LEVOBUPIVACAINE ALTAN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOBUPIVACAINE ALTAN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévobupivacaïne (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­......5,0 mg

Pour 1 mL de solution

Chaque ampoule de 10 mL contient 50 mg de lévobupivacaïne (sous forme dechlorhydrate).

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 3,5 mg/mL de sodium parampoule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore

pH : 4,0 – 6,5

Osmolarité : 274 – 336 mOsmol/Kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anesthésie chirurgicale :

· Majeure : péridurale (y compris césarienne), intrathécale, bloc nerveuxpériphé­rique.

· Mineure : infiltration locale, bloc péribulbaire en chirurgieophtal­mique.

Traitement de la douleur :

· Perfusion péridurale continue, par bolus unique ou répété pour letraitement de la douleur, en particulier les douleurs post-opératoires et del'accouchement.

Analgésie par infiltration (blocs ilioinguinal/i­liohypogastri­que).

Aucune donnée n’est disponible pour la population pédiatrique dontl’âge est inférieur à 6 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

La lévobupivacaïne devra être administrée uniquement par, ou sous laresponsabilité d'un médecin ayant l'expérience nécessaire.

Le tableau ci-dessous donne, à titre indicatif, les posologies administréespour les blocs les plus couramment utilisés. Pour l'analgésie (administrationpar voie péridurale pour le traitement de la douleur), il est recommandéd'u­tiliser les concentrations et les posologies les plus faibles. Pour uneanesthésie plus profonde ou prolongée, associée à un bloc moteur important(anes­thésie péridurale ou bloc péribulbaire), les concentrations plusélevées peuvent être utilisées.

Les données de sécurité d’un traitement par lévobupivacaïne pendantune période excédant 24 heures sont limitées. Afin de minimiser le risque decomplications neurologiques sévères, il est recommandé de surveillerétro­itement le patient et la durée d’administration de lévobupivacaïne(vo­ir rubrique 4.4).

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée dansle but de prévenir toute injection intravasculaire.

L'aspiration devra être répétée avant et pendant l'administration de ladose principale, qui devra être injectée lentement à doses croissantes, àune vitesse de 7,5 à 30 mg/min, tout en surveillant étroitement lesfonctions vitales du patient et en maintenant le contact verbal avec lepatient.

Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra êtrearrêtée immédiatement.

La dose maximale doit être déterminée en évaluant la taille, le poids etl’état clinique du patient ainsi que la concentration du médicament et lesite et voie d’administration. Il existe des variations individuelles audébut et à la durée du bloc. L’expérience acquise au cours des étudescliniques montre qu’un bloc sensitif adapté est produit en 10 à 15 minutesaprès administration péridurale avec un intervalle de temps de régression de6 à 9 heures.

La dose maximale recommandée en injection unique est de 150 mg. Des dosessupplémen­taires peuvent être nécessaires lorsqu’un blocage moteur etsensitif prolongé est requis pour une intervention longue.

La dose maximale recommandée sur une période de 24 heures est de 400 mg.Pour le traitement des douleurs post-opératoires, la dose ne doit pas dépasser18,75 mg/­heure.

Dans les césariennes, la concentration utilisée ne doit pas dépasser5,0 mg/mL (voir rubrique 4.3). La dose maximale recommandée est de150 mg.

Pour l’analgésie obstétricale par perfusion péridurale, la dose ne doitpas dépasser 12,5 mg/heure.

Chez l'enfant, la dose maximale recommandée pour l'analgésie parinfiltration (blocs ilioinguinal/i­liohypogastri­que) est de1,25 mg/kg/côté.

La dose maximale doit être déterminée en évaluant la taille, le poids etl’état clinique du patient/de l’enfant.

L'efficacité et la tolérance de la lévobupivacaïne chez l'enfant n'ontpas été établies dans les autres indications.

Chez les patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë,les doses de lévobupivacaïne devront être réduites en fonction de leur étatclinique.

Dans la prise en charge des douleurs post-opératoires, les dosesadministrées au cours de la chirurgie doivent être prises en compte.

