée.

Une gélule (d’une longueur de 19 mm environ) dotée d’une coiffe verte opaque et d’un corps blanc opaque portant l’impression « CHC 10 mg » et contenant des granulés blancs à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Efmody est indiqué chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et chez les adultes pour le :

• Traitement de l’insuffisance surrénalienne (IS)
• Traitement de l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’IS et/ou l’HCS.

Dans le cadre du traitement d’entretien, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse du patient. La dose la plus faible possible doit être utilisée.

Une surveillance de la réponse clinique est nécessaire et il convient d’observer attentivement les patients afin de déceler des signes qui pourraient nécessiter une adaptation posologique, y compris des modifications de l’état clinique résultant de rémissions ou d’exacerbations de la maladie, d’un trouble électrolytique, en particulier l’hypokaliémie (voir rubrique 4.4) ou l’hyponatrémie, d’une réactivité individuelle au médicament et de l’effet du stress (par exemple, intervention chirurgicale, infection, traumatisme). Comme le médicament est à libération prolongée, lorsque des tests sanguins sont utilisés pour surveiller la réponse clinique dans l’HCS, l’évaluation de la dose du soir doit être réalisée par le biais d’un test sanguin effectué le matin et l’évaluation de la dose matinale doit être réalisée par le biais d’un test sanguin effectué en début d’après-midi.

En cas de stress physique et/ou mental excessif, il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’Efmody et/ou d’ajouter de l’hydrocortisone à libération immédiate, en particulier l’après-midi ou le soir.

Des adaptations posologiques doivent être envisagées en cas d’utilisation concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Traitement de l’IS et de l’HCS

Les doses substitutives d’hydrocortisone recommandées sont de 10-15 mg/m²/jour (HCS) et de 8-10 mg/m²/jour (autres formes d’IS) chez les adolescents âgés de 12 ans et plus qui n’ont pas terminé leur croissance, et de 15-25 mg/jour chez les adolescents qui ont terminé leur croissance et les patients adultes atteints d’IS ou d’HCS. Chez les patients présentant une production endogène de cortisol résiduelle, une dose plus faible peut être suffisante.

Lors de l’initiation du traitement, la dose quotidienne totale doit être divisée en deux doses, les deux tiers ou les trois quarts de la dose étant administrés le soir au coucher et le reste le matin. La dose doit ensuite être ajustée en fonction de la réponse individuelle des patients.

Efmody peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Remplacement du traitement classique avec les glucocorticoïdes oraux par les gélules d’hydrocortisone à libération modifiée

Lors du passage d’un autre traitement de substitution à base d’hydrocortisone orale à un traitement par Efmody, la dose quotidienne totale doit être identique, mais la dose doit être administrée en deux fois, les deux tiers ou les trois quarts de la dose étant administrés le soir au coucher et le reste le matin.

Lors du passage d’un autre glucocorticoïde aux gélules d’hydrocortisone à libération modifiée, il convient d’utiliser un facteur de conversion approprié et de surveiller attentivement la réponse du patient.

Le passage aux gélules d’hydrocortisone à libération modifiée pourrait provoquer l’apparition de symptômes d’insuffisance surrénalienne ou de surmédication lors de l’optimisation de la dose.

Une dose initiale supérieure à 40 mg par jour d’hydrocortisone n’est pas recommandée.

Lors de traumatismes graves, de maladies intercurrentes ou de périodes de stress

Dans les cas sévères, une augmentation immédiate de la dose est nécessaire et l’administration d’hydrocortisone par voie orale doit être remplacée par une administration parentérale (voir rubrique 4.4).

Dans les cas moins sévères où l’administration parentérale d’hydrocortisone n’est pas nécessaire, pendant les périodes de stress physique et/ou mental, une dose supplémentaire d’hydrocortisone à libération immédiate (IRHC) identique à la dose quotidienne totale d’Efmody doit être administrée en trois doses divisées (c’est-à-dire qu’une dose quotidienne totale doublée est administrée). Efmody doit être poursuivi selon le schéma habituel pour permettre un retour facile à la dose substitutive normale d’hydrocortisone une fois que l’hydrocortisone supplémentaire n’est plus nécessaire.

En cas d’augmentation à long terme de la dose quotidienne d’hydrocortisone due à des périodes prolongées de stress ou de maladie, la prise d'hydrocortisone supplémentaire doit être arrêtée avec précaution.