Il n’y a pas de données pertinentes chez le patient insuffisant hépatique(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau de doses

1 La lévobupivacaïne est disponible en solutions injectable/pour perfusionà 2,5, 5,0 et 7,5 mg/mL.

2 Administré en 5 minutes (voir aussi texte).

3 Administré en 15 à 20 minutes.

4 Aucune donnée n’est disponible chez la population pédiatrique âgéede moins de 6 mois.

5 Dans les cas où la lévobupivacaïne est associée à d'autres produitstels que les opiacés pour le traitement de la douleur, la dose delévobupivacaïne devra être réduite et il sera préférable d’utiliser uneconcentration faible (1,25 mg/mL).

6 L'intervalle minimum recommandé entre les injections est de15 minutes.

7 Pour les informations sur la dilution, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Les contre-indications générales liées à l'anesthésie locorégionale,quel que soit l'anesthésique local utilisé, doivent être prises encompte.

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patientsayant une hypersensibilité connue à la substance active, aux anesthésiqueslocaux à liaison amide ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1(voir rubrique 4.8).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'anesthésielo­corégionale intraveineuse (Bloc de Bier).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patientsayant une hypotension sévère comme un choc cardiogénique ouhypovolémique.

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'utilisationen bloc paracervical en obstétrique (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les techniques d’anesthésie locorégionale avec lalévobupivacaïne doivent être réalisées dans des locaux bien équipés, parun personnel formé et expérimenté dans les techniques d’anesthésie,ca­pable de diagnostiquer et de traiter les éventuels effets indésirablespouvant survenir.

La lévobupivacaïne peut provoquer des réactions allergiques aiguës, deseffets cardiovasculaires et des lésions neuromusculaires (voirrubrique 4.8).

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence lors d'uneanesthésie locorégionale chez les patients présentant une altération de lafonction cardiovasculaire telle qu’une arythmie cardiaque sévère (voirrubrique 4.3).

Après la commercialisation, des cas de chondrolyse ont été rapportés chezdes patients recevant une perfusion continue intra-articulaired’a­nesthésiques locaux en post-opératoire. La majorité des cas rapportes dechondrocyte impliquaient l’articulation de l’épaule. En raison de multiplesfacteurs contributifs et de l’inconsistance de la littérature scientifiquecon­cernant le mécanisme d’action, un lien de causalité n’a pas étéétabli. Une perfusion continue intra-articulaire n’est pas une indicationapprouvée pour la lévobupivacaïne.

Chez les patients ayant une maladie du système nerveux central,l’intro­duction d’anesthésiques locaux par voie péridurale ou intrathécaledans le système nerveux central peut potentiellement exacerber cette maladie.Par conséquent, une évaluation clinique doit être réalisée lorsqu’uneanes­thésie péridurale ou intrathécale est envisagée chez ce type depatients.

Lors de l’administration péridurale de lévobupivacaïne, les solutionsconcen­trées (0,5–0,75 %) doivent être administrées à doses croissantes de3 à 5 mL avec des intervalles entre les doses suffisants pour permettre dedétecter des signes de toxicité liés à une injection intravasculaire ouintrathécale accidentelle. Des cas sévères de bradycardie, d’hypotension etde dépression respiratoire avec arrêt cardiaque (dont certains ont étéfatals) ont été rapportés avec des anesthésiques locaux, incluant lalévobupivacaïne. Lorsqu’une dose importante doit être injectée, parexemple lors d’un bloc péridural, il est recommandé d’administrer une dosetest de 3 à 5 mL avec de la lidocaïne adrénalinée.

Une injection intravasculaire accidentelle peut être identifiée par uneaccélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injectionintrat­hécale accidentelle par des signes de rachianesthésie.

Des aspirations à l’aide d’une seringue doivent être réalisées avantet pendant chaque injection supplémentaire dans les techniques par cathéter encontinu (intermittent). Une injection intravasculaire est toujours possiblemême si les aspirations de sang sont négatives. Au cours de l’anesthésiepé­ridurale, il est recommandé d’administrer une dose test initiale et desurveiller les effets avant d’administrer la dose thérapeutique.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une hypotension et une bradycardiequel que soit l'anesthésique local utilisé. Tous les patients doivent disposerd'une voie d’abord intraveineuse. Un équipement de réanimation ainsi qu'unpersonnel qualifié doivent être disponibles, de même que des solutés deremplissage, des vasopresseurs, des anesthésiques ayant des propriétésanti­convulsivantes, des myorelaxants et de l’atropine (voirrubrique 4.9).

On a observé après commercialisation des cas de syndrome de la queue decheval et des événements indiquant une neurotoxicité transitoire associés àl’administration de lévobupivacaïne pendant 24 heures ou plus lors d’uneanalgésie péridurale (voir rubrique 4.8). Ces effets ont été plus sévèreset ont conduit dans certains cas à des séquelles permanentes lorsque lalévobupivacaïne était administrée pendant plus de 24 heures. Parconséquent, la perfusion de lévobupivacaïne sur une période dépassant24 heures doit être soigneusement évaluée et ne doit être utilisée que sile bénéfice pour le patient est clairement supérieur au risque.

Il est primordial d’effectuer une aspiration du sang ou du liquidecéphalo-rachidien (le cas échéant) avant l’injection de tout anesthésiquelocal, qu’il s’agisse de la dose initiale ou des doses suivantes, afind’éviter une injection intravasculaire ou intrathécale. Cependant, uneaspiration négative n’écarte pas la possibilité d’une injectionintra­vasculaire ou intrathécale. La lévobupivacaïne doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou desmédicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locauxà liaison amide car les effets toxiques de ces médicaments sont additifs.

Le patient devra disposer d’une voie d’abord intraveineuse fonctionnelle.Il est recommandé d’utiliser la plus petite dose d’anesthésique local quiproduit une anesthésie efficace afin d’éviter des concentration­splasmatiques élevées et des effets indésirables graves. L’injection rapidede grands volumes d’anesthésique local devra être évitée etl’utilisation de doses fractionnées (croissantes) est recommandée lorsquecela est réalisable.

L’injection de petites doses d’anesthésiques locaux au niveau de latête et du cou, y compris les blocs rétrobulbaires, dentaire et bloc desganglions stellaires peut produire des réactions indésirables semblables auxsignes de toxicité systémique observés avec des injections intravasculai­resaccidentelles de doses plus importantes. Les techniques d’injectionné­cessitent le plus grand soin. Les réactions peuvent être dues à uneinjection intraartérielle de l’anesthésique local avec un flux rétrogradevers la circulation cérébrale. Elles peuvent être aussi dues à une ponctionde la gaine du nerf optique lors du bloc rétrobulbaire avec diffusion del’anesthésique local le long de l’espace sous-dural vers l’encéphale.Ces blocs nécessitent un monitorage des fonctions circulatoires etrespiratoires et une surveillance constante des patients. Un équipement deréanimation et un personnel compétent pour la prise en charge des effetsindésirables doivent être immédiatement disponibles.

Les médecins qui réalisent des blocs rétrobulbaires doivent êtreinformés que des arrêts respiratoires ont été observés suite à uneinjection d’anesthésique local. Avant tout bloc rétrobulbaire, comme pourtoute technique locorégionale, il faut s’assurer de la disponibilité­immédiate de l’équipement, des médicaments et du personnel compétent pourla prise en charge d’une dépression ou d’un arrêt respiratoire, deconvulsions ou d’une dépression ou stimulation cardiaque. Comme pour toutesles autres techniques d’anesthésie, les patients doivent être soussurveillance constante après un bloc ophtalmique afin de détecter les signesde ces réactions indésirables.

Patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë : lalévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique : la lévobupivacaïne étant métabolisée par lefoie, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant detroubles hépatiques ou d'une réduction du débit sanguin hépatique comme chezles patients alcooliques ou cirrhotiques (voir rubrique 5.2)

Ce médicament contient 35 mg de sodium par ampoule de 10 mL, ce quiéquivaut à 1,75 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne. Bien qu'il n'ait pasété réalisé d'études cliniques, il est possible que le métabolisme de lalévobupivacaïne soit altéré par les inhibiteurs du CYP3A4 comme lekétoconazole et les inhibiteurs du CYP1A2 comme les méthylxanthines.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patientsrecevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale(méxilétine ou antiarythmiques de classe III), car leurs effets toxiquespeuvent être additifs.

Il n'a pas été réalisé d'études cliniques évaluant l'association delévobupivacaïne et d'adrénaline

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'utilisationen bloc paracervical en obstétrique. En se basant sur l'expérience acquiseavec la bupivacaïne, il est possible qu'une bradycardie fœtale survienneaprès un bloc paracervical (voir rubrique 4.3).