Doses oubliées

Si vous oubliez de prendre une dose d’Efmody, il est recommandé de la prendre dès que possible.

Populations spécifiques

Patients âgés

Des données cliniques limitées sur l’innocuité et l’efficacité d’Efmody sont disponibles chez les patients âgés (de plus de 65 ans) atteints d’IS ou d’HCS. Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune donnée clinique sur l’innocuité et l’efficacité d’Efmody n’est disponible chez les enfants âgés de moins de 12 ans. D’autres médicaments contenant de l’hydrocortisone sont disponibles pour les enfants âgés de moins de 12 ans.

Des données cliniques limitées sur l’innocuité et l’efficacité d’Efmody n’est disponible chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans.

Lors du programme de développement clinique, deux patients âgés de 18 ans ou moins ont été traités avec Efmody pour une HCS. Leur réponse au traitement était comparable à celle de patients âgés de plus de 18 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

Il convient de conseiller aux patients d’avaler les gélules à libération modifiée avec de l’eau.

Les gélules ne doivent pas être mâchées car cela pourrait affecter le profil de libération du médicament.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Crise surrénalienne

Une insuffisance surrénalienne aiguë peut se développer chez des patients présentant une insuffisance surrénalienne ou une HCS connue et recevant des doses quotidiennes inadéquates ou dans des situations où les besoins en cortisol sont accrus. Par conséquent, les patients doivent être informés des signes et symptômes de l’insuffisance surrénalienne aiguë et de la crise surrénalienne et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin. Une interruption brutale du traitement par l’hydrocortisone risque d’entraîner une crise surrénalienne et un décès.

Pendant la crise surrénalienne, l’administration parentérale, de préférence intraveineuse, d’hydrocortisone à fortes doses, associée à une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion, doit être effectuée conformément aux directives thérapeutiques en vigueur.

En préopératoire, lors d’un traumatisme grave ou d’une maladie intercurrente

En préopératoire, les anesthésistes doivent être informés si le patient prend des corticostéroïdes ou a déjà pris des corticostéroïdes.

L’administration parentérale d’hydrocortisone est justifiée en cas de maladies transitoires telles que les infections sévères, en particulier les gastro-entérites accompagnées de vomissements et/ou de diarrhées, les épisodes de fièvre élevée, quelle qu’en soit la cause, ou les stress physiques importants, par exemple les accidents graves ou les interventions chirurgicales sous anesthésie générale. Lorsqu’une administration parentérale d’hydrocortisone est nécessaire, le patient doit être traité dans une infrastructure disposant d’un équipement de réanimation en cas d’évolution vers une crise surrénalienne.

Dans les situations moins graves où l’administration parentérale d’hydrocortisone n’est pas nécessaire, par exemple les infections de bas grade, la fièvre modérée, quelle qu’en soit la cause, et les situations stressantes telles que les interventions chirurgicales mineures, il est primordial de savoir que le risque de développer une insuffisance surrénalienne aiguë existe.

Infections

Une infection ne doit pas être plus susceptible de se produire avec une dose substitutive d’hydrocortisone, mais il convient de prendre au sérieux toutes les infections et d’instaurer rapidement une augmentation de la dose de stéroïdes (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d’IS ou d’HCS présentent un risque de crise surrénalienne engageant le pronostic vital durant une infection. Par conséquent, la suspicion clinique d’infection doit être élevée et il convient de demander rapidement l’avis d’un spécialiste.

Vaccination

Les traitements par corticostéroïdes pour les personnes atteintes d’IS ou d’HCS ne causent pas d’immunosuppression et ne sont donc pas des contre-indications à l’administration de vaccins vivants.

Effets indésirables du traitement de substitution par corticostéroïde

La plupart des effets indésirables des corticostéroïdes sont liés à la dose et à la durée de l’exposition. Des effets indésirables sont de ce fait moins susceptibles de se produire lorsque des corticostéroïdes sont utilisés comme traitement de substitution. Les doses élevées (supraphysiologiques) d’hydrocortisone peuvent provoquer une élévation de la tension artérielle, une rétention hydrosodée et une augmentation de l’excrétion du potassium.