Pour la lévobupivacaïne, il n'y a pas de données cliniques sur lesgrossesses exposées au premier trimestre. Les études conduites chez l'animal,au cours desquelles l'exposition systémique était de même ordre que celleobtenue en clinique, n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais ontrévélé une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Les conséquencesdans l'espèce humaine ne sont pas connues. Par conséquent, lalévobupivacaïne ne doit pas être utilisée en début de grossesse sauf en casde nécessité absolue.

Toutefois, à ce jour, les données cliniques relatives à l'utilisation dela bupivacaïne en chirurgie obstétricale (au terme de la grossesse ou pourl'accouchement) sont nombreuses et n'ont pas mis en évidence defœtotoxicité.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la lévobupivacaïnedans le lait maternel. Cependant, la lévobupivacaïne est probablementfa­iblement excrétée dans le lait maternel, comme la bupivacaïne. Parconséquent, l'allaitement est possible après une anesthésie locale.

Les données permettant d’évaluer l’impact de la lévobupivacaïne surla fertilité sont absentes ou très limitées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La lévobupivacaïne peut avoir une influence majeure sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pasconduire de véhicule ni utiliser de machine jusqu'à disparition des effets del'anesthésie et des effets immédiats de la chirurgie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la lévobupivacaïne sont comparablesà ceux connus pour la classe de médicaments à laquelle il appartient.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : hypotension,nau­sées, anémie, vomissements, étourdissements, céphalées, fièvre, douleurliée à la procédure, douleur dorsale et détresse fœtale en utilisationob­stétrique (voir tableau ci-dessous).

Les effets indésirables rapportés spontanément ou observés au coursd’essais cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous. Au sein dechaque classe de système-organe, les effets indésirables sont présentés parfréquence, selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

1 Peut être un signe ou symptôme d’un syndrome de la queue de cheval(voir ci-dessous texte complémentaire de la rubrique 4.8).

2 Peut être un signe ou symptôme d’un syndrome de Horner transitoire(voir ci-dessous texte complémentaire de la rubrique 4.8).

Les effets indésirables sont rares avec les anesthésiques locaux à liaisonamide, mais ils peuvent survenir suite à un surdosage ou à une injectionintra­vasculaire accidentelle et peuvent être graves.

Une sensibilité croisée au sein du groupe des anesthésiques locaux àliaison amide a été rapportée (voir rubrique 4.3).

Une injection intrathécale accidentelle d'anesthésiques locaux peutentraîner une anesthésie rachidienne haute.

Les effets cardiovasculaires sont liés à la dépression de la conductioncar­diaque, à une réduction de l'excitabilité et de la contractibilité dumyocarde. Généralement, ces symptômes sont précédés par des signes majeursde toxicité neurologique (c’est-à-dire des convulsions) mais, dans de rarescas, l'arrêt cardiaque peut se produire sans prodromes neurologiques.

Les lésions neurologiques sont rares mais bien connues comme conséquence del'anesthésie loco-régionale, particulièrement l’anesthésie péridurale etrachidienne. Elles peuvent être dues à une lésion directe de la moelleépinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de l'artère spinaleantérieure, à l'injection d'une substance irritante ou d'une solution nonstérile. Ces lésions sont rarement permanentes.

Des cas de faiblesse prolongée ou de troubles sensoriels, dont certains ontpu être permanents, ont été rapportés en association avec l’administrationde lévobupivacaïne. Il est difficile de déterminer si les effets à longterme ont été dus à une toxicité du médicament ou à un traumatisme nondétecté pendant l’intervention chirurgicale ou à d’autres facteursmécaniques, tels que l’insertion et la manipulation d’un cathéter.

Des cas de syndrome de la queue de cheval ou de signes ou symptômes delésion potentielle de la base de la moelle épinière ou des racines des nerfsrachidiens (incluant paresthésie, faiblesse ou paralysie des membresinférieurs, incontinence fécale et/ou urinaire et priapisme) associés àl’administration de lévobupivacaïne ont été rapportés. Ces effets ontété plus graves et dans certains cas non réversibles lorsque lalévobupivacaïne a été administrée pendant plus de 24 heures (voirrubrique 4.4).