Le traitement au long cours avec des doses d’hydrocortisone supérieures à la dose physiologique peut produire des caractéristiques cliniques semblables à celles du syndrome de Cushing, avec une augmentation de l’adiposité, une obésité abdominale, une hypertension et un diabète, et entraîner de ce fait une augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Les patients doivent être avertis des signes de diabète et de la nécessité de consulter un médecin s’ils apparaissent.

Tous les glucocorticoïdes augmentent l’excrétion du calcium et réduisent le taux de remodelage osseux. Un traitement de substitution par glucocorticoïdes à long terme peut donc réduire la densité minérale osseuse (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être avertis que des effets indésirables psychiatriques potentiellement graves (euphorie, manie, psychose avec hallucinations et délire) ont été observés chez des patients adultes recevant des doses substitutives d’hydrocortisone (voir rubrique 4.8). Les symptômes mettent généralement quelques jours ou quelques semaines à apparaître après l’instauration du traitement. Les risques peuvent être accrus avec des doses élevées/une exposition systémique (voir également rubrique 4.5), mais les niveaux de dose ne permettent pas de prédire l’apparition, le type, la sévérité ou la durée de ces effets indésirables. La plupart des effets indésirables disparaissent après réduction de la dose ou suppression du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire. Il faut encourager les patients à consulter un médecin si des symptômes psychologiques inquiétants se développent, notamment en cas de suspicion d’humeur dépressive ou d’idées suicidaires. Les patients doivent également être conscients de l’apparition possible de troubles psychiatriques, soit pendant, soit immédiatement après la diminution de la dose ou l’arrêt des stéroïdes systémiques, bien que des effets indésirables de ce type n’aient été que rarement signalés.

De rares cas de réactions anaphylactoïdes sont survenus chez des patients recevant des corticostéroïdes, un avis médical doit être immédiatement demandé en cas de symptômes anaphylactoïdes (voir rubrique 4.8).

Troubles de la vidange et de la motilité gastriques

Les gélules d’hydrocortisone à libération modifiée ne sont pas recommandées chez les patients présentant une motilité gastro-intestinale accrue, c’est-à-dire une diarrhée chronique, en raison du risque d’altération de l’exposition au cortisol. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une vidange gastrique lente confirmée ou une maladie/un trouble de la motilité réduite. La réponse clinique doit être surveillée chez les patients présentant ces pathologies.

Retard de croissance

Les corticostéroïdes peuvent entraîner un retard de croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible. Le traitement doit être limité à la dose minimale requise pour obtenir la réponse clinique souhaitée et lorsqu’une réduction de la dose est possible, elle doit être graduelle. Une prise de poids excessive ainsi qu’une vitesse de croissance ralentie ou d’autres symptômes ou signes du syndrome de Cushing indiquent une substitution excessive des glucocorticoïdes. Les enfants doivent faire l’objet d’examens fréquents pour évaluer leur croissance, leur tension artérielle et leur bien-être général.

Maturité sexuelle accélérée

Les adolescents atteints d’HCS peuvent présenter une maturité sexuelle accélérée. Les patients doivent être étroitement surveillés ; et si des signes de puberté précoce ou de maturité sexuelle accélérée sont présents, une augmentation de la dose doit être envisagée. Une surveillance attentive et régulière des patients adolescents et une adaptation posologique en fonction de la réponse de chaque patient sont recommandées.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être signalés lors de la prise de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, il convient de l’adresser à un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles, qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale qui ont été signalées après la prise de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Hypokaliémie

Le traitement de l’IS et de l’HCS justifie souvent un traitement supplémentaire par minéralocorticoïdes. Une surveillance des taux de potassium s’impose (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Précaution concernant la fertilité

Chez les hommes et les femmes qui présentent une baisse de fertilité en raison de l’HCS, la fertilité peut être rétablie peu après le début du traitement par Efmody, ce qui peut donner lieu à des grossesses imprévues. Les patient(e)s doivent être informé(e)s de la possibilité d’une restauration de la fertilité lorsqu’ils ou elles commencent un traitement par Efmody, afin de pouvoir envisager si le recours à un moyen de contraception est nécessaire (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’hydrocortisone est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut par conséquent conduire à des modifications indésirables des concentrations sériques d’hydrocortisone avec un risque d’effets indésirables, en particulier de crise surrénalienne. La nécessité d’une adaptation posologique lors de l’utilisation de ces médicaments peut être anticipée et il convient de surveiller étroitement les patients.