Cependant, il n’est pas possible de déterminer si ces événements sontdus à un effet de la lévobupivacaïne, à un traumatisme mécanique de lamoelle épinière ou des racines nerveuses rachidiennes, ou à une collection desang à la base du rachis.

Des cas de syndrome de Horner transitoire (ptose, myosis, énophtalmie,su­dation et/ou vasodilatation unilatérale) ont été rapportés en associationavec l’utilisation d’anesthésiques locorégionaux incluant lalévobupivacaïne. Cet événement se résout après l’arrêt dutraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des réactions toxiques immédiates. En cas de surdosage, le pic deconcentration plasmatique peut n'être atteint qu'après un délai de 2 heuressuivant l'administration, en fonction du site d'injection, les signes detoxicité pouvant donc apparaître de façon retardée. Les effets dumédicament peuvent être prolongés.

Les effets indésirables systémiques liés à un surdosage ou à uneinjection intravasculaire accidentelle décrits avec les anesthésiques locauxde longue durée d'action, affectent à la fois le système cardiovasculaire etle SNC.

Les convulsions seront traitées immédiatement par administratio­nintraveineuse de thiopental ou de diazépam à la dose requise. Le thiopental etle diazépam possèdent également un effet dépresseur sur le système nerveuxcentral ainsi que sur les fonctions respiratoires et cardiaques. Leurutilisation peut donc entraîner une apnée. Les agents provoquant un blocneuro-musculaire ne pourront être utilisés que si le clinicien est capabled'effectuer une intubation trachéale et de prendre en charge un patienttotalement paralysé.

Si elles ne sont pas traitées rapidement, les convulsions, l'hypoxie etl'hypercapnie qui s'en suivent ainsi que la dépression myocardique liée auxeffets cardiaques de l'anesthésique local, peuvent provoquer une arythmie, unefibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.

L'hypotension peut être évitée ou limitée par des mesures préventivestelles que remplissage vasculaire et/ou utilisation de vasopresseurs. Si unehypotension survient, elle sera prise en charge par administration intraveineused'un soluté cristalloïde ou colloïde et/ou par administration de dosescroissantes de vasopresseur tel que l'éphédrine (5–10 mg). Tout facteurassocié d'hypotension devra être rapidement pris en charge.

En cas de survenue d'une bradycardie sévère, un traitement par atropine(0,3 à 1 mg) assure en général le retour du rythme cardiaque à un niveauacceptable.

Une arythmie cardiaque sera prise en charge de façon appropriée et unefibrillation ventriculaire sera traitée par cardioversion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques locaux, amide, code ATC :N01BB10

La lévobupivacaïne est un anesthésique local et un analgésique de longuedurée d'action. Elle bloque la conduction des nerfs sensitifs et moteursprinci­palement par action sur les canaux sodiques de la membrane cellulaire,mais aussi en bloquant les canaux potassiques et calciques. De plus, lalévobupivacaïne interfère sur la transmission et la conduction de l'influxnerveux vers d’autres organes, où les effets sur le système cardiovasculaireet le SNC sont les plus importants pour l'apparition d'effets indésirablescli­niques.

La dose de lévobupivacaïne est exprimée sous forme de base alors que ladose de bupivacaïne racémique est exprimée sous forme de chlorhydrate. Parcomparaison avec la bupivacaïne, les solutions de lévobupivacaïne contiennentenviron 13 % de plus de substance active. Dans les études cliniques, auxmêmes concentrations nominales, l’effet clinique de la lévobupivacaïne estsimilaire à celui de la bupivacaïne.

Dans une étude de pharmacologie clinique sur le nerf cubital, lalévobupivacaïne a eu une puissance égale à celle de la bupivacaïne.

Les données de sécurité concernant l’administration de lévobupivacaïne­pendant des périodes excédant 24 heures sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration plasmatique de lévobupivacaïne après administration àdose thérapeutique dépend de la dose et de la voie d'administration ;l'absorption à partir du site d'administration dépend de la vascularisati­ontissulaire. L’expérience acquise lors des études cliniques indiquel’apparition d’un bloc sensoriel suffisant pour une chirurgie dans un délaide 10–15 minutes suivant l’administration par voie péridurale, avec undélai de régression de l’ordre de 6 à 9 heures.