Les médicaments inducteurs du CYP3A4, qui nécessitent une possible augmentation de la dose d’Efmody, comprennent sans toutefois s’y limiter :

• les anticonvulsivants phénytoïne, carbamazépine et oxcarbazépine ;
• les antibiotiques rifampicine et rifabutine ;
• les barbituriques tels que phénobarbital et primidone ;
• les médicaments antirétroviraux éfavirenz et névirapine ;
• les produits médicinaux à base de plantes tels que le millepertuis.

Les médicaments/substances inhibiteurs du CYP3A4, qui nécessitent une possible diminution de la dose d’hydrocortisone comprennent sans toutefois s’y limiter :

• les antifongiques itraconazole, posaconazole, voriconazole ;
• les antibiotiques érythromycine et clarithromycine ;
• le médicament antirétroviral ritonavir ;
• le jus de pamplemousse ;
• la réglisse.

Les actions souhaitées des médicaments hypoglycémiants, dont l’insuline, sont antagonisées par les corticostéroïdes.

Les médicaments/substances qui perturbent l’équilibre électrolytique peuvent accroître le risque d’hypokaliémie chez les patients qui prennent Efmody. Il s’agit notamment des diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs stimulants, des minéralocorticoïdes (fludrocortisone), du tétracosactide, de l’amphotéricine B en intraveineuse et de la réglisse.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’hydrocortisone traverse le placenta. L’hydrocortisone est préférentiellement métabolisée par la 11βHSD2 placentaire en cortisone inactive réduisant l’exposition du fœtus. Il n’y a pas d’indication que le traitement de substitution par l’hydrocortisone chez la femme enceinte soit associé à des effets nocifs pour le fœtus. L’hydrocortisone comme traitement de substitution peut être utilisée pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité des corticostéroïdes sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L’hydrocortisone est excrétée dans le lait maternel. Cependant, les doses d’hydrocortisone utilisées pour le traitement de substitution n’ont probablement pas d’effet cliniquement significatif sur le nouveau-né / le nourrisson allaité au sein. L’hydrocortisone comme traitement de substitution peut être utilisée pendant l’allaitement.

Fertilité

Chez les hommes et les femmes qui présentent une baisse de fertilité en raison de l’HCS, la fertilité peut être rétablie peu après le début du traitement par Efmody. Chez les femmes, une diminution de la 17-OH progestérone et de l’androsténédione donne lieu à une baisse correspondante du taux de progestérone et de testostérone susceptible de rétablir les menstruations / la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Efmody a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue et de vertiges ont été signalés (voir rubrique 4.8). Une insuffisance surrénalienne non traitée et mal substituée peut affecter l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables d’Efmody signalés dans les programmes d’essais cliniques pour l’IS et l’HCS et au cours du suivi de l’HCS post-commercialisation sont présentés dans cette rubrique.

Dans le programme d’essais cliniques pour l’IS et l’HCS, 284 effets indésirables ont été rapportés chez 203 patients traités avec Efmody. La fatigue a été rapportée très fréquemment, chez 11,3 % des patients. Des céphalées (5,4 %), et des étourdissements (4,9 %) ont été signalés fréquemment. Les effets indésirables les plus fréquents observés dans l’unique programme d’essais cliniques pour l’HCS sont la prise de poids (6,9 %), l’augmentation de l’appétit (4,8 %), la diminution de l’appétit (4,1 %), l’asthénie (4,1 %), l’insomnie (4,1 %) et le syndrome du canal carpien (2,8 %). Chez certains patients, les effets indésirables peuvent nécessiter un ajustement ou une optimisation posologique (voir rubrique 4.2). Deux cas graves d’hypokaliémie (2,2 %) ont été signalés lors de l’étude d’extension à long terme DIUR-006 chez des patients qui recevaient un minéralocorticoïde.

Une insuffisance surrénalienne sans cause déterminée, dont des cas aigus, a été rapportée chez 7,9 % des participants aux essais cliniques. Une insuffisance surrénalienne aiguë a été rapportée chez des patients atteints d’HCS en tant qu’effet indésirable aigu après la mise sur le marché d’Efmody.

Description de certains effets indésirables

L’insuffisance surrénalienne aiguë doit être surveillée et traitée rapidement chez les patients souffrant d’insuffisance surrénalienne (voir rubriques 4.2 et 4.4).

De rares cas de réactions anaphylactiques se sont produits chez des patients recevant des corticostéroïdes, en particulier lorsque le patient a des antécédents d’allergies aux médicaments.

Des cohortes historiques d’adultes traités depuis l’enfance pour une IS ou une HCS se sont avérées présenter une baisse de la densité minérale osseuse et des taux accrus de fracture (voir rubrique 4.4) - il ne peut être clairement établi si ces observations sont liées au traitement par hydrocortisone en utilisant les posologies actuelles de substitution.

Des cohortes historiques d’adultes traités depuis l’enfance pour une IS ou une HCS se sont avérées présenter des facteurs de risque cardiovasculaire élevés et un risque plus élevé de maladie cérébrovasculaire que la population générale - il ne peut être clairement établi si ces observations sont liées au traitement par hydrocortisone en utilisant les posologies actuelles de substitution.

Population pédiatrique

Un nombre limité de patients pédiatriques a été inclus dans le programme de développement clinique d’Efmody. L’hydrocortisone, présentant un profil de sécurité similaire à celui chez l'adulte, est utilisée depuis plus de 60 ans en pédiatrie. Un retard de croissance a été observé chez des enfants traités par l’hydrocortisone pour une HCS et peut être causé à la fois par la maladie et par l’hydrocortisone. Une maturité sexuelle accélérée a été observée chez des patients pédiatriques atteints d’HCS traités par hydrocortisone et est associée à une production excessive d’androgènes surrénaliens (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les cas de toxicité aiguë et/ou de décès suite à un surdosage d’hydrocortisone sont rares. Il n’existe pas d’antidote. Un traitement n’est probablement pas indiqué pour les effets liés à une intoxication chronique, sauf si le patient est atteint d’une affection le rendant inhabituellement sensible aux effets délétères de l’hydrocortisone. Dans ce cas, il convient de mettre en place un traitement symptomatique adapté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : corticostéroïdes à usage systémique ; glucocorticoïdes. Code ATC : H02AB09.

Mécanisme d’action

L’hydrocortisone est un glucocorticoïde. Les glucocorticoïdes ont des effets multiples dans de nombreux tissus grâce à leurs actions sur les récepteurs stéroïdiens intracellulaires.

Effets pharmacodynamiques

L’hydrocortisone est un glucocorticoïde ainsi que la forme synthétique du cortisol produit de façon endogène. Les glucocorticoïdes sont des stéroïdes corticosurrénaux, d’origine naturelle ou synthétiques, qui sont facilement absorbés dans le tractus gastro-intestinal. Le cortisol est le principal corticostéroïde sécrété par le cortex surrénal. Les glucocorticoïdes naturels (hydrocortisone et cortisone), qui possèdent également des propriétés de rétention sodée, sont utilisés en tant que traitement de substitution au cours des états d’insuffisance corticosurrénale. Ils sont également employés pour leur action anti-inflammatoire puissante au cours d’affections de nombreux systèmes d’organes. Les glucocorticoïdes ont des effets métaboliques profonds et variés. En outre, ils modifient la réaction immunitaire de l’organisme à divers stimuli.

Efficacité et sécurité cliniques

HCS

Une étude en double-aveugle, à double-placebo (DIUR-014) menée chez 53 participants atteints d’HCS (déficit en 21 hydroxylase) a randomisé les participants en vue de recevoir soit de l’Efmody deux fois par jour, soit de l’hydrocortisone à libération immédiate (IRHC) deux fois par jour après une période de rodage de quatre semaines sous 30 mg par jour d’IRHC. À l’inclusion (randomisation) 28,6 % des participants affectés à la cohorte IRHC étaient contrôlés biochimiquement comparativement à 52,0 % des participants affectés à Chronocort. Suite à la randomisation, une titration en aveugle de la dose a été effectuée lors de trois visites des participants, avec des réductions de dose (par paliers de 5 mg à chaque visite) effectuées si les participants avaient un taux de 17-OHP <300 ng/dL et un taux d’A4 < 150 ng/dL chez les hommes et < 200 ng/dL chez les femmes. La différence entre Chronocort et le traitement par IRHC au niveau de la proportion de participants contrôlés biochimiquement était de 84,0 % versus 14,3 % à la Semaine 10 et de 72,0 % versus 17,9 % à la Semaine 16. Après 28 semaines, l’étude a démontré qu’un plus grand nombre de participants étaient répondeurs biochimiques avec le traitement par Efmody (40,0 %) par rapport au traitement par IHRC (14,3 %) (p=0,015). Les répondeurs biochimiques étaient définis comme ayant une concentration de 17-OHP à 8 heures du matin inférieure ou égale à 1200 ng/dL (36,4 nmol/L) associé à une concentration de A4 à 8 heures du matin inférieure ou égale à 150 ng/dL (5,2 nmol/L) pour les hommes ou inférieure ou égale à 200 ng/dL (7,0 nmol/L) pour les femmes, ainsi qu’une dose quotidienne totale d’hydrocortisone après 28 semaines de traitement randomisé ne dépassant pas 25 mg (si le ou la participant(e) était contrôlé biochimiquement à l’inclusion) ou ne dépassant pas 30 mg (si le ou la participant(e) n’était pas contrôlé biochimiquement à l’inclusion). Au total, les participants avaient reçu une dose quotidienne moyenne plus basse après le traitement par Efmody (20,2 mg) comparé au traitement par IRHC (26 mg) (p< 0,001).