Au cours des études réalisées chez l’être humain, la cinétique dedistribution de la lévobupivacaïne après une administration IV estessentiellement similaire à celle de la bupivacaïne. La liaison aux protéinesplas­matiques chez l'homme a été étudiée in vitro et a été évaluée àplus de 97 % pour des concentrations allant de 0,1 à 1 μg/mL. Le volume dedistribution après administration intraveineuse était de 67litres.

La lévobupivacaïne subit une importante métabolisation et il n’est pasretrouvé de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines ou lesfèces. La 3-hydroxylévobu­pivacaïne, métabolite principal de lalévobupivacaïne, est excrétée dans les urines sous forme de glucurono etsulfo – conjugués. Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne endesbutyl-lévobupivacaïne et en 3-hydroxylévobu­pivacaïne respectivement.Ces études indiquent que le métabolisme de la lévobupivacaïne estessentiellement similaire à celui de la bupivacaïne.

Il n'existe aucune preuve de racémisation in vivo de lalévobupivacaïne

Après administration intraveineuse, l’élimination de la lévobupivacaïneest quantitativement importante, avec une quantité totale moyenne d’environ95 % retrouvés dans les urines (71 %) et les fèces (24 %) en 48 heures

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale moyenneet la demi-vie terminale de la lévobupivacaïne étaient respectivement de39 litres/heure et de 1,3 heures.

Après administration, lors d’une étude de pharmacologie clinique, de40 mg de lévobupivacaïne par voie intraveineuse, la demi-vie moyenne étaitd'environ 80 ± 22 minutes, la Cmax de 1,4 ± 0,2 μg/mL et l'ASC de 70 ±27 μg.min/mL.

La Cmax moyenne et l’ASC (0–24 h) étaient approximative­mentproportion­nelles à la dose après administration péridurale de 75 mg (0,5 %)et 112,5 mg (0,75 %) et après administration de 1 mg/kg (0,25 %) et2 mg/kg (0,5 %) pour un bloc du plexus brachial. Après administration­péridurale de 112,5 mg (0,75 %), les valeurs de la Cmax moyenne et de l’ASCétaient respectivement de 0,58 μg/mL et 3,56 μg.h/mL.

Il n’y pas de données pertinentes chez l’insuffisant hépatique (voirrubrique 4.4).

Il n’y pas de données chez l’insuffisant rénal. La lévobupivacaïneest très fortement métabolisée et il n’y a pas d’excrétion delévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le rat, au cours de laquellel'expo­sition systémique était de même ordre que celle obtenue en clinique,des cas de dilatation des bassinets rénaux, de dilatation des uretères, dedilatation des ventricules olfactifs et de côtes extra-thoracolombaires ontété observés avec une fréquence accrue. Aucune malformation liée autraitement n'a été observée.

La lévobupivacaïne ne s'est pas montrée génotoxique lors d'une série detests standards évaluant le pouvoir mutagène et clastogène. Aucune étude decarcinogénicité n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La lévobupivacaïne peut précipiter si elle est diluée dans des solutionsalcalines ; elle ne doit être ni diluée ni co-administrée avec du bicarbonatede sodium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.3.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation dans l’emballage non ouvert : 3 ans.

Durée de conservation après première ouverture : le produit doit êtreutilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution dans une solution de chlorure desodium à 0,9 % : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant7 jours entre 20°C et 22°C. La stabilité physico-chimique avec la clonidine,la morphine ou le fentanyl a été démontrée pendant 40 heures entre 20°Cet 22°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 mL en ampoule (verre type I), boîte de 5 et 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution/dilution doit être vérifiée visuellement avant utilisation.Seules les solutions limpides sans particule visible seront utilisées.

Les solutions standards de lévobupivacaïne seront diluées avec unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), en respectant les règlesusuelles d'asepsie.

Il a été montré que la clonidine à 8,4 µg/mL, la morphine à0,05 mg/mL et le fentanyl à 4 µg/mL étaient compatibles à lalévobupivacaïne dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LIMITED

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2 D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 603 3 8 Solution en ampoule de 10mL (verre), boîtede 10

· 34009 550 638 4 1 Solution en ampoule de 10mL (verre), boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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