Une étude en ouvert (DIUR-005) portant sur 122 participants atteints d’une HCS (déficit en 21-hydroxylase), randomisés pour recevoir Efmody ou pour poursuivre le traitement standard avec titrage en aveugle de la dose et présentant des profils nocturnes réguliers, n’a pas atteint son critère principal d’évaluation de la supériorité en ce qui concerne le changement entre le début de l’étude et la semaine 24 de la moyenne du profil de score d’écart-type (SDS) sur 24 heures pour la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP). Le pourcentage de patients dont le taux de 17-OHP (<36 nmol/l) était contrôlé à 9 heures était de 50 % au début de l’étude et, à 24 semaines, il était de 91 % dans la cohorte de patients recevant Efmody et de 71 % dans la cohorte de patients recevant le traitement standard. Les patients sous Efmody n’ont présenté aucune crise surrénalienne (contre 3 dans le groupe témoin) et ont eu moins de jours de maladie nécessitant une augmentation de la dose en raison du stress (26 contre 36 dans le groupe témoin), bien que davantage d’épisodes d’infections intercurrentes ou de maladies gastro-intestinales aient été signalés.

Figure 1. Moyenne géométrique sur 24 heures du profil de la 17-OHP en fin d’étude après 24 semaines de traitement intensif, soit par Efmody (cercles fermés), soit par traitement standard (cercles ouverts).

GC standard 24 semaines Efmody 24 semaines

Une étude d’extension évaluant la sécurité chez 91 patients, avec titrage effectué par les investigateurs (DIUR-006), a été caractérisée par des réductions de dose, avec une dose quotidienne moyenne d’Efmody à 18 mois (n=50) qui était de 20 mg (à partir d’une dose quotidienne moyenne de base de 30 mg), les taux de 17-OHP restant dans la fourchette optimale déterminée cliniquement et l’androsténédione étant égale ou inférieure à la fourchette de référence pour un individu normal.

15:00 19:00 23:00 03:00 07:00 11 :00 15:00

_^-0 ...

IS

Une étude croisée, en double-aveugle et à double placebo, menée chez cinquante-huit participants atteints d’insuffisance surrénalienne primaire a comparé l’efficacité, l’innocuité et la tolérance d’Efmody administré deux fois par jour et de Plenadren administré une fois par jour sur une période de traitement allant jusqu’à deux mois, avec deux périodes de traitement de 4 semaines. L’ordre du traitement a été randomisé. À la fin des traitements de 4 semaines (périodes 1 et 2), le taux sérique médian de cortisol était plus élevé à 7 heures durant le traitement par Efmody (417,0 nmol/L) par rapport au traitement par Plenadren (6,04 nmol/L).

Un tracé du profil des concentrations diurnes de cortisone salivaire entre 7 heures et 22 heures dans différents groupes de traitement est présenté à la Figure 2.

La zone ombrée représente les données de référence obtenues chez 14 adultes en bonne santé

IRHC : Hydrocortisone à libération immédiate (à l’inclusion)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale unique chez des adultes en bonne santé à jeun et sous dexaméthasone, le taux d’absorption de l’hydrocortisone contenue dans Efmody 20 mg a été retardé et diminué par rapport à celui des comprimés d’hydrocortisone 20 mg à libération immédiate, comme en témoignent une C_max plus faible et un T_max significativement plus long pour Efmody (T_max moyen pour le cortisol sérique de 4,5 heures et 0,88 heure pour Efmody et les comprimés d’hydrocortisone respectivement). Efmody a semblé être plus biodisponible que les comprimés d’hydrocortisone à libération immédiate, l’exposition globale au cortisol sérique et au cortisol libre dérivé étant respectivement supérieure d’environ 19 % et 13 % pour Efmody.

Dans la même population, on a constaté que l’alimentation (repas riche en graisses commencé 30 minutes avant l’administration) retardait et réduisait la vitesse d’absorption de l’hydrocortisone par rapport à Efmody 20 mg, comme en témoignent un T_max plus long (T_max moyen pour le cortisol sérique de 6,75 heures et 4,5 heures pour les sujets nourris et à jeun respectivement) et une C_max plus faible (réduit d’environ 20 % chez les sujets nourris). L’exposition globale est apparue similaire chez les sujets nourris et à jeun (les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport nourri/à jeun de la moyenne géométrique des moindres carrés de l’AUC_0-t et de l’AUC_0-inf étaient compris entre 80 et 125 %). Cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif.

Figure 2. Tracé du profil des concentrations diurnes de cortisone salivaire chez des sujets traités par IRHC, Plenadren et Efmody (Chronocort) dans l’étude DIUR-016-AI avec des données de référence superposées

Distribution

90 % ou plus de l’hydrocortisone circulante sont liés de façon réversible à des protéines.

Cette liaison concerne deux fractions de protéines. L’une, la transcortine, est une glycoprotéine ; l’autre est l’albumine.

Biotransformation

L’hydrocortisone est transformée dans le foie et la plupart des tissus du corps en métabolites hydrogénés et dégradés, tels que la tétrahydrocortisone et le tétrahydrocortisol, qui sont excrétés dans l’urine, principalement sous forme conjuguée de glucuronides, conjointement avec une très faible proportion d’hydrocortisone sous forme inchangée. L’hydrocortisone est à la fois métabolisée par le CYP3A4 et un régulateur de ce dernier.

Élimination

Dans la population d’adultes sains à jeun et sous dexaméthasone décrite ci-dessus, les valeurs de demi-vie d’élimination terminale étaient similaires pour les comprimés d’Efmody et d’hydrocortisone (moyenne géométrique t_1/2 pour le cortisol sérique de 1,38 heure et 1,40 heure respectivement). La clairance est apparue plus élevée pour les comprimés d’hydrocortisone que pour Efmody (moyenne géométrique CL/F pour le cortisol sérique de 22,24 l/h et 18,48 l/h respectivement).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.

Pédiatrie

La pharmacocinétique d’Efmody n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’administration de corticostéroïdes chez les animaux gravides peut provoquer des anomalies du développement fœtal, notamment une fente palatine, un retard de croissance intra-utérine et des effets sur la croissance et le développement du cerveau.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Granulés

Cellulose microcristalline (E_461)

Polyvidone (E_1201)

Copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2) (E_1205) Copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1) (E_1205) Talc (E_553b)

Sébacate de dibutyle

Gélule

Gélatine

Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée (blanc/bleu)

Dioxyde de titane (E 171)

Indigotine (E 132)

Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée (blanc/vert)

Dioxyde de titane (E 171)

Indigotine (E 132)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Encre d’imprimerie

Gomme-laque

Oxyde de fer noir (E 172)

Propylène glycol

Hydroxyde de potassium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les gélules sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène haute densité muni d’un bouchon à vis en polypropylène inviolable à l’épreuve des enfants, comportant un agent déshydratant. Chaque flacon contient 50 gélules dures à libération modifiée.

Présentations :

Boîte contenant 1 flacon de 50 gélules à libération modifiée. Boîte contenant 2 flacons de 50 gélules à libération modifiée (100 gélules).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Immedica Pharma AB

113 63 Stockholm

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée.EU/1/21/1549/001 (50 gélules) Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée.EU/1/21/1549/002 (50 gélules) Efmody 5 mg, gélules à libération modifiée.EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) gélules) Efmody 10 mg, gélules à libération modifiée.EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) gélules)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DU RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 mai 2021

Date du dernier renouvellement : 9 janvier 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.